Ursachen
Rachitis bzw. Osteomalazie

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die Ursachen einer Rachitis bzw. Osteomalazie sind vielfältig.

Rachitis

Bei allen Formen der Rachitis kommt es zu Veränderungen des Calcium-Phosphat-Produktes. Es kommt zu einer verminderten Einlagerung von Calcium und Phosphat in den Knochen.

Man kann calcipenische von phosphopenischen Formen der Rachitis unterscheiden:

Zur calcipenischen Rachitis (E83.31) zählen:

  • Hypocalcämie 
  • Vitamin D-Mangel
  • Vitamin D-abhängige Rachitis Typ I (VDDR-1: Mutation der 1α-Hydroxylase) – autosomal-rezessiv vererbt
    • VDDR1A – typisch sind erhöhte erhöhte Vitamin-D3-Spiegel
    • VDDR1B – führt zu erhöhten Cholecalciferolspiegeln
  • Vitamin D-abhängige Rachitis Typ II (VDDR-II: Mutation des Vitamin D-Rezeptors) – autosomal-rezessiv vererbt
    • VDDR2A – Mutation im Gen des intrazellulären Vitamin-D-Rezeptors 
    • VDDR2B – zugrunde liegende Gendefekt ist unbekannt

Zur phosphopenischen Rachitis zählen:

  • Frühgeborenenosteopathie
  • Familiäre hypophosphatämische Rachitis (ICD-10 E83.30)
  • Tumorinduzierte hypophosphatämische Rachitis (ICD-10 E83.38)
  • Fanconi-Syndrom – siehe unter genetische Erkrankungen

Osteomalazie

Für die Osteomalazie ist entweder ein Mangel an aktivem Vitamin D oder eine Störung im Phosphatstoffwechsel verantwortlich. Durch den Mangel an Calcium oder einen Phosphat kommt es zu einer verminderten Mineralisierung des Osteoids (Knochengrundsubstanz). Des Weiteren führt fehlendes Vitamin D an den Vitamin-D-Rezeptoren der Muskelzellen zur Muskelschwäche.

Vitamin-D-abhängige/calcipenische Osteomalazie:

  • Hereditäre Vitamin-D-abhängige Formen:
    • Vitamin D-abhängige Rachitis Typ I (VDDR-1: Mutation der 1α-Hydroxylase) – autosomal-rezessiv vererbt
      • VDDR1A – typisch sind erhöhte erhöhte Vitamin-D3-Spiegel
      • VDDR1B – führt zu erhöhten Cholecalciferolspiegeln
    • Vitamin D-abhängige Rachitis Typ II (VDDR-II: Mutation des Vitamin D-Rezeptors) – autosomal-rezessiv vererbt
      • VDDR2A – Mutation im Gen des intrazellulären Vitamin-D-Rezeptors 
      • VDDR2B – zugrunde liegende Gendefekt ist unbekannt
  • Unzureichende Zufuhr von Vitamin D mit der Nahrung (z. B. vegane Diät)
  • Malabsorption (s. u.)
  • Medikamente, die den Vitamin-D-Metabolismus über den Pregnan-X-Rezeptor beeinflussen (→ Steigerung der Expression von 24-Hydroxylase, was zu einem vermehrten Abbau von Vitamin D3 und Calcitriol führt) [1]:
  • Mangelnde UV-Licht-Exposition

Hypophosphatämische/phosphopenische Form der Osteomalazie:

  • Malabsorption (s. u.)
  • Genetische Erkrankungen: z. B. Renal-tubuläre Partialstörung (Fanconi-Syndrom) (s. u. genetische Erkrankungen)
  • Tumorinduzierte hypophosphatämische Osteomalazie (sog. onkogene Osteomalazie): durch Phosphatonine (meist Fibroblast growth factor 23, kurz FGF23), kommt es zu einer Beeinflussung des Vitamin-D-, Calcium- und Phosphathaushalts
  • Medikamente (s. u.)

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

  • Genetische Belastung durch Eltern, Großeltern
    • Genetische Erkrankungen
      • 1α-Hydroxylasedefizienz (Vitamin D-abhängige Rachitis Typ II; autosomal-rezessiver Erbgang)
      • 25-Hydroxylasedefizienz (autosomal-rezessiver Erbgang) → Mangel an 25-(OH)-Vitamin-D3
      • Genetisch bedingte Störung des Vitamin-D-Rezeptors (Vitamin D-abhängige Rachitis Typ II; autosomal-rezessiver Erbgang)
      • Hypophosphatasie (HPP; Synonyme: Rathbun-Syndrom, Phosphatasemangelrachitis; Phosphatasemangel-Rachitis) – seltene, genetische Erkrankung mit im Regelfall autosomal-rezessivem Erbgang; derzeit nicht heilbare Knochenstoffwechselstörung, die sich vor allem im Skelettaufbau manifestiert
      • Mukoviszidose (Zystische Fibrose, ZF) ‒ genetische Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang, die durch die Produktion von zu zähmen Sekret in verschiedenen Organen gekennzeichnet ist.
      • Phosphatdiabetes (Synonym: x‑chromosomale hypophosphatämische Rachitis („X-linked hypophosphatemic rickets“ [XLH])) – durch Hypophosphatämie bedingte, X-chromosomal-dominant vererbte Form der Rachitis; mit erhöhter renaler (“nierenbedingter“) Ausscheidung von Phosphat einhergehend und in einer herabgesetzten Knochenmineralisation mündend
      • Renale tubuläre Azidose (RTA) – genetische Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang, die zu einem Defekt Defekt der H+-Ionensekretion im Tubulussystem der Niere führt und infolgedessen zu einer Demineralisation des Knochens (Hypercalciurie, Hyperphosphaturie/vermehrte Ausscheidung von Calcium und Phosphat im Urin und Hypophosphatämie)
      • Cystinose (hereditäre Form des Fanconi-Syndroms): autosomal-rezessive lysosomale Speicherkrankheit, die durch Mutationen im CTNS-Gen ausgelöst wird; Trias aus Glukosurie (vermehrte Ausscheidung von Glucose im Urin), Hypophosphatämie und Aminoazidurie (Ausscheidung von Aminosäuren über den Urin) wird als Fanconi-Syndrom bezeichnet
  • Lebensalter – höheres Alter wg.: Hautalterung; renale oder hepatische Insuffizienz mit einem verminderten Umbau des Provitamins 7‑Dehydrocholesterol in Calcitriol [höheres Risiko für eine Osteomalazie]

Verhaltensbedingte Ursachen

  • Ernährung
    • Unzureichende Zufuhr von Vitamin D mit der Nahrung (z. B. vegane Diät)
    • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – siehe Prävention mit Mikronährstoffen
  • Fehlende UV-Bestrahlung

Krankheitsbedingte Ursachen

Angeborene Fehlbildungen, Deformitäten und Chromosomenanomalien (Q00-Q99)

  • Gallengangsatresie ‒ Fehlende Anlage der Gallengänge
  • Weiteres s. u. "Biographische Ursachen"

Endokrine, Ernährungs- und Stoffwechselkrankheiten (E00-E90)

  • Malassimilationssyndrom (Störung der Ausnutzung der zugeführten Nährstoffe)  – z. B. wg bariatrische Operationen, Dünndarmresektion, Zöliakie, Morbus Crohn
  • Malabsorption fettlöslicher Vitamine (A, D, E, K)
  • Mangelnde Vitamin D-Zufuhr

Leber, Gallenblase und Gallenwege – Pankreas (Bauchspeicheldrüse) (K70-K77; K80-K87)

  • Leberzirrhose
    • akoholtoxische Leberzirrhose – alkoholbedingte Lebererkrankung, die zu einem bindegewebigen Umbau der Leber mit Funktionseinschränkung führt
    • durch chronisch aktive Hepatitis (Leberentzündung)
    • Primär biliäre Cholangitis (PBC, Synonyme: nichteitrige destruierende Cholangitis; früher primär biliäre Zirrhose) – relativ seltene Autoimmunerkrankung der Leber (betrifft in ca. 90 % der Fälle Frauen); beginnt primär biliär, d. h. an den intra- und extrahepatischen ("innerhalb und außerhalb der Leber") Gallenwegen, die durch eine Entzündung zerstört werden (= chronisch nichteitrige destruierende Cholangitis). Im längeren Verlauf greift die Entzündung auf das gesamte Lebergewebe über und führt schließlich zu einer Vernarbung bis hin zur Zirrhose; Nachweis antimitochondrialer Antikörper (AMA); PBC ist häufig assoziiert mit Autoimmunerkrankungen (Autoimmunthyreoiditis, Polymyositis, systemischer Lupus erythematodes (SLE), progressive systemische Sklerose, rheumatoider Arthritis); in 80 % der Fälle mit einer Colitis ulcerosa (chronisch-entzündliche Darmerkrankung) assoziiert; Langzeitrisiko für ein cholangiozelluläres Karzinom (CCC; Gallengangskarzinom, Gallengangskrebs) liegt bei 7-15 %

Mund, Ösophagus (Speiseröhre), Magen und Darm (K00-K67; K90-K93)

  • Morbus Crohn – chronisch-entzündliche Darmerkrankung; sie verläuft meist in Schüben und kann den gesamten Verdauungstrakt befallen; charakterisierend ist der segmentale Befall der Darmmukosa (Darmschleimhaut), das heißt es können mehrere Darmabschnitte befallen sein, die durch gesunde Abschnitte voneinander getrennt sind
  • Zöliakie (gluteninduzierte Enteropathie) – chronische Erkrankung der Dünndarmmukosa (Dünndarmschleimhaut), die auf einer Überempfindlichkeit gegen das Getreideeiweiß Gluten beruht

Urogenitalsystem (Nieren, Harnwege – Geschlechtsorgane) (N00-N99)

  • Chronische Niereninsuffizienz (Nierenschwäche)verminderte 1α-Hydroxylierung

Medikamente

  • Vitamin-D-Mangel durch medikamentös erhöhtem Metabolismus:
    • Antiepileptika
    • Glutethmid (Arzneistoff, der als Sedativum und Hypnotikum verwendet wurde)
    • Phenobarbital (Arzneistoff, der als Antiepiletikum und Hypnotikum/Schlafmittel verwendet wird)
    • Rifampicin (Antibiotikum aus der Gruppe der Tuberkulostatika)
  • Mangel an 25-(OH)-Vitamin D3, durch mangelnde 25-Hydroxylase
    • Ioniazid (Antibiotikum aus der Gruppe der Tuberkulostatika)
  • Mangel an 1,25-(OH)2-Vitamin-D3 durch verminderte 1α-Hydroxylierung
    • Ketoconazol (orales Antimykotikum/Antipilzmittel)
  • Zielorganresistenz gegenüber Vitamin D
    • Phenytoin (Antiepileptikum)
  • Hypophosphatämie (Phosphatmangel im Blut): phosphatbindende Antazida, Diuretika und Steroide
  • Medikamente, die den Vitamin-D-Metabolismus über den Pregnan-X-Rezeptor beeinflussen (→ Steigerung der Expression von 24-Hydroxylase, was zu einem vermehrten Abbau von Vitamin D3 und Calcitriol führt) [1]:
    • Antiepileptika: Carbamazepin, Phenytoin,
    • Antineoplastische Medikamente: Cyclophosphamid, Paclitaxel, Tamoxifen
    • Antibiotika: Clotrimazol, Rifampicin
    • Antiinflammatorische Medikamente: Dexamethason
    • Antihypertensiva: Nifedipin, Spironolacton
    • Antiretrovirale Medikamente: Ritonavir, Saquinavir
    • Hormone: Cyproteronacetat
    • Phytotherapeutika Piper methysticum (Kawa-Kawa), Johanniskraut

Operationen

  • Bariatrische Operation/Adipositaschirurgie (→ Malabsorption/unzureichenden Aufspaltung der Nahrungsbestandteile)
  • Dünndarmresektion

Weitere Ursachen

  • Fehlende UV-Bestrahlung

Literatur

  1. Gröber U, Kisters K: Influence of drugs on vitamin D and calcium metabolism. Dermatoendocrinol. 2012 Apr 1; 4(2):158-166 https://​doi.​org/​10.​4161/​derm.​20731

Leitlinien

  1. S1-Leitlinie: Rachitiden, hereditäre hypophosphatämische. (AWMF-Registernummer: 174 - 008), März 2016 Langfassung
     
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