Allgemeines

Bis auf wenige Ausnahmen (z. B. Hochrisikopatientinnen mit familiärer Belastung, die evtl. präventiv operiert werden) besteht die Mammakarzinom-Therapie heute aus einer Kombination verschiedener Therapieformen (Operation, Radiatio (Strahlentherapie), Chemotherapie, Antihormontherapie).

Die präoperative bildgebende, stanz- oder vakuumbioptische Diagnostik in Kombination mit:

• Histologie (feingewebliche Untersuchung),
• Grading (Beurteilung des Differenzierungsgrads von Tumorgewebe, d. h. den Grad der Abweichung vom normalen Gewebebild),
• molekularbiologischer Eigenschaften,
• Größe des Tumors und
• Ergebnis des Stagings (Ausbreitungsgrades eines bösartigen Tumors)

erlauben eine gezielte, therapeutische Strategie, die im Rahmen einer Tumorkonferenz festgelegt wird. An ihr nehmen Gynäkologen, internistische Onkologen, Radioonkologen und Pathologen teil. Letztlich entscheidet die Patientin, ob sie mit dem vorgeschlagenen Prozedere einverstanden ist. Im Mittelpunkt steht nach wie vor die Operation. Eine präoperative Therapie wird neoadjuvant, eine postoperative Therapie adjuvant genannt.

Ziel der Operation ist es, bei:

• familiärer Belastung, die Erkrankung zu verhindern,
• suspekten und /oder pathologischen Befunden durch die möglichst vollständige Entfernung des Tumors oder prämaligner Veränderungen für die Patientin eine möglichst gute Basis zu schaffen für:
  • Heilung
    
    • im Frühstadium
    • bei prämalignen Veränderungen
  • Linderung von Beschwerden im Spätstadium
  • Verhinderung der Metastasierung (Auftreten von Tochtergeschwülsten)
    
  • Vorbeugung des Lokalrezidivs (erneutes Auftreten eines Tumors an einer bereits vorher behandelten Stelle)
    
  • Verlängerung  der Lebenszeit

Prophylaktische Operation

Empfehlungen zur prophylaktischen Mastektomie (Brustdrüsenentfernung) bzw. Salpingoovarektomie (Entfernung von Eileiter und Eierstock) (bei gesunden und Hochrisikopatienten, d. h. an einem unilateralen Mammakarzinom erkrankte, mit und ohne Mutation der Gene BRCA1 oder BRCA2):

Operative Primärtherapie Ersttherapie)

Die operative Primärtherapie umfasst die brusterhaltende Therapie/Operation (BET) oder die Ablatio mammae (Brustamputation), welche in den meisten Fällen mit einer Ausräumung der axillären Lymphknoten verbunden sind.
Entsprechend der medizinischen Terminologie sind Ablatio mammae (lat.: Ablatio = chirurgische Abtragung (Synonym: Ablation), Mamma = Brustdrüse) und Mastektomie (griech.: Mastektomie = Herausschneiden der Brust) Synonyme.

Beachte: Die brusterhaltende Therapie/Operation (BET) mit obligat nachfolgender Radiatio und die Mastektomie sind therapeutisch äquivalent.

Weitere Hinweise

• Unilaterale (einseitige) Tumoren mit einem Durchmesser von maximal 5 cm (T1-2), höchstens drei positive Lymphknoten (N0–1) und keine Fernmetastasen: brusterhaltende Therapie (BCT) aus Lumpektomie (Entfernung des Tumorknotens unter Mitnahme des umgebenden gesunden Gewebes) und Bestrahlung versus Mastektomie: die Mastektomie war mit den schlechteren Ergebnissen assoziiert (unter Unterartjustierung von Alter, Tumorstadium und Tumortyp). Die Fünf-Jahres-Raten für Gesamtüberleben (OS) bzw. brustkrebsspezifischen Überleben (BCSS) erreichten 93,4 % gegenüber 87,6 % bzw. 97,4 % gegenüber 94,3 %. Adjustiert war die Mortalität/Sterberate nach Mastektomie damit um 79 % und die brustkrebsspezifische Mortalität um 88 % höher als nach BCT [8].

Brusterhaltende Operation (BEO)

Ziel der operativen Primärtherapie und Standard ist die brusterhaltende Therapie (BET). Hierbei wird der Tumor entfernt, nicht jedoch die gesamte Brust. Ob diese Form der Therapie möglich ist, ist immer abhängig vom Ausmaß des Tumors. Bis zu einer Tumorgröße von 3-4 cm und wenn es keine Hinweise auf einen multizentrischen oder multifokalen Tumor gibt, ist die BET möglich.
Der so entfernte Tumor wird untersucht, um zu überprüfen, ob die Schnittränder tumorfrei sind (der minimale Sicherheitsabstand zwischen Tumor und Schnittrand muss mindestens 1 mm, Beim DCIS (duktale Carcinoma in situ) 2 mm betragen*[5]. Ist dies nicht der Fall, muss ein weiterer Eingriff erfolgen, um die Reste des Tumors zu entfernen.
Klinische Untersuchungen haben gezeigt, dass unter Berücksichtigung der oben genannten klinischen und histologischen Parameter die brusterhaltende Therapie identische Überlebensraten wie die Mastektomie erzielt.

Für Patientinnen im Tumorstadium pT1-pT2/cNO, die eine BET mit anschließender perkutaner Tangentialbestrahlung erhalten und einen oder zwei positive Sentinel-Lymphknoten aufweisen, besteht die Option auf eine Axilladissektion (Lymphknotenentfernung aus der Achselhöhle) zu verzichten

*Zur Standardtherapie nach einer brusterhaltenden Operation gehört die postoperative Radiatio (Strahlentherapie) der "Restbrust".

Weitere Hinweise

• Resektionsabstand: Ziel war es in der Vergangenheit zwischen der Tumorfront und dem Rand des entfernten Gewebes einen möglichst großen Abstand zu lassen; heute weiß man, dass eine schmale tumorzellfreie Lage zwar das Rezidivrisiko geringgradig erhöhe, aber schließlich ohne Konsequenzen für das Gesamtüberlebenszeit (OS = overall survival) bleibt [1]. Ziel ist ein RO-Status (= Kein Residualtumor)
• In einer Studie des Erasmus-Krebsinstituts in Rotterdam mit fast 130.000 Patientinnen mit Tumoren im Stadium T1-2, N0-1 sowie T1-2, N2 war im ersten Untersuchungszeitraum (1999-2005; n = 60.381) die Wahrscheinlichkeit für ein krebsspezifisches Überleben durch eine brusterhaltende Therapie im Vergleich zur Mastektomie um 28 Prozent höher (Hazard Ratio [HR]: 0,72; 95 %-Konfidenzintervall: 0,69-0,76; p < 0,0001), das Gesamtüberleben war um 26 Prozent (HR: 0,74; 95%-Konfidenzintervall: 0,71-0,76; p < 0,0001) höher. Auch im zweiten Untersuchungszeitraum (2006-2015; n = 69.311) schnitt bei beiden Überlebensparametern bei Tumoren im Stadium T1-2, N0-1 die brusterhaltende Therapie besser ab als die Mastektomie (HR: 0,75; 95 %-Konfidenzintervall: 0,70-0,80; p < 0,0001 bzw. HR: 0,67; 95 %-Konfidenzintervall: 0,64-0,71; p < 0,0001); nicht dagegen bei Tumoren T1-2, N1 [6].

Ablatio mammae (Brustamputation; Synonym: Mastektomie)

Eine Ablatio mammae sollte durchgeführt oder mit der Patientin diskutiert werden bei:

• großen Tumoren
• ungünstigem Tumor-Brust-Größenverhältnis
• einem multizentrischen Karzinom
• besonderen Konstellationen eines DCIS s. unten
• Nichterreichbarkeit einer Resektion in sano bei der Nachresektion
• intramammärem Rezidiv eines
  • DCIS
  • invasiven Karzinoms (bei erneuter organerhaltender Operation besteht mit 30 % nach 5 Jahren ein erhöhtes Rezidivrisiko)
• inflammatorischem Mammakarzinom ("entzündlicher Brustkrebs")
• Nachbestrahlung technisch nicht möglich (z. B. Armabduktion eingeschränkt)
• Ablehnung der Bestrahlung durch die Patientin
• Wunsch der Patientin

Beachte: Im Rahmen einer Mastektomie sollte mit jeder Frau eine plastische Wiederherstellung der amputierten weiblichen Brust (Brustwiederaufbau) besprochen werden.

Ausräumung der axillären Lymphknoten (Axilladissektion; axilläre Lymphonodektomie, ALNE)

Die Bestimmung des Nodalstatus (beschreibt, ob und wenn ja, wie viele Lymphknoten bereits von Tumorzellen befallen sind pN) ist obligat beim invasiven Mammakarzinom. Auf die Ausräumung von mindestens zehn Lymphknoten kann aufgrund neuer Erkenntnisse und mittels der Sentinel-Lymphknotenbiopsie* (SNB, Wächter-Lymphknoten-Biopsie) zunehmend verzichtet werden. Dies geht mit einer erheblichen Senkung der Morbidität und der Beschwerden der Patientin einher.

Indikation zur Axilladissektion

Patientinnen,

• bei denen kein Sentinel-Lymphknoten detektiert wurde
• mit einer Makrometastase in einem positiven Sentinel-Lymphknoten
• mit positiven Lymphknotenstatus vor einer neoadjuvanter Chemotherapie

Beachte: Inzwischen ist man der Meinung, dass die axilläre Lymphknotendissektion in den meisten Fällen durch eine Sentinel-Lymphknotenbiopsie (operative Entfernung des Wächterlymphknoten) ersetzt werden kann [9].

Weitere Hinweise

• *Die Biopsie (Gewebeentnahme) der Sentinel-Lymphknoten (Wächter-Lymphknoten; Sentinel-Node-Biopsie, SNB) ist seit 2004/2005 Standard. Dieses ist der erste Lymphknoten im Lymphabfluss eines Mammakarzinoms, der mithilfe von Radionukleotiden und/oder Farbstoffen markiert und entfernt wird. Ist dieser nicht von Tumorzellen befallen, kann davon ausgegangen werden, dass die diesem Lymphknoten nachgeschalteten Lymphknoten ebenfalls nicht befallen sind, sodass sie nicht entfernt werden müssen. Es können auch mehrere Sentinel-Lymphknoten existieren, die dann alle entfernt werden. Die Methode kann bei kleinen Tumoren bis zwei Zentimeter Größe angewendet werden. In zahlreichen Studien zeigte die SNB bei der klinisch unauffälliger Axilla (cN0) eine hohe Staginggenauigkeit [2,3,4].
• ACOSOG-Studie (American College of Surgeons Oncology Group Z0011): Patientinnen mit Mammakarzinom im klinischen Stadium T1 oder T2 wurden mit brusterhaltender Therapie (BET), adjuvanter Radiatio (Strahlentherapie) der betroffenen Brust und adjuvanter systemischer Therapie behandelt und in zwei Gruppen aufgeteilt: in der einen Gruppe erfolgte zudem die Exstirpation (operative Entfernung) befallener Sentinel-Lymphknoten (SLND) und in der anderen Gruppe zusätzlich eine Axilladissektion (Entfernung von Lymphknoten aus der Achselhöhle (Axilla)). Im Ergebnis nach 9,3 Jahren zeigte sich, dass bei diesen Patientinnen eine Exstirpation der Sentinel-Lymphknoten einer Axilladissektion nicht unterlegen war, wenn das Gesamtüberleben und krankheitsfreies Überleben zugrunde gelegt wurde [5].
• Aktueller Stand gemäß S3-Leitlinie: Den Patientinnen kann im Regelfall die Axilladissektion erspart werden, wenn dafür die Axillaregion bestrahlt wird.
• Patientinnen im Frühstadium eines Mammakarzinoms: Wenn im Ultraschall keine suspekten (verdächtigen) Lymphknoten gefunden werden, kann auf eine Axilladissektion verzichtet werden, wenn in den Wächter-Lymphknoten bis zu 2 Makrometastasen gefunden werden [10].

Präinvasive Neoplasien

Lobulären Neoplasie (NL)

Die NL (Wucherung neoplastischer Zellen in den Läppchen der Brüstdrüse, die auf die Milchgänge übergreifen kann) subsumiert drei unterschiedliche Wachstumsformen mit fast 100 % Beschränkung auf die Lobuli:

• atypische lobuläre Hyperplasie (ALH), Zellen auf das Läppchen beschränkt
• Carcinoma lobulare in situ (CLIS), Aufweitung der Läppchen
• Carcinoma lobulare in situ vom extended Typ, Aufweitung der Läppchen, Übergang auf die Milchgänge zum Teil mit Nekrosen und Mikroverkalkungen

Charakteristika

• Etwa 5 % aller präinvasiven Neoplasien
• In etwa 46 bis 85 % multizentrisch
• Bis zu 30-67 % beidseitig
• Macht in der Regel keine Symptome und tritt als Zufallsbefund im Rahmen einer Diagnostik auf (z. B. Biopsieindikation bei auffällige Mammographie).
• Indikator für ein erhöhtes Mammakarzinomrisiko (7-12 x erhöht)
• Das bösartige Potenzial des LCIS scheint geringer als das des DCIS zu sein.

Therapie

Die Therapie der NL ist eine Einzelfallentscheidung in Abhängigkeit von der Bildgebung und der Histologie. Im Falle der Indikation zur offenen Biopsie besteht diese in:

• einer einfachen Tumorentfernung
• ohne Entfernung des Sentinel-Lymphknotens oder der axillären ("zur Achselhöhle zugehörig") Lymphknoten
• ohne Nachbestrahlung
• ohne adjuvante prophylaktische Therapie
• mit der Empfehlung jährlicher Mammographiekontrollen (Röntgenuntersuchung der Brust)
  

Duktales Carcinoma in situ (DCIS)

Das DCIS geht von den Milchgängen aus. Sie sind vollkommen oder teilweise mit atypischen Zellen ausgekleidet. Histologisch unterscheidet man drei Typen, sog. Grading: low, intermediate und high grade. Dieses sind grobe Anhaltspunkte für die Aggressivität des Tumors.

Rund 60 % dieser Tumoren gehen selbst im Verlauf von 30 Jahren nicht in ein invasives Karzinom über. 
Gemäß der S3-Leitlinie liegt die krebsspezifische 20-Jahres-Mortalität von Frauen mit DCIS bei 3,3 %, kontralaterale Zweitkarzinome ausgeschlossen sogar nur bei 1,7 %.

Charakteristika

• Basalmembran intakt
• Multifokales Wachstum
• DCIS-Herde (> 2 cm) enthalten häufig invasive Bezirke, die nur bei subtiler histologischer Aufbereitung nachweisbar sind.
• Etwa 15 % aller Mammakarzinome
• Indikator für ein erhöhtes Mammakarzinomrisiko
• Der Übergang eines DCIS in ein invasives Karzinom ist etwa 50 % in einem Zeitraum von 10-20 Jahren
• Das DCIS ist im Gegensatz zum invasiven Brustkrebs bei vollständiger Entfernung zu nahezu 100 % heilbar
• 50 % aller DCIS-Rezidive sind invasive Tumoren

Therapie

Ein DCIS ist im Gegensatz zum LIN immer eine Indikation zur operativen Abklärung mittels offener Biopsie. Sie kann als brusterhaltende Operation (BEO; brusterhaltende Therapie, BET) oder als Mastektomie durchgeführt werden.

BEO möglich und wird heute allgemein empfohlen:

• Bei kleinen in-situ-Befunden (< 4 cm)
• Bei unifokalem Wachstum
• Bei einem günstigen Tumor-Brust-Verhältnis

Voraussetzung für eine BEO ist eine postoperative Radiatio (Strahlentherapie)

Beo ungünstig oder nicht möglich

• Bei sehr großen Läsionen
• Bei multifokalem Wachstum
• Bei ungünstigen histologischen Prognosefaktoren (s. Klassifikation: van Nuys Index)
• Bei einem ungünstigen Tumor-Brust-Verhältnis

(häufig wird zeitnah ein plastisch-chirurgischer Wiederaufbau der betroffenen Brust durchgeführt).

Eine Axilladissektion soll beim DCIS nicht durchgeführt werden. Eine Sentinel-Node-Biopsie soll nur durchgeführt werden, wenn eine sekundäre Sentinel-Node-Biopsie aus technischen Gründen nicht möglich ist.

Weitere Hinweise

• Bei mit Screening entdecktem duktalen Carcinoma in situ; DCIS) besteht über mindestens 20 Jahre hinweg ein mehr als doppelt so hohes Risiko für ein invasives Mammakarzinom (im Vergleich zur Normalbevölkerung). Dieses Risiko ist desto höher, je weniger aggressiv die Patientin behandelt wird: Mastektomie (Brustentfernung) und brusterhaltende Therapie (BET) mit Hinzunahme von Radiotherapie und ggf. endokriner Therapie sowie weite Schnittränder gehen mit einem reduzierten Risiko einher (z. B. um 38 % niedrigeres Risiko als das von Frauen ohne endokrine Therapie [7].

Karzinom-Sonderform: Paget-Karzinom der Brust (Morbus Paget der Mamille, Paget-Krebs, Paget-Krankheit)

Der Morbus Paget der Brust ist eine seltene Erkrankung der Brustwarze. Es ist eine Sonderform eines DCIS oder eines infiltrierenden duktalen Karzinoms. Klinisch ähnelt es einer entzündlichen Veränderung der Brustwarze mit ekzemartiger, krustig-schuppiger, braunroter Hautoberfläche, manchmal ulzerierend ("Geschwüre bildend") oder nässend. Differentialdiagnostisch ist es abzugrenzen von einem Ekzem oder entzündlichen Veränderungen der Mamille. Die Therapie entspricht dem Vorgehen beim Duktalen Carcinoma in situ bzw. beim infiltrierend wachsenden duktalen Karzinom.

Literatur

1. Houssami N et al.: Meta-analysis of the impact of surgical margins on local recurrence in women with early-stage invasive breast cancer treated with breast-conserving therapy.. Eur J Cancer. 2010 Dec;46(18):3219-32. doi: 10.1016/j.ejca.2010.07.043.
2. Janni W, Kühn T, Schwentner L, Kreienberg R, Fehm T, Wöckel A: Sentinel node biopsie and axillary dissection in breast cancer- the evidence and its limits. Dtsch Arztebl Int 2014 Apr 4;111(14):244-9. doi: 10.3238/arztebl.2014.0244.
3. Bromham N, Schmidt-Hansen M, Astin M, Hasler E, Reed MW: Axillary treatment for operable primary breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jan 4;1:CD004561. doi: 10.1002/14651858. CD004561. pub 3
4. dkfz. Deutsches Krebsforschungszentrum Krebsinformationsdienst: Brustkrebs: Lymphknotenentfernung und Sentinel-Lymphknoten-Biopsie. Erstellt 6. 12. 2011, zuletzt überprüft 15.5.2017. www.krebsinformationsdienst.de
5. Giuliano AE et al.: Effect of Axillary Dissection vs No Axillary Dissection on 10-Year Overall Survival Among Women With Invasive Breast Cancer and Sentinel Node Metastasis The ACOSOG Z0011 (Alliance) Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017; 318 (10): 918−926. doi: https://dx.doi.org/10.1001/jama.2017.11470
6. Lagendijk M et al.: Breast conserving therapy and mastectomy revisited: Breast cancer-specific survival and the influence of prognostic factors in 129,692 patients. IJC 2017;142,1:165-175 doi: 10.1002/ijc.31034
7. Mannu GS et al.: Invasive breast cancer and breast cancer mortality after ductal carcinoma in situ in women attending for breast screening in England, 1988-2014: population based observational cohort Study. BMJ 2020; https://doi.org/10.1136/bmj.m1570
8. Ji J et al.: Breast-conserving therapy is associated with better survival than mastectomy in Early-stage breast cancer: A propensity score analysis. Cancer Medicine 2022; https://doi.org/10.1002/cam4.4510
9. Kaidar-Person O et al.: The Lucerne Toolbox 2 to optimise axillary management for early breast cancer: a multidisciplinary expert consensus eCliniclaMedicine July 14, 2023 doi:https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.102085
10. de Boniface J et al.: Omitting Axillary Dissection in Breast Cancer with Sentinel-Node Metastases N Engl J Med 2024;390:1163-1175 doi: 10.1056/NEJMoa2313487

Leitlinien

1. S3-Leitlinie: Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms. (AWMF-Registernummer: 032-045OL), Juni 2021 Kurzfassung Langfassung