APC-Resistenz

APC-Resistenz (verminderte Wirkung eines natürlichen Gerinnungshemmers) ist eine verminderte antikoagulatorische Antwort des Plasmas (Blutflüssigkeit) auf aktiviertes Protein C (aktivierter Gerinnungshemmer). Aktiviertes Protein C ist eine Vitamin-K-abhängige Serinprotease (eiweißspaltendes Enzym) des natürlichen Gerinnungshemmungssystems und inaktiviert physiologischerweise vor allem aktivierten Faktor V (Gerinnungsfaktor 5) und Faktor VIII (Gerinnungsfaktor 8).

In der klinischen Labordiagnostik dient die Untersuchung der Abklärung einer hereditären (erblichen) oder erworbenen Thrombophiliekonstellation (erhöhte Thromboseneigung). Die häufigste Ursache einer hereditären APC-Resistenz ist die Faktor-V-Leiden-Variante des F5-Gens (Veränderung im Gerinnungsgen); jedoch ist nicht jede APC-Resistenz durch Faktor V Leiden bedingt [1-4].

Synonyme

• Aktivierte-Protein-C-Resistenz
• Activated protein C resistance
• APC-R
• APCR
• Faktor-V-Leiden-assoziierte APC-Resistenz (bei genetisch gesicherter F5-Variante)

Das Verfahren

• Benötigtes Material
  • Natriumcitratplasma (Blutprobe mit Gerinnungshemmstoff) für den funktionellen APC-Resistenz-Test
  • EDTA-Blut (Blutprobe mit Gerinnungshemmstoff) oder anderes für die molekulargenetische Diagnostik (genetische Untersuchung) validiertes Untersuchungsmaterial für die F5-Genanalyse (Untersuchung des Gerinnungsgens)
• Vorbereitung des Patienten
  • Keine spezielle Vorbereitung erforderlich
  • Nüchternheit ist nicht erforderlich
  • Wenn primär ein funktioneller Test (Funktionsprüfung) geplant ist, sollte die Abnahme möglichst nicht unter vermeidbaren assayrelevanten Interferenzen (Teststörungen) erfolgen; die Interpretation muss insbesondere unter Antikoagulation (Blutverdünnung) und in der Schwangerschaft methodenspezifisch erfolgen
• Störfaktoren
  • Direkte orale Antikoagulantien (Blutverdünner), Vitamin-K-Antagonisten (Blutverdünner) und Heparine (Blutverdünner) können funktionelle APC-Resistenz-Tests je nach Testsystem beeinflussen
  • Lupus-Antikoagulans (Autoantikörper gegen Gerinnungsfaktoren) kann funktionelle Gerinnungstests beeinflussen
  • Schwangerschaft, Postpartum-Phase (Zeit nach der Geburt), östrogenhaltige Kontrazeptiva (Verhütungsmittel) oder Hormonersatztherapie (Hormonbehandlung) können erworbene APC-Resistenz begünstigen
  • Erhöhte Faktor-VIII-Spiegel (erhöhte Gerinnungsaktivität), Protein-S-Mangel (Mangel eines Gerinnungshemmers) und weitere Gerinnungskonstellationen können das funktionelle Testergebnis beeinflussen
  • Die molekulargenetische F5-Analyse ist von den genannten plasmatischen Interferenzen nicht betroffen
• Methode
  • Funktioneller APC-Resistenz-Test (Funktionsprüfung) mittels gerinnungsbasierter Methode, heute bevorzugt mit modifizierten, störungsärmeren Assays (Testverfahren), häufig unter Vordilution (Verdünnung) in Faktor-V-defizientem Plasma
  • Je nach Labor aPTT-basierte (Gerinnungstest) oder Russell-Viper-Venom-basierte Testsysteme
  • Bestätigungsdiagnostik durch molekulargenetischen Nachweis (genetischer Nachweis) der F5-Variante c.1601G>A, p.Arg534Gln, historisch als Faktor V Leiden beziehungsweise R506Q bezeichnet

Normbereiche (je nach Labor)

Normbereiche sind methoden- und laborabhängig. Historische APC-Ratio-Grenzen sind nicht testübergreifend übertragbar und sollten nicht unkritisch auf moderne Assays (Testverfahren) angewendet werden [2-5].

Indikationen (Anwendungsgebiete)

• Selektive Thrombophiliediagnostik (Untersuchung auf erhöhte Thromboseneigung) bei venöser Thromboembolie (Blutgerinnsel in Venen), insbesondere bei jungem Erkrankungsalter, rezidivierenden Ereignissen, positiver Familienanamnese (Vorerkrankungen in der Familie) oder Thrombosen an ungewöhnlichen Lokalisationen, sofern das Ergebnis therapeutische oder präventive Konsequenzen haben kann
• Abklärung einer auffälligen oder unklaren funktionellen APC-Resistenz durch molekulargenetische Bestätigungsdiagnostik (genetische Untersuchung)
• Differentialdiagnostische Einordnung einer hereditären (erblichen) versus erworbenen APC-Resistenz
• Familiäre Risikoabklärung in ausgewählten Konstellationen, nicht als generelles Bevölkerungsscreening (Reihenuntersuchung)
• Ausgewählte präkonzeptionelle (vor einer Schwangerschaft) oder kontrazeptive (Verhütung betreffende) Risikobewertung nur bei entsprechender persönlicher oder familiärer Hochrisikokonstellation

Interpretation

• Erhöhte Werte
  • Bei funktionellen APC-Resistenz-Tests in der Regel kein Hinweis auf eine klinisch relevante APC-Resistenz
  • Für sich genommen meist ohne krankheitsspezifische Relevanz
• Erniedrigte Werte
  • Hinweis auf eine funktionelle APC-Resistenz
  • Am häufigsten bedingt durch die Faktor-V-Leiden-Variante
  • Alternativ möglich bei seltenen F5-Varianten oder erworbenen Konstellationen
  • Die klinische Relevanz ergibt sich nicht aus dem Laborwert allein, sondern aus der Kombination mit Thromboseanamnese (Vorgeschichte von Blutgerinnseln), Familienanamnese (Vorerkrankungen in der Familie) und zusätzlichen Risikofaktoren
• Spezifische Konstellationen
  • Heterozygoter (ein verändertes Gen) Nachweis der Faktor-V-Leiden-Variante ist mit einem moderat erhöhten relativen Risiko venöser Thromboembolien (Blutgerinnsel in Venen) assoziiert; viele Träger bleiben lebenslang asymptomatisch (ohne Beschwerden)
  • Homozygoter (zwei veränderte Gene) Nachweis ist mit einem deutlich höheren thrombotischen Risiko assoziiert als die heterozygote (ein verändertes Gen) Konstellation
  • Eine nachgewiesene Faktor-V-Leiden-Variante allein begründet keine automatische Indikation zu einer Dauerantikoagulation (dauerhafte Blutverdünnung); die Entscheidung richtet sich nach dem klinischen Gesamtrisiko

Weiterführende Diagnostik

• Molekulargenetische Bestätigung (genetische Untersuchung) bei pathologischem oder grenzwertigem funktionellem APC-Resistenz-Test
• Ergänzende hereditäre Thrombophiliediagnostik (Untersuchung auf erbliche Thromboseneigung) in ausgewählten Fällen: Prothrombin-Variante F2 c.*97G>A, Antithrombin (Gerinnungshemmer), Protein C (Gerinnungshemmer), Protein S (Gerinnungshemmer)
• Abklärung erworbener Thrombophilien (erworbene erhöhte Thromboseneigung): Lupus-Antikoagulans (Autoantikörper), Anticardiolipin-Antikörper, Anti-β2-Glykoprotein-I-Antikörper
• Klinische Risikostratifikation (Risikobewertung) mit Erfassung von Schwangerschaft, Östrogenexposition (Hormonbelastung), Immobilisation (Bewegungsmangel), Operationen, Adipositas (starkes Übergewicht), Tumorerkrankung (Krebserkrankung) und positiver Familienanamnese (Vorerkrankungen in der Familie)

Literatur

1. Middeldorp S, Nieuwlaat R, Baumann Kreuziger L, Coppens M, Houghton D, James AH, et al. American Society of Hematology 2023 guidelines for management of venous thromboembolism: thrombophilia testing. Blood Adv. 2023;7(22):7101-7138. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2023010177
2. Favaloro EJ, Lester W, Mohammed S, Vong R, Adcock DM. Activated Protein C Resistance Testing: An Update From Australasia/Asia-Pacific. Int J Lab Hematol. 2025;47(4):720-729. https://doi.org/10.1111/ijlh.14447
3. Moore GW, Castoldi E, Teruya J, Morishita E, Adcock DM. Factor V Leiden-independent activated protein C resistance: Communication from the plasma coagulation inhibitors subcommittee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis Scientific and Standardisation Committee. J Thromb Haemost. 2023;21(1):164-174. https://doi.org/10.1016/j.jtha.2022.10.014
4. Bahraini M, Fazeli A, Dorgalaleh A. Laboratory Diagnosis of Activated Protein C Resistance and Factor V Leiden. Semin Thromb Hemost. 2024;50(8):1067-1083. https://doi.org/10.1055/s-0043-1770773
5. Kang BE, Zhang S, Lesmana H, Dungan J, Reynolds K, Guha S, et al. Venous thromboembolism laboratory testing (factor V Leiden and factor II c.*97G>A), 2025 revision: A technical standard of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2025;27(8):101466. https://doi.org/10.1016/j.gim.2025.101466