Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die häufigste Ursache der Koronaren Herzkrankheit (KHK) ist die Atherosklerose (Arteriosklerose, Arterienverkalkung) der großen Herzkranzgefäße. An zweiter Stelle steht die Mikroangiopathie – Einengung der kleinen Koronararterienäste (engl. small vessel disease).

Bei Atherosklerose kommt es an den Gefäßwänden zu Ablagerungen von Cholesterin, Fettsäuren und Kalk, es entstehen die sogenannten atherosklerotischen Plaques. Diese engen das Blutgefäß ein und behindern den Blutfluss, sodass das Versorgungsgebiet nicht mehr ausreichend mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt werden kann (Details zur Pathogenese der Atherosklerose s. u. dem gleichnamigen Thema).

Die Mikroangiopathie ist ebenso eine Form der Atherosklerose, die jedoch die kleinen Blutgefäße von den Arteriolen bis zu den Kapillaren betrifft. Häufig betroffen von der Mikroangiopathie sind Diabetiker.

Beachte: Bei Patienten mit nicht-koronarer Atherosklerose bzw. nicht-koronaren Gefäßkrankheiten (engl. Non Coronary Vascular Disease, NCVD) ist die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass pektanginöse Beschwerden (Brustschmerzen) durch ein chronisches Koronarsyndrom (engl. chronic coronary syndrome, CCS) verursacht sind [39].

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

• Genetische Belastung (Verwandte 1. Grades): Atherosklerosemanifestation bei Verwandten 1. Grades vor dem 55. Lebensjahr (Männer) bzw. vor dem 65. Lebensjahr (Frauen); Genregulationsnetzwerke (GRN): 28 GRN, an denen zwischen 24 und 841 Gene beteiligt waren, weisen auf einen genetischen Anteil der KHK von insgesamt 32 % hin [34].
  • Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
    • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
      • Gene: APOA2, GUCY1A3, ALPA, MIA3, PARP1, SEZ6L
      • SNP: rs10455872 im Gen LPA (Lipoprotein (a))
        • Allel-Konstellation: AG (1,51-fach)
        • Allel-Konstellation: GG (2,57-fach)
      • SNP: rs3798220 im Gen LPA (Lipoprotein (a))
        • Allel-Konstellation: CT (2-3-fach)
        • Allel-Konstellation: GG (2-3-fach)
      • SNP: rs383830 in einer intergenischen Region
        • Allel-Konstellation: AT (1,6-fach)
        • Allel-Konstellation: AA (1,9-fach)
      • SNP: rs1333049 in einer intergenischen Region
        • Allel-Konstellation: CG (1,47-fach)
        • Allel-Konstellation: CC (1,9-fach)
      • SNP: rs688034 im Gen SEZ6L
        • Allel-Konstellation: CT (1,1-fach)
        • Allel-Konstellation: TT (1,6-fach)
      • SNP: rs7250581 in einer intergenischen Region
        • Allel-Konstellation: GG (1,4-fach)
      • SNP: rs17465637 im Gen MIA3
        • Allel-Konstellation: AC (1,17-fach)
        • Allel-Konstellation: CC (1,34-fach)
      • SNP: rs7692387 im Gen GUCY1A3
        • Allel-Konstellation: GG (1,38-fach) [35] – bei 65 % der Kaukasier vorhanden
      • SNP: rs5082 im Gen APOA2
        • Allel-Konstellation: CC (0,57-fach)
      • SNP: rs1136410 im Gen PAPR1
        • Allel-Konstellation: CC (0,16-fach) [35]
  • Genetische Erkrankungen
    • Familiäre Hypercholesterinämie (FH; Fettstoffwechselstörung, die durch einen erhöhten Cholesterinspiegel im Blut gekennzeichnet ist) (3,2 % der Fälle; bei Patienten mit vorzeitiger KHK: 6,7 %) [35]
• Blutgruppe – Blutgruppe A [31]
• Lebensalter – höheres Alter (Männer ≥ 55 J. und Frauen ≥ 65 J.)
• Frauen – Frauen mit unregelmäßigen oder oligomenorrhoischen/langen Menstruationszyklen [42]
• Hormonelle Faktoren – prämature Menopause (vorzeitige Menopause; hier vor dem 40. Lebensjahr) (relatives Risiko 1,50; 95-%-Konfidenzintervall 1,28-1,76) [20]
• Sozioökonomische Faktoren – niedriger sozioökonomischer Status [17]

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  
  • Fehl- und Überernährung, v. a.:
    
    • zu hohe Kalorienzufuhr
    • fettreiche Ernährung (hohe Aufnahme von gesättigten Fettsäuren, Trans-Fettsäuren – kommen besonders in Fertigprodukten, Tiefkühlkost, Fast-Food-Produkte, Fertiggerichte, frittierte Speisen wie Pommes frites, Frühstücksflocken mit Fettzusatz, Snacks, Süßwaren, Trockensuppen vor – und Cholesterin)
    • geringe Aufnahme an ungesättigten Fettsäuren (einfach und mehrfach ungesättigte Fettsäuren wie Omega-3-Fettsäuren (Meeresfische)); KHK ist ebenso invers mit der Aufnahme von Linolsäure assoziiert [11]
    • frittierte Nahrungsmittel (+22 %; Risiko ist dosisabhängig) [38]
    • zu hohe Aufnahme von tierischem Protein, auch besonders von verarbeitetem Fleisch [6]
      
    • ballaststoffarme Ernährung [10]
      
    • geringe Aufnahme von Obst und Gemüse [12]
      
  • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – siehe Prävention mit Mikronährstoffen
• Genussmittelkonsum
  
  • Alkohol – (Frau: > 20 g/Tag; Mann: > 30 g/Tag)
  • Tabak (Rauchen, Passivrauchen) [2, 3]
• Drogenkonsum
  • Cannabis (Haschisch und Marihuana) (88 % häufiger als bei Nichtkonsumenten [37])
  • Kokain
• Körperliche Aktivität
  
  • Fehlende körperliche Aktivität (Bewegungsmangel)
  • Intensive sportliche Aktivität (450 Minuten sportliche Aktivitäten mit mittlerer Intensität pro Woche) (Weiße: 80 % höheres Risiko für Koronarkalk (Coronary Artery Calcification Score, CACS > 0) [25]
  • Exzessiver Ausdauersport
    • höhere koronare Plaquelast [26]
    • klinisch relevante Verkalkung der Koronararterien (engl. Coronary Artery Calcification, CAC) [32]
• Psycho-soziale Situation
  
  • Stress; Männer, die als Jugendliche besonders schnell gestresst waren, hatten im Erwachsenenalter ein um 17 % höheres KHK-Risiko als jene, bei denen eine hohe Stresstoleranz festgestellt worden war; die Stresstoleranz wurde zum Zeitpunkt der Musterung zum Militärdienst festgestellt (Alter 18 bis 19 Jahre) [14]
  • Gesundheitsangst: 3 % der Personen ohne Angsterkrankung versus 6,1 % mit Gesundheitsangst (geschlechtsadjustierte Verdopplung des Risikos (Hazard Ratio, HR 2,12)) [21]
  • Wechselschichten mit Nachtdienst; Krankenschwestern, die länger als 5 Jahre in Wechselschichten mit Nachtdienst arbeiten [19]
  • Einsamkeit und soziale Isolierung (29 % erhöhtes Risiko (gepooltes relatives Risiko 1,29; 1,04 bis 1.59) [18]
  • Nachtarbeit (22-37 %) [40]
• Schlafqualität
  • Schlafdauer: < 5 Stunden und > 9 Stunden zeigte deutlich schlechtere Werte beim Calciumscore/Kalziumscore der Koronararterien (CAC, coronary artery calcification) und bei der Pulswellengeschwindigkeit; am besten schnitten Teilnehmer mit 7 Stunden Schlaf ab [16]
• Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas)
  
  • bei einem Body-Mass-Index (BMI) von 25 bis 29,9 ist mit einem um 32 % erhöhten KHK-Risiko verbunden (bereinigt um die Risiken durch Hypertonie und Hyperlipidämie immer noch um 17 %)
  • bei einem BMI über 30 ist das KHK-Risiko um 81 Prozent erhöht (bereinigt um die Risiken durch Hypertonie (Bluthochdruck) und Hyperlipidämie (Fettstoffwechselstörung) immer noch um 49 %) [1]
• Androide Körperfettverteilung, das heißt abdominales/viszerales, stammbetontes, zentrales Körperfett (Apfeltyp) – es liegt ein hoher Taillenumfang bzw. ein erhöhter Taille-Hüft-Quotient (THQ; englisch: waist-to-hip-ratio (WHR)) vor
  Bei der Messung des Taillenumfangs gemäß der Richtlinie der International Diabetes Federation (IDF, 2005) gelten folgende Normwerte:
  
  • Männer < 94 cm
  • Frauen < 80 cm
  Die Deutsche Adipositas-Gesellschaft veröffentlichte 2006 etwas moderatere Zahlen für den Taillenumfang: < 102 cm bei Männern und < 88 cm bei Frauen.

Krankheitsbedingte Ursachen

• Arterielle Hypertonie (Bluthochdruck)
• Atherosklerose
• Depression (chronische Depression → Hypocortisolismus/reduzierte Ausschüttung von Cortisol → gesteigerte Entzündung und Immunantwort → Begünstigung des Fortschreitens einer KHK) [5]
• Diabetes mellitus (Insulinresistenz)
• Fettleber (Steatosis hepatis)
• Hyperlipidämie (Fettstoffwechselstörung) – Hypercholesterinämie (LDL-C/korreliert, unabhängig von Geschlecht, Diabetes, Body-Mass-Index und anderen Lipidämien, mit den Auftreten einer KHK; HDL-C/inverse Korrelation zwischen HDL-C-Spiegeln und dem Risiko, eine KHK zu entwickeln), Hypertriglyzeridämie
• Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion) – diese geht mit einem erhöhten Cholesterin-Serumspiegel (Hypercholesterinämie) einher
• Idiopathische entzündliche Myopathien (entzündliche Muskelerkrankungen unbekannter Ursache)
• Krebserkrankung im Kindesalter (5-fach erhöhtes Risiko) [8]
• Latente Hypothyreose, insbesondere bei Patienten mit mittlerem bis hohem Framingham-Risikoscore [9]
• Metabolisches Syndrom
• Niereninsuffizienz, chronische (Nierenschwäche; 2,3 zusätzliche Erkrankungen pro 1.000 Personenjahre) [24]
• Osteoporose (Knochenschwund)
• Parodontitis (Entzündung des Zahnhalteapparats)
• Steatosis hepatis (Fettleber)
• Subklinische Inflammation (engl. "silent inflammation") – permanente systemische Inflammation (Entzündung, die den gesamten Organismus betrifft), die ohne klinische Symptomatik verläuft

Labordiagnosen – Laborparameter, die als unabhängige Risikofaktoren gelten

• Apolipoprotein E – Genotyp 4 (ApoE4)
• Erhöhte Calciumkonzentrationen im Blut: Abschätzung der Gesundheitsrisiken auf Grundlage der Mendelschen Randomisierung von definierten SNPs: Anstieg des Calciumspiegels um 0,5 mg/dl (was ca. einer Standard­abweichung entspricht) = 25 % erhöhtes Risiko auf einen Myokardinfarkt, 24 % erhöhtes Risiko auf eine koronare Herzkrankheit (KHK) [27]
• Gesamt-Testosteron-Estradiol-Quotient – ein hoher Testosteron-Estradiol-Quotient ist mit einem erhöhten Risiko für eine KHK assoziiert [29]
• Cholesterin – Patienten, die im frühen Erwachsenenalter über einen längeren Zeitraum eine leichte Erhöhung des Non-HDL-Cholesterinspiegels  (≥ 160 mg/d) aufweisen haben ein erhöhtes Risiko für eine Koronare Herzkrankheit [13]
  • In einer US-Studie hatten nur Weiße bei niedrigen HDL-Werten ein erhöhtes Herzinfarkt-Risiko, nicht aber Schwarze. Hohe HDL(high density lipoprotein)-Cholesterin-Werte bieten unabhängig von der Rasse keinen kardiovaskulären Schutz [43].
• CRP (C-reaktives Protein)
• Fibrinogen
• Hyperhomocysteinämie – erhöhte Konzentration der Aminosäure Homocystein im Blut
• Lipoprotein (a) – für Entstehung bzw. Progression einer KHK mit verantwortlich
• Nüchterninsulin
• Nüchternglucose (Nüchternblutzucker) [22]
  • Prädiabetes gemäß der Definition der American Diabetes Association: 100-125 mg/dl (5,6-6,9 mmol/l) (1,1-faches Risiko) 
  • Prädiabetes gemäß der WHO-Definition: 110-125 mg/dl (6,1-6,9 mmol/l) (1,20-faches Risiko)
• Triglyceride (Hypertriglyceridämie)

Medikamente

• Aceclofenac ist ähnlich wie Diclofenac und die selektiven COX-2-Inhibitoren mit einem erhöhten Risiko arterieller thrombotischer Ereignisse assoziiert [Quelle: Rote-Hand-Briefe; BfArM].
• ALLHAT-Studie: Doxazosin-Patienten hatten ein höheres Risiko für Schlaganfälle und kombinierte kardiovaskuläre Erkrankungen als Chlorthalidon-Patienten. Das Risiko für KHK war verdoppelt (Davis et al. 2000)
• Protonenpumpenhemmer (Protonenpumpeninhibitoren, PPI; Säureblocker):
  • Typ-2-Diabetiker, die noch keine kardiovaskuläre Erkrankung hatten, und regelmäßig PPI einnahmen (an mindestens vier Tagen die Woche für wenigstens vier Wochen), hatten ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko eine Koronare Herzkrankheit (KHK) zu erleiden (+27 %) [44].

Umweltbelastungen – Intoxikationen (Vergiftungen)

• Lärm
  • Straßenlärm: Anstieg des Risikos einer KHK um 8 % pro Zunahme des Straßenverkehrslärms um 10 Dezibel [33]
  • Arbeitsplatzlärm: 15 Prozent höheres KHK-Risiko, wenn man Geräuschpegeln mittlerer Stärke (75-85 dB) ausgesetzt war, im Vergleich zu Personen mit einer Lärmbelastung unter 75 dB (altersjustiert)) [28]
• Luftschadstoffe
  • Dieselstaub [4]
  • Feinstaub [7, 15]
    • Feinstaub (Partikel mit einer Masse von < 2,5 μm Durchmesser, PM2,5), Stickstoffdioxid (NO₂), Ruß und Ozon (O₃) [41]
• Schwermetalle (Arsen, Cadmium, Blei, Kupfer) [30]

Weiteres

• Diastolischer Blutdruck von < 60 mmHg und systolischer Blutdruck ≥ 120 mmHg (1,5-faches Risiko; bei Ausgangsblutdruck in der ARIC-Studie) [23]

Literatur

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