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Ursachen
Autismus

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die Ursache des Autismus bleibt häufig unklar. Untersuchungen fokussieren sich derzeit auf das Oxytocin Rezeptor Gen (OXTR) als ein Risikofaktor.

In einer Studie wird eine Dysbalance zwischen den Aminosäuren (AS) insgesamt und den verzweigtkettigen Aminosäuren (abgekürzt BCAA für engl. Branched-Chain Amino Acids) im Besonderen diskutiert: Bei Patienten mit Autismus-Spektrum-Störung (engl. Autism Spectrum Disorder (ASD) wurden 31 Amine untersucht (darunter auch die 20 zur Synthese von Proteinen verwendeten Aminosäuren). Dabei ließen sich drei Konstellationen der Amine, die (fast) nur bei ASD-Patienten auftraten, nachweisen, Die Autoren bezeichneten diese als "ASD-assoziierte Aminosäure-Dysregulations-Metabotypen" (AADM) [22]. 
Dies passt zur Hypothese, dass die ASD mit Störungen im Enzyms BCKDK (branched chain ketoacid dehydrogenase kinase) in Verbindung sieht. Darüber hinaus wurden auch niedrige BCAA-Konzentrationen als Ursache für komorbide geistige Behinderung und Autismus beschrieben [21].

Möglicherweise ist hohes pränatales ("vor der Geburt") Östrogen ein Trigger für Autismus: Fruchtwasserproben aus der dänischen Biobank, von denen die Höhe der pränatalen Östrogenspiegel bestimmt wurde, zeigten, dass die Östrogen-Spiegel im Durchschnitt bei den 98 Feten, die später Autismus entwickelten, signifikant höher waren als bei den 177 Feten, die keinen Autismus entwickelten [26].
Von der Wirkung pränataler Östrogene weiß man bislang nur, dass sie das Gehirnwachstum beeinflussen und das Gehirn„maskulinisieren".

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

  • Genetische Belastung durch Eltern, Großeltern (52,4 %) [3]
    • Bei Eltern, die bereits ein Kind mit einer Autismus-Spektrum-Störung (ASD) haben, liegt das Risiko für den Nachwuchs ebenfalls eine ASD zu ent­wickeln [18]
      • für weiblichen Nachwuchs bei
        • 4,2 %, wenn es sich um einen älteren Bruder mit ASD handelt
        • 12,9 %, wenn es sich um eine ältere Schwester mit ASD handelt
      • für männlichen Nachwuchs bei
        • 12,9 %, wenn es sich um einen älteren Bruder mit ASD handelt
        • 16,7 %, wenn es sich um eine ältere Schwester mit ASD handelt
    • Kreuzaggretation: Jüngere Geschwister von ADHS-Kindern hatten auch ein erhöhtes Risiko, an einer ASD zu erkranken (Odds Ratio 6,99; 3,42-14,27); jüngere Geschwister von ASD-Kindern erkrankten fast 4-fach häufiger an ADHS (OR 3,70; 1,67-8,21) [23]
    • Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
      • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
        • Gene: SLC25A12
        • SNP: rs4307059 in einer intergenischen Region [Autismus-Spektrum-Störungen (ASS)]
          • Allel-Konstellation: CT (1,19-fach)
          • Allel-Konstellation: TT (1,42-fach)
        • SNP: rs2056202 im Gen SLC25A12 [Autismus-Spektrum-Störungen (ASS)]
          • Allel-Konstellation: CT (0,8-fach)
          • Allel-Konstellation: TT (0,64-fach)
        • SNP: rs2292813 im Gen SLC25A12 [Autismus-Spektrum-Störungen (ASS)]
          • Allel-Konstellation: CT (0,75-fach)
          • Allel-Konstellation: TT (0,56-fach)
        • SNP: rs10513025 in einer intergenischen Region [Autismus-Spektrum-Störungen (ASS)]
          • Allel-Konstellation: CT (0,55-fach)
          • Allel-Konstellation: CC (> 0,55-fach)
    • Genetische Erkrankungen
      • Kanner-Syndrom ‒ Chromosom 7, 15 (unklarer Erbgang)
      • Asperger-Syndrom ‒ Chromosom 1, 3, 13 (unklarer Erbgang)
  • Cannabis-Konsum der Mutter (adjustierte Hazard Ratio von 1,51, die mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 1,17 bis 1,96) [28]
  • Rauchende Großmutter mütterlicherseits [16] – Risikoerhöhung von
    • 67 %, dass Enkelinnen typisch autistische Merk­male (eingeschränkte soziale Kommunikation oder repetitive Verhaltensweisen) entwickeln
    • > 50 %, dass Enkelinnen ein Asperger-Syndrom (Autismus-Spektrum-Störung, ASD) entwickeln
  • Infektionen der Mutter während der Schwangerschaft – Erreger des TORCH-Komplexes (Toxoplasma, „Other“, Röteln-Virus, Cytomegalie-Virus und Herpes simplex-Virus) (Risiko des Kindes auf einen Autismus um 79 % erhöht) [24]
  • Lebensalter
    • Alter der Mutter zum Zeitpunkt der Zeugung – zunehmendes Alter der Mutter von 30 bis 34 Jahren bis zum höchsten Risiko bei Müttern mit einem Alter von über 40 Jahren [8, 9]
    • Alter des Vaters zum Zeitpunkt der Zeugung > 40 Jahre (5- bis 6-fach höheres Risiko für autistische Wesenszüge als Kinder von Vätern, die jünger als 30 Jahre waren [4, 5]
  • Migrationsstatus der Eltern (konsensbasierte Aussage) [10]

Krankheitsbedingte Ursachen

Endokrine, Ernährungs- und Stoffwechselkrankheiten (E00-E90) 

  • Diabetes mellitus Typ 1 [19]
  • Diabetes mellitus Typ 2 (vor der Schwangerschaft) und Gestationsdiabetes mellitus (GDM), diagnostiziert in der 26. Schwangerschaftswoche [17]

Psyche – Nervensystem (F00-F99; G00-G99)

  • Alkoholabusus der Mutter während der Schwangerschaft (ausgeschlossener Risikofaktor: dieser ist mit deutlichen kognitiven Einschränkungen, zahlreichen organischen Fehlbildungen und anderen Verhaltensauffälligkeiten beim Kind assoziiert; jedoch nicht mit Autismus-Spektrum-Störungen) [11]
  • Frühkindlicher Hirnschaden
  • Kleinhirnhypoplasie ‒ Unterentwicklung des Kleinhirns

Schwangerschaft, Geburt und Wochenbett (O00-O99) 

  • Infektionen der Mutter während der Schwangerschaft – Erreger des TORCH-Komplexes (Toxoplasma, „Other“, Röteln-Virus, Cytomegalie-Virus und
    Herpes simplex-Virus) (Risiko des Kindes auf einen Autismus um 79 % erhöht) [24]

Labordiagnosen – Laborparameter, die als unabhängige Risikofaktoren gelten

  • Eisenmangelanämie (Blutarmut durch Eisenmangel) vor der 31. Schwangerschaftswoche:  4,9 % der anämischen Mütter versus 3,5 % der gesunden Mütter (Odds Ratio 1,44; 1,13-1,84) [27]

Medikamente, die die Mutter während der Schwangerschaft eingenommen hat:

  • Antidepressiva?
    • Einnahme im zweiten und/oder dritten Trimenon (Schwangerschaftsdrittel); Zunahme um 87 % gegenüber Kindern ohne Exposition [7]
    • Eine Metaanalyse sowie zwei Registerstudien finden nach Einnahme von SSRI von Schwangeren keine Unterschiede für Autismus bei exponierten und nicht exponierten Geschwistern [13-15].  
  • Misoprostol ‒ Wirkstoff, der bei Magengeschwüren eingesetzt wird
  • Thalidomid ‒ Beruhigungs-/Schlafmittel, welches durch den sog. Contergan-Skandal bekannt wurde
  • Valproinsäure/Valproat ‒ Wirkstoff, der bei Epilepsie eingesetzt wird [6]

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen)

  • Dichlordiphenyltrichlorethan (DDT) – Schwangere hatten deutlich höhere Konzentrationen von DDT und dessen wichtigsten Metaboliten Dichlorodiphenyl­trichloroethan p,p′-Dichlorodiphenyl-Ddichloroethylene (p,p′-DDE) im Blut [20]
  • Feinstaub- und Stickstoffdioxidbelastung während der Schwangerschaft und im ersten Lebensjahr [2]
  • Luftverschmutzung (Dieselpartikeln, Quecksilber sowie Blei, Nickel, Mangan und Methylenchloriden) [1]
  • Pränatale (vogeburtliche) Belastung mit Pestiziden
    • polychlorierten Biphenyle (PCB) und Organochlorpestizide (OCP) [12]
      Hinweis: Polychlorierte Biphenyle gehören zu den endokrinen Disruptoren (Synonym: Xenohormone), die bereits in geringsten Mengen durch Veränderung des Hormonsystems die Gesundheit schädigen können.
    • Glyphosat (Odds Ratio 1,16; 95-%-Konfidenzintervall 1,06 bis 1,27), Chlorpyrifos (Odds Ratio 1,13; 1,05-1,23), Diazinon (Odds Ratio 1,11; 1,01-1,21), Malathion (Odds Ratio 1,11; 1,01-1,22), Avermectin (Odds Ratio 1,12; 1,04-1,22) und Permethrin (Odds Ratio  1,10; 1,01-1,20) [25]

Weiteres

  • Rötel-Impfung in der Schwangerschaft (konsensbasierte Aussage) [10]

Literatur

  1. Roberts AL, Lyall K, Hart JE, Laden F, Just AC, Bobb JF, Koenen KC, Ascherio A, Weisskopf MG: Perinatal Air Pollutant Exposures and Autism Spectrum Disorder in the Children of Nurses’ Health Study II Participants. Environ Health Perspect; doi:10.1289/ehp.1206187
  2. Volk EV, Lurmann F, Penfold B, Hertz-Picciotto I, McConnell R: Traffic-Related Air Pollution, Particulate Matter, and Autism. AMA Psychiatry. 2013;70(1):71-77. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.266.
  3. Gaugler T et al.: Most genetic risk for autism resides with common variation. Nature Genetics 46, 881–885 (2014) doi:10.1038/ng.3039
  4. Reichenberg A, Gross R, Weiser M et al. (2006): Advancing paternal age and autism. Arch Gen Psychiatry 63:1026-1032
  5. Buizer-Voskamp JE, Laan W, Staal WG et al. (2011): Paternal age and psychiatric disorders: findings from a Dutch population registry. Schizophr Res. 2011 Jul;129(2-3):128-32. doi: 10.1016/j.schres.2011.03.021
  6. Wood AG et al.: Prospective assessment of autism traits in children exposed to antiepileptic drugs during pregnancy. Epilepsia. 2015 May 11. doi: 10.1111/epi.13007.
  7. Boukhris T et al. Antidepressant Use During Pregnancy and the Risk of Autism Spectrum Disorder in Children. JAMA Pediatr 2016; 170(2):117-124. doi:10.1001/jamapediatrics.2015.3356.
  8. Maimburg RD, Vaeth M (2006): Perinatal risk factors and infantile autism. In: Acta Psychiatr Scand 114 (4), S. 257-264. doi: 10.1111/j.1600-0447.2006.00805.x
  9. Daniels JL, Forssen U, Hultman CM, Cnattingius S, Savitz DA, Feychting M, Sparen P (2008): Parental Psychiatric Disorders Associated With Autism Spectrum Disorders in the Offspring. In: PEDIATRICS 121 (5), S. e1357-e1362. doi: 10.1542/peds.2007-2296
  10. S3-Leitlinie: Autismus-Spektrum-Störungen im Kindes-, Jugend- und Erwachsenenalter Teil 1. (AWMF-Registernummer: 028-018), April 2016 Langfassung
  11. Eliasen M, Tolstrup JS, Nybo Andersen AM, Gronbaek M, Olsen J, Strandberg-Larsen K: Prenatal alcohol exposure and autistic spectrum disorders - a population-based prospective study of 80 552 children and their mothers. International Journal of Epidemiology 2010; 39 (4), S. 1074-1081. doi: 10.1093/ije/dyq056
  12. Lyall K et al.: Polychlorinated Biphenyl and Organochlorine Pesticide Concentrations in Maternal Mid-Pregnancy Serum Samples: Association with Autism Spectrum Disorder and Intellectual Disability. Environ Health Perspect; doi:10.1289/EHP277
  13. Mezzacappa A et al.: Risk for Autism Spectrum Disorders According to Period of Prenatal Antidepressant ExposureA Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Pediatr 2017, epub 17.4.17, doi:10.1001/jamapediatrics.2017.0124
  14. Brown HK et al.: Association Between Serotonergic Antidepressant Use During Pregnancy and Autism Spectrum Disorder in Children. JAMA. 2017;317(15):1544-1552 doi:10.1001/jama.2017.3415
  15. Sujan AC et al.: Associations of Maternal Antidepressant Use During the First Trimester of Pregnancy With Preterm Birth, Small for Gestational Age, Autism Spectrum Disorder, and Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Offspring. JAMA. 2017;317(15):1553-1562 doi:10.1001/jamapediatrics.2017.0124
  16. Golding J et al.: Grand-maternal smoking in pregnancy and grandchild’s autistic traits and diagnosed autism. Nature Scientific Reports 7, Article number: 46179 (2017) doi:10.1038/srep46179
  17. Xiang AH, Wang X, Martinez MP et al.: Association of maternal diabetes with autism in offspring. JAMA. 2015;313(14):1425-1434. doi:10.1001/jama.2015.2707
  18. Palmer N et al.: Association of Sex With Recurrence of Autism Spectrum Disorder Among Siblings. JAMA Pediatr. Published online September 25, 2017. doi:10.1001/jamapediatrics.2017.2832
  19. Xiang AH et al.: Maternal Type 1 Diabetes and Risk of Autism in Offspring. JAMA. Published online June 23, 2018. doi:10.1001/jama.2018.7614
  20. Brown AS et al.: Association of Maternal Insecticide Levels With Autism in Offspring From a National Birth Cohort American Journal of Psychiatry Published Online:16 Aug 2018
  21. García-Cazorla A et al.: Two novel mutations in the BCKDK (branched-chain keto-acid dehydrogenase kinase) gene are responsible for a neurobehavioral deficit in two pediatric unrelated patients. Human Mutation. 2014 Apr;35(4):470-7. doi: 10.1002/humu.22513
  22. Smith AM et al.: Amino acid dysregulation metabotypes: potential biomarkers for diagnosis and individualized treatment for subtypes of autism spectrum disorder. Biological Psychiatry September 2018 doi: https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2018.08.016
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  26. Baron-Cohen S et al.: Foetal oestrogens and autism Molecular Psychiatry (2019) doi: https://doi.org/10.1038/s41380-019-0454-9
  27. Wiegersam AM et al.: Association of Prenatal Maternal Anemia With Neurodevelopmental Disorders JAMA Psychiatry. Published online September 18, 2019. doi:10.1001/jamapsychiatry.2019.2309
  28. Corsi DJ et al.: Maternal cannabis use in pregnancy and child neurodevelopmental outcomes. Nature Medicine 2020

Leitlinien

  1. S3-Leitlinie: Autismus-Spektrum-Störungen im Kindes-, Jugend- und Erwachsenenalter Teil 1. (AWMF-Registernummer: 028-018), April 2016 Langfassung
     
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