Morbus Meulengracht – Folgeerkrankungen

Im Folgenden die wichtigsten Erkrankungen bzw. Komplikationen, die durch Morbus Meulengracht (angeborene harmlose Bilirubinstoffwechselstörung) mitbedingt sein können:

Leber, Gallenblase und Gallenwege – Pankreas (K70-K77; K80-K87)

• Cholelithiasis (Gallensteine) – bei verminderter UGT1A1-Aktivität ist die Bilirubinkonjugation reduziert; die erhöhte biliäre Bilirubinbelastung begünstigt insbesondere die Bildung von Pigmentsteinen (bilirubinhaltige Gallensteine). Ein erhöhtes Gallensteinrisiko bei Morbus Meulengracht ist in klinischen und genetischen Untersuchungen belegt und wird im NICE Clinical Knowledge Summary ausdrücklich als mögliche Komplikation aufgeführt [1, 2, LL1]. Die diagnostische und therapeutische Einordnung einer manifesten Cholelithiasis erfolgt entsprechend der EASL-Leitlinie zur Gallensteinerkrankung [LL2].

Verletzungen, Vergiftungen und andere Folgen äußerer Ursachen (S00-T98)

• Arzneimittelbedingte unerwünschte Wirkungen bei verminderter UGT1A1-Aktivität – hierbei handelt es sich nicht um eine obligate Folge des Morbus Meulengracht, sondern um substanz- und genotypabhängige pharmakogenetische Risiken. Die klinische Diagnose Morbus Meulengracht allein erlaubt keine zuverlässige Quantifizierung des individuellen Arzneimittelrisikos; entscheidend sind die zugrunde liegenden UGT1A1-Varianten bzw. der daraus resultierende Metabolisiererstatus [1, LL3, LL4]:
  • Atazanavir – durch Hemmung der UGT1A1 kann eine ausgeprägte unkonjugierte Hyperbilirubinämie (Erhöhung des ungebundenen Bilirubins im Blut) mit Ikterus (Gelbsucht) auftreten. Bei UGT1A1-Poor-Metabolizern ist das Risiko eines therapiebedingten Ikterus und eines daraus resultierenden Therapieabbruchs erhöht. Die Hyperbilirubinämie entspricht dabei keiner hepatozellulären Schädigung (Schädigung der Leberzellen) [LL3].
  • Irinotecan – bei UGT1A1-Poor-Metabolizern, insbesondere bei homozygoten oder compound-heterozygoten vermindert funktionellen Allelen wie UGT1A1*28, UGT1A1*6 oder UGT1A1*37, besteht aufgrund verminderter Glucuronidierung des aktiven Metaboliten SN-38 ein erhöhtes Risiko schwerer Neutropenie (Mangel an neutrophilen weißen Blutkörperchen) und Diarrhoe (Durchfall). Eine Metaanalyse mit 4.471 Patienten bestätigt für UGT1A1*28 eine deutliche Risikoerhöhung; im rezessiven Modell betrug die Odds-Ratio 4,10 für Neutropenie und 3,24 für Diarrhoe [3]. Die Dutch Pharmacogenetics Working Group empfiehlt für UGT1A1-Poor-Metabolizer eine reduzierte Initialdosis von 70 % der Standarddosis mit anschließender Dosisanpassung entsprechend der Verträglichkeit [LL4].
  • Sacituzumab govitecan – der Wirkstoff setzt SN-38 frei, dessen Inaktivierung wesentlich über UGT1A1 erfolgt. Für UGT1A1*28/*28 ist ein erhöhtes Risiko schwerer hämatologischer und gastrointestinaler unerwünschter Wirkungen, insbesondere Neutropenie, febriler Neutropenie (Fieber bei starkem Mangel an neutrophilen weißen Blutkörperchen), Anämie (Blutarmut) und Diarrhoe, durch eine aktuelle systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse belegt [4]. Dieses Risiko ist UGT1A1-genotypabhängig und darf nicht pauschal allen Patienten mit Morbus Meulengracht zugeschrieben werden.

Prognosefaktoren

• Morbus Meulengracht weist regelhaft einen benignen Verlauf auf. Eine Progression zu chronischer Lebererkrankung, Leberfibrose (Vernarbung der Leber), Leberzirrhose (fortgeschrittene Vernarbung der Leber) oder hepatischer Dekompensation (Versagen der Leberfunktion) ist nicht zu erwarten; die Lebenserwartung ist nicht vermindert [1, LL1].
• Ausmaß und Fluktuation der unkonjugierten Hyperbilirubinämie werden insbesondere durch Fasten bzw. ausgeprägte Kalorienrestriktion, Dehydratation, interkurrente Erkrankungen, Fieber und starke körperliche Belastung verstärkt. Diese vorübergehenden Bilirubinanstiege verändern die langfristige Prognose im Regelfall nicht [1, LL1].
• Das Risiko einer Cholelithiasis ist gegenüber Personen ohne Morbus Meulengracht erhöht, bleibt jedoch insgesamt moderat und rechtfertigt bei asymptomatischen Patienten keine routinemäßige bildgebende Überwachung [1, 2, LL1, LL2].
• Für arzneimittelbedingte Komplikationen ist der konkrete UGT1A1-Genotyp bzw. der hieraus abgeleitete Metabolisiererstatus prognostisch relevanter als die klinische Diagnose Morbus Meulengracht allein [3, 4, LL3, LL4].
• Beobachtete inverse Assoziationen zwischen erhöhtem Bilirubin und kardiovaskulären, metabolischen oder anderen Erkrankungen dürfen nicht als gesicherte kausale Schutzwirkung des Morbus Meulengracht interpretiert werden. Genetische Analysen und Mendelian-Randomization-Untersuchungen bestätigen einen generellen protektiven Effekt nicht konsistent [5].

Literatur

1. Vítek L, Tiribelli C: Gilbert's syndrome revisited. J Hepatol. 2023;79(4):1049-1055. doi: 10.1016/j.jhep.2023.06.004.
2. Bale G, Avanthi US, Rao PN et al.: Incidence and Risk of Gallstone Disease in Gilbert's Syndrome Patients in Indian Population. J Clin Exp Hepatol. 2018;8(4):362-366. doi: 10.1016/j.jceh.2017.12.006.
3. Nguyen CTT, Nguyen TMT, Phung TH: Meta-analysis revisiting the influence of UGT1A1*28 and UGT1A1*6 on irinotecan safety in colorectal cancer patients. Pharmacogenomics. 2024;25(10-11):469-477. doi: 10.1080/14622416.2024.2385289.
4. Dello Russo C, Asiimwe IG, Pushpakom S et al.: UGT1A1 and Sacituzumab Govitecan Toxicity: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Pharmacol Ther. 2026;119(1):63-73. doi: 10.1002/cpt.70060.
5. Hamilton FW, Abeysekera KWM, Hamilton W et al.: Effect of bilirubin and Gilbert syndrome on health: cohort analysis of observational, genetic, and Mendelian randomisation associations. BMJ Med. 2023;2:e000467. doi: 10.1136/bmjmed-2022-000467.

Leitlinien, Referenzwerte und Protokolle

1. National Institute for Health and Care Excellence (NICE): Gilbert's syndrome – Clinical Knowledge Summary. [LL1]
2. European Association for the Study of the Liver (EASL): EASL Clinical Practice Guidelines on the prevention, diagnosis and treatment of gallstones. J Hepatol. 2016;65(1):146-181. doi: 10.1016/j.jhep.2016.03.005; EASL-Leitlinienseite. [LL2]
3. Gammal RS, Court MH, Haidar CE et al.: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for UGT1A1 and Atazanavir Prescribing. Clin Pharmacol Ther. 2016;99(4):363-369. doi: 10.1002/cpt.269; CPIC-Leitlinienseite. [LL3]
4. Hulshof EC, Deenen MJ, Nijenhuis M et al.: Dutch pharmacogenetics working group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction between UGT1A1 and irinotecan. Eur J Hum Genet. 2023;31(9):982-987. doi: 10.1038/s41431-022-01243-2; Korrigendum: Eur J Hum Genet. 2023;31(9):1088-1089. doi: 10.1038/s41431-023-01315-x. [LL4]