Diabetes mellitus Typ 1 – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die Ursache des Diabetes mellitus Typ 1 ist ein absoluter Insulinmangel durch die Zerstörung der ß-Zellen (≥ 80 %) im Pankreas (Bauchspeicheldrüse) durch eine autoimmunologische Störung (Typ 1a); ca. 90 % der Fälle). Daneben liegt ursächlich eine genetische Komponente sowie der Einfluss von Umweltfaktoren, vor allem Nahrungsmitteln, die einerseits das Darmmikrobiom direkt beeinflussen und andererseits lokale Immunprozesse an der Darmmukosa (Darmschleimhaut) ausüben, vor.
Die Phase der ß-Zell-Zerstörung beginnt nach der Geburt und dauert Monate bis Jahre (Prädiabetes Typ 1). Bei einer Zerstörung von mehr als 80 % der ß-Zellen kommt es zum manifesten Diabetes mellitus Typ 1. Im Zusammenhang mit dieser Manifestation steht häufig eine Infektionserkrankung oder aber die Pubertät als Auslöser.

In ca. 10 % der Fälle liegt eine idiopathische Störung vor (Typ 1b; es lassen sich keine Autoantikörper nachweisen)

Die wichtigsten pathogenetischen Faktoren eines Diabetes mellitus Typ 1 sind:

  • Immungenetischer Hintergrund (vorliegen bestimmter HLA-Merkmale (HLA-DR3, -DR4, -DQ8) und anderer Autoimmunerkrankungen)
  • Autoantikörper gegen ß-Zell-Antigene (diese entstehen durch die autoimmune Zerstörung der ß-Zellen)
  • auslösendes Agens (folgende auslösende Faktoren werden diskutiert: Viren, Nahrungsbestandteile (Gluten, Kuhmilchproteine) und Umweltnoxen)

In der Frühphase des manifesten Diabetes kann es dazu kommen, dass nur geringe Insulinmengen (Honeymoon-Phase) oder gar kein Insulin gebraucht wird. 

Ätiologie (Ursachen)

Die Ätiologie des Typ-1-Diabetes ist durch eine genetische Disposition (Veranlagung) und durch exogene (äußere) Faktoren bestimmt. Bei dieser Form des Diabetes kann eine Häufung von HLA-DR3 und/oder -DR4 beim Typ-1-Diabetiker festgestellt werden. Die Konkordanz (Übereinstimmung) bei monozygoten (eineiigen) Zwillingen beträgt jedoch nur 50 %, das heißt, dass exogene Faktoren hinzukommen müssen um die autoimmune Zerstörung der ß-Zellen in Gang zu setzten. Diese progrediente (fortschreitende) Zerstörung der insulinproduzierenden ß-Zellen führt dann im Laufe von Monaten bis Jahren zum klinisch evidenten Ausbruch der Krankheit. Diese Umweltfaktoren sind noch nicht identifiziert, im Verdacht stehen virale Infektionen (s.u.), Toxine und Chemikalien. Erst wenn 80-90 % der ß-Zellen zerstört sind, manifestiert sich ein Typ-1-Diabetes.

Biographische Ursachen

  • Genetische Belastung durch Eltern, Großeltern (Erblichkeit: gering; Gene: HLA-assoziiert); monozygote (eineiige) Zwillinge: 30-50 %
    • Wenn beide Eltern keine Diabetiker, aber adipös (BMI: > 30 kg/m2) waren: IRR-Werte (Incidence Rate Ratio, Inzidenzrate) lagen bei 1,31 (Vater adipös), 1,35 (Mutter adipös) und 1,33 (beide adipös) [4].
    • Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
      • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
        • Gene: ADA1, CLEC16A, ERBB3, HLA-DQA1, IL2RA, NAA25, PHTF1, PTPN2
        • SNP: rs6679677 im Gen PHTF1
          • Allel-Konstellation: AC (1,8-fach)
          • Allel-Konstellation: AA (5,2-fach)
        • SNP: rs2542151 im Gen PTPN2
          • Allel-Konstellation: GT (1,3-fach)
          • Allel-Konstellation: GG (2,0-fach)
        • SNP: rs17696736 im Gen NAA25
          • Allel-Konstellation: AG (1,34-fach)
          • Allel-Konstellation: GG (1,94-fach)
        • SNP: rs11171739 im Gen ERBB3
          • Allel-Konstellation: CT (1,34-fach)
          • Allel-Konstellation: CC (1,75-fach)
        • SNP: rs2104286 im Gen IL2RA
          • Allel-Konstellation: AG (1,4-fach)
          • Allel-Konstellation: AA (1,7-fach)
        • SNP: rs17388568 im Gen ADA1
          • Allel-Konstellation: AG (1,3-fach)
          • Allel-Konstellation: AA (1,6-fach)
        • SNP: rs12708716 im Gen CLEC16A
          • Allel-Konstellation: AG (1,2-fach)
          • Allel-Konstellation: AA (1,6-fach)
        • SNP:  rs9272346 im Gen HLA-DQA1
          • Allel-Konstellation: AG (0,3-fach)
          • Allel-Konstellation: GG (0,08-fach)
    • Genetische Erkrankungen (mit Diabetes assoziierte Syndrome)
      • Chorea Huntington (Synonyme: Huntingtonsche Chorea oder Huntington-Krankheit; älterer Name: Veitstanz) – genetische Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang, die durch unwillkürliche, unkoordinierte Bewegungen bei gleichzeitig schlaffem Muskeltonus gekennzeichnet ist
      • Friedreichsche Ataxie – genetische Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang, die zu einer degenerativen Erkrankung des zentralen Nervensystems führt 
      • Klinefelter-Syndrom – genetische Erkrankung mit meist sporadischem Erbgang: numerische Chromosomenaberration (Aneuploidie) der Geschlechtschromosomen (Gonosomen-Anomalie), die nur bei Jungen bzw. Männern auftritt; in der Mehrzahl der Fälle durch ein überzähliges X-Chromosom (47, XXY) gekennzeichnet; klinisches Bild: Großwuchs und Hodenhypoplasie (kleiner Hoden), bedingt durch einen hypogonadotropen Hypogonadismus (Keimdrüsenunterfunktion); hier meist spontaner Pubertätsbeginn, jedoch schlechter Pubertätsfortschritt 
      • Laurence-Moon-Biedl-Bardet-Syndrom (LMBBS) – seltene genetische Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang; nach klinischer Symptomatik wird unterschieden in:
        • Laurence-Moon-Syndrom (ohne Polydaktylie, d. h. ohne Auftreten überzähliger Finger oder Zehen, und Adipositas, dafür aber mit Paraplegie (Querschnittlähmung) und Muskelhypotonie/verminderte Muskelspannung) und
        • Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) (mit Polydaktylie, Adipositas und Besonderheiten der Nieren)
      • Mukoviszidose (Zystische Fibrose, ZF) ‒ genetische Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang, die durch die Produktion von zu zähmen Sekret in verschiedenen Organen gekennzeichnet ist.
      • Myotone Dystrophie Typ 1 (DM1; Synonyme: Myotonia dystrophica, Dystrophia myotonica) – genetische Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang; Form der myotonen Muskelerkrankung mit Muskelschwäche, Katarakt (grauer Star) und Hypogonadismus (Keimdrüsenunterfunktion)
      • Prader-Willi-Labhart-Syndrom (Prader-Willi-Syndrom) – genetische Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang, die zu verschiedenen Fehlbildungen wie Akromikrie (zu kleine Hände und Füße) und zu Hyperphagie (übermäßig gesteigerte Nahrungsaufnahme) führt
      • Porphyrie bzw. akute intermittierende Porphyrie (AIP); genetische Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang; Patienten mit dieser Krankheit weisen eine Reduktion der Aktivität des Enzyms Porphobilinogen-Desaminase (PBG-D) von 50 Prozent auf, die für die Porphyrinsynthese ausreicht. Auslöser einer Porphyrieattacke, die einige Tage, aber auch Monate dauern kann, sind Infektionen, Medikamente oder Alkohol. Das klinische Bild dieser Anfälle präsentiert sich als akutes Abdomen oder als neurologische Ausfälle, die einen letalen Verlauf nehmen können. Die Leitsymptome der akuten Porphyrie sind intermittierende neurologische und psychiatrische Störungen. Im Vordergrund steht häufig eine autonome Neuropathie, die abdominelle Koliken (akutes Abdomen), Nausea (Übelkeit), Erbrechen oder Obstipation (Verstopfung) verursacht sowie eine Tachykardie (zu schneller Herzschlag: > 100 Schläge pro Minute) und ein labiler Hypertonus (Bluthochdruck).
      • Trisomie 21 (Down-Syndrom) – genetische Erkrankung die meist sporadisch auftritt; bei der das gesamte 21. Chromosom oder Teile davon dreifach (Trisomie) vorliegen (Auftreten meist sporadisch). Neben für dieses Syndrom als typisch geltenden körperlichen Merkmalen sind in der Regel die kognitiven Fähigkeiten des betroffenen Menschen beeinträchtigt; des Weiteren liegt ein erhöhtes Risiko für eine Leukämie vor.
      • Turner-Syndrom (Synonyme: Ullrich-Turner-Syndrom, UTS) – genetische Erkrankung, die meist sporadisch auftritt; Mädchen/Frauen mit dieser Besonderheit haben lediglich ein funktionsfähiges X-Chromosom statt der üblichen zwei (Monosomie X); u. a. mit Anlagestörung der Aortenklappe (33 % dieser Patienten haben ein Aneurysma/krankhafte Aussackung einer Arterie); sie ist die einzige lebensfähige Monosomie beim Menschen und kommt ungefähr einmal bei 2.500 weiblichen Neugeborenen vor.
      • Wolfram-Syndrom (WFS) – seltene genetische Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang; neurodegenerative Krankheit mit Diabetes mellitus Typ 1, Diabetes insipidus, Optikusatrophie und neurologischen Symptomen
  • Kurze Stilldauer (< 6-12 Monate) sowie Nichtstillen sind mit einem erhöhten Risiko für einen Diabetes mellitus Typ 1 verbunden [8, 9, 10, 18].
    • Beim Stillen werden mütterliche Antigene auf den Säugling übertragen und so dessen Mikrobiom verbessert [11].
    • Stillen könnte das Risiko indirekt verringern, da folglich die Einführung von Nahrungsmitteln wie Kuhmilch- oder Weizenprotein, die eine Autoimmunreaktion auslösen können, verzögert wird. In den ersten Lebensmonaten ist die Permeabilität (Durchlässigkeit) des Darms für Makromoleküle erhöht, sodass es zu einer Sensibilisierung gegen Nahrungsbestandteile kommen kann. Eine erhöhte Darmpermeabilität wurde auch bei Typ-1-Diabetes beobachtet [14].

Verhaltensbedingte Ursachen

  • Ernährung
    • Nitrosamine
    • Gepökelte sowie nitrat- und nitritreiche Lebensmittel
      Nitrat ist eine potenziell toxische Verbindung: Nitrat wird im Körper durch Bakterien (Speichel/Magen) zu Nitrit reduziert. Nitrit ist ein reaktives Oxidans, das bevorzugt mit dem Blutfarbstoff Hämoglobin reagiert und diesen in Methämoglobin umwandelt. Des Weiteren bilden Nitrite (unter anderem auch enthalten in gepökelten Wurst- und Fleischwaren sowie gereiftem Käse) mit sekundären Aminen (enthalten in Fleisch- und Wursterzeugnissen, Käse und Fisch) Nitrosamine, die genotoxisch und mutagen wirken. Sie begünstigen die Entstehung von Speiseröhren-, Magen-,  Bauchspeicheldrüsen- und Leberkrebs.
      Die tägliche Aufnahme von Nitrat erfolgt in der Regel zu circa 70 % durch den Verzehr von Gemüse (Feld- und Kopfsalat, Grün-, Weiß- und Chinakohl, Kohlrabi, Spinat, Radieschen, Rettich, Rote Bete), 20 % aus Trinkwasser (Stickstoffdünger) und 10 % aus Fleisch und Fleischwaren sowie Fisch.
    • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – siehe Prävention mit Mikronährstoffen
  • Frühe glutenhaltige Beikost (< 3-5 Monate) – die spätere Einführung von Gluten ist mit einer Risikoreduktion für Diabetes mellitus Typ 1 vergesellschaftet [18]
    • In einer Studie mit Kindern, die eine genetische Prädisposition (familiäre Vorbelastung) für Typ-1-Diabetes oder einen Verwandten ersten Grades mit Typ-1-Diabetes hatten, wurde die Beziehung zwischen dem Zeitpunkt der erstmaligen Getreidegabe in der Beikost und der Entwicklung einer Inselzellautoimmunität untersucht. Die Kinder, die bereits vor dem 4. Lebensmonat getreidehaltige Beikost erhielten, hatten ein signifikant erhöhtes Risiko für eine Inselzellautoimmunität [15].
    • In einer anderen Studie (BABYDIAB-Studie) erhielten Kinder, von denen ein Elternteil an Diabetes mellitus Typ 1 erkrankt war, schon vor dem 3. Lebensmonat glutenhaltiges Getreide. Sie wiesen ebenfalls ein signifikant erhöhtes Risiko für eine Inselzellautoimmunität als Kinder, die zwischen dem 3. und 6. Lebensmonat glutenhaltiges Getreide gefüttert bekamen, auf [16].
    • Beachte: Das Auftreten multipler Insel-Antikörper vor dem 2. Lebensjahr geht in annähernd 100 % der Fälle mit einer Diabetesmanifestation vor der Pubertät einher [17].
  • Hoher Konsum von Kuhmilchprodukten in der Kindheit oder eine erhöhte Aufnahme von Kuhmilcheiweiß ist mit einem erhöhten Risiko für eine Insellzellautoimmunität verbunden [12, 18]. Eine mögliche Erklärung ist, dass Kuhmilchproteine Aminosäuren enthalten, die unverdaut in das Kreislaufsystem gelangen und eine Autoimmunreaktion auslösen können [13].
  • Gewichtszunahme von der Geburt bis zum Alter von zwölf Monaten: Kinder, die später an Diabetes mellitus Typ 1 erkrankten, wogen mit zwölf Monaten im Mittel 240 g (Norwegian Mother and Child Cohort Study, MoBa) bzw. 270 g (Danish National Birth Cohort, DNBC) mehr als Kinder ohne Diabeteserkrankung [5]
  • Adipositas in Kindesalter: Mendelsche Randomisierungsanalyse: Adipositas-Allele sind bei Personen mit Typ-1-Diabetes in der Kindheit weitaus häufiger anzutreffen als in der Kontrollgruppe (Risiko für einen Typ-1-Diabetes um 2,7-fach gesteigert und pro BMI-Standardabweichung vom Normalgewicht um etwa ein Drittel) [6]

Krankheitsbedingte Ursachen

  • Virale Infektionen vor allem mit Enteroviren (Coxsackie- und Polioviren) oder Rötelnviren; ebenfalls auch virale Atemwegsinfektionen in den ersten Lebensmonaten [2]
  • Pankreaserkrankungen
    • Mukoviszidose (Zystische Fibrose)
    • Pankreatitis (Bauchspeicheldrüsenentzündung)
    • Pankreastumor (Bauchspeicheldrüsentumor)
    • Post-Pankreasresektion (infolge einer Reduktion an Beta-Zellmasse)
    • Idiopathische Hämochromatose (Eisenspeicherkrankheit)
    • Fibrokalzifizierende Pankreatitis

Medikamente

  • Antibiotika? – die prospektive internationale TEDDY-Studie fand bei Kindern mit hohem genetischem Risiko für Typ-1-Diabetes keine Assoziation zwischen Diabetes mellitus Typ 1 und einer vorangegangenen Antibiotikatherapie (in ca. 70 % der Fälle wurden Cephalosporine, Penicilline oder Makrolide eingesetzt), d. h. eine Antibiotikatherapie hat keinen Einfluss auf die Autantikörper-Bildung [7].

Operationen

  • Kinder, die per Sectio caesarea (Kaiserschnitt) zur Welt kamen, haben laut der BABYDIAB-Studie ein mehr als doppelt so hohes Typ-1-Diabetes-Risiko als Kinder, die spontan entbunden wurden [1].

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen)

  • Hohe Feinstaub- und Stickstoffdioxidbelastung führt zu einer früheren Manifestation von Diabetes Typ 1 bei Kleinkindern [3]
  • Nitrosamine (krebserregende Stoffe)

Literatur

  1. Bonifacio E, Warncke K, Winkler C, Wallner M, Ziegler AG: Cesarean Section and Interferon-Induced Helicase Gene Polymorphisms Combine to Increase Childhood Typ1 Diabetes Risk. Diabetes. 2011 Dec;60(12):3300-6. doi: 10.2337/db11-0729.
  2. Beyerlein A et al.: Respiratory Infections in Early Life and the Development of Islet Autoimmunity in Children at Increased Type 1 Diabetes Risk, JAMA Pediatrics, doi: 10.1001/jamapediatrics.2013.158
  3. Beyerlein A, Krasmann M, Thiering E, Kusian D, Markevych I, D'Orlando O, Warncke K, Jochner S, Heinrich J, Ziegler AG: Ambient Air Pollution and Early Manifestation of Type 1 Diabetes. Epidemiology. 2015 May;26(3):e31-2. doi: 10.1097/EDE.0000000000000254.
  4. Hussen H et al.: Maternal overweight and obesity are associated with increased risk of type 1 diabetes in offspring of parents without diabetes regardless of ethnicity. Diabetologia 2015; doi 10.1007/s00125-015-3580-1
  5. Magnus MC et al.: Infant Growth and Risk of Childhood-Onset Type 1 Diabetes in Children From 2 Scandianavian Birth Cohorts. JAMA Pediatrics 2015; online 7. Dezember 2015; doi:10.1001/jamapediatrics.2015.3759
  6. Censin JC et al.: Childhood adiposity and risk of type 1 diabetes: A Mendelian randomization study. PLoS Med 14(8): e1002362, https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002362
  7. Kemppainen KM et al.: Association Between Early-Life Antibiotic Use and the Risk of Islet or Celiac Disease Autoimmunity. JAMA Pediatr. Published online October 9, 2017. doi:10.1001/jamapediatrics.2017.2905
  8. Cardwell CR, Stene LC, Ludvigsson J, Rosenbauer J, Cinek O, Svensson J: Breast-feeding and childhood-onset type 1 diabetes: a pooled analysis of individual participant data from 43 observational studies. Diabetes Care. 2012 Nov 1; 35 (11): 2215-2225. doi: 10.2337/dc12-0438.
  9. Garcia-Larsen V, Ierodiakonou D, Jarrold K, Cunha S, Chivinge J, Robinson Z: Diet during pregnancy and infancy and risk of allergic or autoimmune disease: a systematic review and meta-analysis. Basu S, editor. PLOS Med. 2018 Feb 28; 15 (2). doi: 10.1371/journal.pmed.1002507.
  10. Güngör D, Nadaud P, LaPergola CC, Dreibelbis C, Wong YP, Terry N: Infant milk-feeding practices and cardiovascular disease outcomes in offspring: a systematic review. Am J Clin Nutr. 2019 Mar 1; 109 (Supplement_1): 800S-816S. doi: 10.1093/ajcn/nqy332.
  11. Vieira Borba V, Sharif K, Shoenfeld Y: Breastfeeding and autoimmunity: Programing health from the beginning. Am J Reprod Immunol. 2018; 79 (1): 1-11.
  12. Ludvigsson J: The jury is still out on possible links between cows’ milk and type 1 diabetes. Acta Paediatr 2020 Feb 5; 109 (2): 231-232. doi: 10.1111/aji.12778. Epub 2017 Oct 30.
  13. Vojdani A, Gushgari LR, Vojdani E: Interaction between food antigens and the immune system: association with autoimmune disorders. Autoimmun Rev. 2020; 19 (3). doi: 10.1016/j.autrev.2020.102459.
  14. Vaarala O: The gut immune system and type 1 diabetes. Ann N Y Acad Sci 2002; 958: 39-46. doi: 10.1111/j.1749-6632.2002.tb02945.x.
  15. Norris JM, Barriga K, Klingensmith G et al.: Timing of initial cereal exposure in infancy and risk of islet autoimmunity. JAMA 2003; 290: 1713-20. doi: 10.1001/jama.290.13.1713.
  16. Ziegler AG, Schmid S, Huber D, Hummel M, Bonifacio E: Early infant feeding and risk of developing type 1 diabetes-associated autoantibodies. JAMA 2003; 290: 1721-8. doi: 10.1001/jama.290.13.1721.
  17. Hummel M, Bonifacio E, Schmid S, Walter M, Knopff A, Ziegler AG: Early appearance of islet autoantibodies predicts childhood type 1 diabets in offspring of diabetic parents. Ann Intern Med 2004; 140: 882-6. doi: 10.7326/0003-4819-140-11-200406010-00009.
  18. Lampousi AM, Carlsson S, Löfvenborg JE: Dietary factors and risk of islet autoimmunity and type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Meta-Analysis. EBioMedicine. 2021 Oct; 72: 103633. doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103633. doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103633.

Leitlinien

  1. S2-Leitlinie: Psychosoziales und Diabetes. (AWMF-Registernummer: 057 - 015), Juni 2013 DAZ

Autoren: Dr. med. Werner G. Gehring
Letzte Aktualisierung: 27.03.2022

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