Calciumüberschuss (Hypercalcämie) – Medikamentöse Therapie

Therapieziel

• Korrektur der Hypercalcämie (zu hoher Calciumspiegel im Blut), Wiederherstellung eines ausgeglichenen Volumen- und Elektrolythaushalts (Wasser- und Mineralsalzhaushalts) sowie Vermeidung kardialer (das Herz betreffender), neurologischer (Nerven und Gehirn betreffender) und renaler (die Nieren betreffender) Komplikationen.
• Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung und Verhinderung erneuter Calciumanstiege.

Therapieempfehlungen

Die Behandlung richtet sich nach Calciumkonzentration, Beschwerden, Anstiegsgeschwindigkeit, Ursache, Nierenfunktion und Volumenstatus (Flüssigkeitszustand des Körpers). Die folgenden Dosierungen gelten für Erwachsene. Kinder, Schwangere und Stillende benötigen eine gesonderte fachärztliche Behandlung [LL1-LL3].

Schweregrad und Behandlungsdringlichkeit

Die folgenden Grenzwerte beziehen sich auf das Gesamt-Calcium unter Berücksichtigung des Albumins; sie sind nicht auf ionisiertes Calcium übertragbar.

• Leichte Hypercalcämie: Calcium oberhalb des Referenzbereichs, aber unter 3,0 mmol/l (etwa 12 mg/dl). Bei klinisch stabilen, asymptomatischen (beschwerdefreien) Patienten meist keine sofortige intravenöse calciumsenkende Behandlung; Ursache klären, auslösende Arzneimittel überprüfen und bedarfsgerechte Flüssigkeitszufuhr sicherstellen.
• Mittelschwere Hypercalcämie: 3,0-3,5 mmol/l (etwa 12-14 mg/dl). Bei Symptomen, raschem Anstieg, Dehydratation (Austrocknung) oder Nierenfunktionsverschlechterung ist eine rasche, häufig stationäre Behandlung erforderlich.
• Schwere Hypercalcämie: über 3,5 mmol/l (etwa 14 mg/dl) erfordert eine dringliche stationäre Therapie. Bewusstseinsstörung, relevante Herzrhythmusstörungen (Störungen des regelmäßigen Herzschlags), akutes Nierenversagen oder ausgeprägte Kreislaufbeeinträchtigung begründen unabhängig vom Grenzwert einen Notfall; gegebenenfalls intensivmedizinische Überwachung [LL1, LL2].

Bestätigung und Ursachenklärung parallel zur Akuttherapie

• Gesamt-Calcium gemeinsam mit Albumin beurteilen. Bei unklarer Befundkonstellation, ausgeprägter Hypoalbuminämie (Albuminmangel im Blut), Säure-Basen-Störung oder kritischer Erkrankung ionisiertes Calcium bestimmen; Albuminkorrekturformeln können in diesen Situationen zu Fehlbeurteilungen führen.
• Initial insbesondere PTH, Kreatinin bzw. geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, Natrium, Kalium, Magnesium und Phosphat bestimmen; EKG und klinische Volumenbeurteilung. Bei supprimiertem PTH weitere Diagnostik nach Verdacht, beispielsweise PTHrP, 25-OH-Vitamin D, 1,25-(OH)2-Vitamin D und Tumordiagnostik. Die Notfallbehandlung nicht bis zum Abschluss der Abklärung verzögern [LL1-LL3].
• Calciumpräparate, Vitamin-D-Präparate einschließlich aktiver Metaboliten, Thiazide, Lithium und weitere mögliche Auslöser überprüfen; Pausieren bzw. Absetzen nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung. Lithiumänderungen mit der behandelnden Psychiatrie abstimmen.

Akuttherapie nach Volumenstatus

• Bei Hypovolämie (Flüssigkeitsmangel im Blutkreislauf): intravenöse Rehydratation mit NaCl 0,9 %. Bei deutlichem Defizit und ausreichender kardialer sowie renaler Belastbarkeit initial beispielsweise 500-1.000 ml, anschließend häufig 100-300 ml/Stunde; fortlaufend an Blutdruck, klinischen Befund, Diurese (Urinausscheidung) und Flüssigkeitsbilanz anpassen. Bei ausgeprägtem Defizit können höhere Raten notwendig sein. Keine schematische Vorgabe von 4-6 l/Tag für alle Patienten [LL1, LL2].
• Bei Herzinsuffizienz (Herzschwäche), fortgeschrittener Niereninsuffizienz (eingeschränkter Nierenfunktion) oder hohem Überwässerungsrisiko: kleinere Flüssigkeitsmengen mit häufiger Reevaluation. Bei bereits bestehender Hypervolämie (Flüssigkeitsüberschuss im Blutkreislauf) keine unkritische Volumenexpansion; nephrologische Mitbeurteilung und gegebenenfalls Dialyse.
• Keine routinemäßige forcierte Schleifendiurese: Furosemid ausschließlich bei klinisch relevanter Volumenüberlastung und zu erwartender diuretischer Wirkung einsetzen. Es ersetzt die ursachenspezifische Calciumsenkung nicht und kann bei Volumenmangel die Hypercalcämie sowie Nierenfunktion verschlechtern [LL2].
• Kalium, Magnesium und Phosphat kontrollieren und Defizite gezielt behandeln; keine pauschale Kaliumzugabe. Eine intravenöse Phosphatgabe ist keine routinemäßige calciumsenkende Maßnahme.

Ursachenspezifische Behandlung

• Tumorassoziierte Hypercalcämie: neben bedarfsgerechter Rehydratation frühzeitig intravenöses Bisphosphonat oder Denosumab. Die Endocrine Society schlägt Denosumab gegenüber intravenösen Bisphosphonaten vor; diese Empfehlung beruht auf sehr niedriger Evidenzsicherheit. In der EU ist Denosumab für die Behandlung der Tumorhypercalcämie nicht zugelassen, daher Off-Label-Use. Bei schwerer Tumorhypercalcämie zusätzlich Calcitonin zur raschen Überbrückung für höchstens 48-72 Stunden. Parallel onkologische (die Krebsbehandlung betreffende) Behandlung der Grunderkrankung [1, 2, LL1, FI1-FI4].
• Calcitriol-vermittelte Hypercalcämie: beispielsweise bei Lymphomen (Krebserkrankungen des lymphatischen Systems) oder granulomatösen Erkrankungen (Erkrankungen mit knötchenförmigen Entzündungsherden) wie Sarkoidose: Glucocorticoide als ursachengerichtete Therapie. Bei weiterhin schwerer bzw. symptomatischer tumorassoziierter Hypercalcämie zusätzlich intravenöses Bisphosphonat oder Denosumab erwägen. Glucocorticoide sind keine regelhafte Begleitmedikation von Calcitonin [LL1, LL2].
• Vitamin-D-Intoxikation (Vergiftung durch Vitamin D): auslösende Zufuhr beenden und je nach Schweregrad Rehydratation, Glucocorticoide und gegebenenfalls antiresorptive Behandlung. Bei Calcium-Alkali-Syndrom (Erkrankung durch übermäßige Calcium- und Alkaliaufnahme) vorrangig Calcium-/Alkalizufuhr stoppen und Volumenmangel ausgleichen; Antiresorptiva nicht schematisch einsetzen.
• Primärer Hyperparathyreoidismus (Überfunktion der Nebenschilddrüsen): Parathyreoidektomie ist bei entsprechender Indikation die definitive Therapie. Bei schwerer Hypercalcämie zunächst Stabilisierung, bei Bedarf vorübergehend antiresorptive Therapie unter fachärztlicher Leitung. Cinacalcet zur Calciumsenkung, wenn eine indizierte Operation nicht angemessen bzw. nicht möglich ist; kein Ersatz für die Akutstabilisierung. Bei Nebenschilddrüsenkarzinom (Nebenschilddrüsenkrebs) Cinacalcet und gegebenenfalls zusätzliche Antiresorptiva [3, LL1, LL3, FI6].
• Weitere Ursachen: bei Immobilisation (länger dauernder Unbeweglichkeit) Mobilisation und gegebenenfalls antiresorptive Therapie; bei Thyreotoxikose (Überangebot an Schilddrüsenhormonen) oder Nebenniereninsuffizienz (Unterfunktion der Nebennieren) Behandlung der endokrinen Grunderkrankung (Erkrankung hormonbildender Drüsen). Eine familiäre hypocalciurische Hypercalcämie (erblich bedingter hoher Calciumspiegel mit geringer Calciumausscheidung im Urin) erfordert gewöhnlich keine calciumsenkende Arzneimitteltherapie [LL2, LL3].

Wirkstoffe (Hauptindikationen)

Isotone kristalloide Infusionslösung

• Wirkweise: Ausgleich des extrazellulären Volumendefizits (Flüssigkeitsmangels außerhalb der Zellen), Verbesserung der Nierenperfusion (Nierendurchblutung) und renalen Calciumausscheidung.
• Indikation: Hypercalcämie mit Volumenmangel.
• Kontraindikationen: ausgeprägte Hypervolämie; bei dekompensierter Herzinsuffizienz (entgleister Herzschwäche) oder fehlender renaler Ausscheidung keine unkontrollierte Volumengabe.
• Nebenwirkungen: Volumenüberlastung, Lungenödem (Flüssigkeitsansammlung in der Lunge), Hypernatriämie (zu hoher Natriumspiegel im Blut) und hyperchlorämische metabolische Acidose (Übersäuerung des Körpers bei erhöhtem Chloridanteil im Blut).

Intravenöse Bisphosphonate

• Wirkweise: Hemmung der osteoklastären Knochenresorption (Abbau von Knochensubstanz durch knochenabbauende Zellen); Wirkung verzögert über mehrere Tage. Nicht mehrere Bisphosphonate gleichzeitig verabreichen.
• Indikation: insbesondere tumorinduzierte Hypercalcämie; bei anderen Ursachen Zulassung des Präparats prüfen, gegebenenfalls Off-Label-Use.
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit; weitere präparatespezifische Gegenanzeigen beachten. Bei Schwangerschaft, Stillzeit und schwerer Nierenfunktionsstörung bestehen erhebliche Anwendungseinschränkungen.
• Nebenwirkungen: Akutphasereaktion (vorübergehende grippeähnliche Beschwerden nach der Gabe), Nierenfunktionsverschlechterung, Hypocalcämie (zu niedriger Calciumspiegel im Blut), Hypophosphatämie (zu niedriger Phosphatspiegel im Blut), Hypomagnesiämie (zu niedriger Magnesiumspiegel im Blut) und Kieferosteonekrose (Absterben von Kieferknochengewebe). Calcium, Elektrolyte und Nierenfunktion kontrollieren; bei wiederholter Behandlung zahnärztliche Risikobeurteilung [FI1-FI3].

RANKL-Inhibitor

• Wirkweise: Bindung von RANKL und Hemmung von Bildung, Funktion und Überleben der Osteoklasten (knochenabbauenden Zellen).
• Indikation: tumorassoziierte Hypercalcämie nach individueller fachärztlicher Entscheidung; EU-Zulassungen für andere Anwendungsgebiete begründen keine Zulassung für Hypercalcämie.
• Kontraindikationen: schwere unbehandelte Hypocalcämie, nicht verheilte Läsionen (Gewebeschäden) nach Zahn- oder Kieferoperationen und Überempfindlichkeit.
• Nebenwirkungen: teils schwere, verzögert auftretende und anhaltende Hypocalcämie, Hypophosphatämie sowie Kieferosteonekrose. Nach Absetzen ist eine Rebound-Hypercalcämie (erneuter Calciumüberschuss nach Beendigung der Behandlung) möglich. Bei bestehender Hypercalcämie keine automatische Calciumsubstitution; Vitamin-D-Mangel und spätere Substitution anhand des Verlaufs beurteilen [FI4].

Calcitonin

• Wirkweise: Hemmung der Osteoklastenaktivität und Förderung der renalen Calciumausscheidung; kein direkter PTH-Rezeptorantagonist.
• Indikation: vor allem schwere Tumorhypercalcämie zusätzlich zu einer länger wirksamen antiresorptiven Therapie. Bei anderen Ursachen gegebenenfalls Off-Label-Use.
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen synthetisches Lachs-Calcitonin bzw. Bestandteile und Hypocalcämie. Hypotonie (niedriger Blutdruck) ist ein möglicher unerwünschter Effekt und erfordert Überwachung.
• Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Flush (anfallsartige Hautrötung), Schwindel, Blutdruckabfall und selten schwere Überempfindlichkeitsreaktionen. Langzeitanwendung vermeiden [FI5].

Glucocorticoide bei geeigneter Ursache

• Wirkweise: unter anderem Hemmung der extrarenalen Calcitriolbildung und Verminderung der intestinalen (im Darm stattfindenden) Calciumaufnahme.
• Indikation: vor allem Calcitriol-vermittelte Hypercalcämie bei granulomatösen Erkrankungen bzw. Lymphomen; ausgewählte Vitamin-D-Intoxikationen.
• Kontraindikationen: präparatespezifisch, insbesondere Überempfindlichkeit. Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit), Osteoporose (Knochenschwund), Ulkusanamnese (frühere Magen- oder Darmgeschwüre) oder psychiatrische Erkrankungen sind keine pauschalen absoluten Gegenanzeigen, erfordern aber besondere Risikoabwägung und Überwachung. Infektionen ausschließen bzw. gezielt behandeln.
• Nebenwirkungen: Hyperglykämie (zu hoher Blutzucker), Infektionen, Blutdruckanstieg, Flüssigkeitsretention (Einlagerung von Flüssigkeit), psychische Veränderungen und Hypokaliämie (zu niedriger Kaliumspiegel im Blut); bei längerer Anwendung zusätzlich Osteoporose, Cushing-Syndrom (Erkrankungsbild durch übermäßige Glucocorticoidwirkung) und Suppression der Nebennierenrindenfunktion (Unterdrückung der Hormonproduktion der Nebennierenrinde) [FI7].

Calcimimetikum bei PTH-vermittelter Hypercalcämie

• Wirkweise: erhöhte Empfindlichkeit des Calcium-sensitiven Rezeptors mit Verminderung der PTH-Sekretion und Calciumkonzentration.
• Indikation: ausgewählte PTH-vermittelte Hypercalcämien; nicht allgemein bei PTH-unabhängiger Tumorhypercalcämie.
• Kontraindikationen: Hypocalcämie und Überempfindlichkeit. Relevante Arzneimittelinteraktionen prüfen.
• Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen und Hypocalcämie; ausgeprägte Hypocalcämie kann QT-Verlängerung, Herzrhythmusstörungen oder Krampfanfälle auslösen [FI6].

Wirkstoffe (Nebenindikationen)

Schleifendiuretikum ausschließlich bei Volumenüberlastung

• Wirkweise: Hemmung des Natrium-Kalium-2-Chlorid-Cotransporters in der Henle-Schleife (Abschnitt der Nierenkanälchen); Steigerung der Natrium- und Wasserausscheidung.
• Indikation: klinisch relevante Überwässerung bei zu erwartender Diurese.
• Kontraindikationen: Hypovolämie bzw. Dehydratation, nicht ansprechende Anurie (fehlende Urinausscheidung), schwere Hypokaliämie oder Hyponatriämie (zu niedriger Natriumspiegel im Blut); weitere präparatespezifische Gegenanzeigen beachten.
• Nebenwirkungen: Volumen- und Elektrolytverluste, Hypotonie, Nierenfunktionsverschlechterung, Hyperurikämie (zu hoher Harnsäurespiegel im Blut) und Ototoxizität (Schädigung des Innenohrs) [FI8].

Beachte

• Dialyse: bei lebensbedrohlicher, therapieresistenter Hypercalcämie, insbesondere bei schwerer Niereninsuffizienz, relevanten Herzrhythmusstörungen oder fehlender Möglichkeit einer ausreichenden Rehydratation, frühzeitig nephrologisch prüfen. Auswahl eines calciumarmen Dialysats und Verfahren durch das behandelnde Zentrum [LL2].
• Monitoring: bei schwerem Verlauf Calcium und Elektrolyte initial mehrfach täglich nach klinischer Lage, dazu Nierenfunktion, EKG, Bewusstseinslage, Diurese und Flüssigkeitsbilanz. Nach Antiresorptiva auch verzögerte Hypocalcämien erfassen; ambulante Kontrollen nach Entlassung verbindlich planen [LL1, FI1-FI4].
• Digitalisglykoside: Hypercalcämie erhöht die Arrhythmiegefahr; gleichzeitig können Kalium- und Magnesiumverluste unter Diuretika die Digitalistoxizität verstärken.
• Ernährung und Trinken: keine pauschale Flüssigkeitsvorgabe bei Herz- oder Niereninsuffizienz und keine generelle streng calciumarme Dauerernährung. Bei primärem Hyperparathyreoidismus normale altersentsprechende Calciumzufuhr; übermäßige Zufuhr vermeiden [LL3].

Abkürzungen

• EKG: Elektrokardiogramm
• PTH: Parathormon
• PTHrP: Parathormon-verwandtes Peptid
• RANKL: Ligand des Rezeptoraktivators des nukleären Faktors κB

Literatur

1. Major P et al.: Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol. 2001;19:558-567. doi:10.1200/JCO.2001.19.2.558.
2. Hu MI et al.: Denosumab for treatment of hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:3144-3152. doi:10.1210/jc.2014-1001.
3. Khan A et al.: Cinacalcet normalizes serum calcium in a double-blind randomized, placebo-controlled study in patients with primary hyperparathyroidism with contraindications to surgery. Eur J Endocrinol. 2015;172:527-535. doi:10.1530/EJE-14-0877.

Leitlinien

1. El-Hajj Fuleihan G et al.: Treatment of Hypercalcemia of Malignancy in Adults: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108:507-528. doi:10.1210/clinem/dgac621 [LL1].
2. Walsh J et al.: Society for Endocrinology Endocrine Emergency Guidance: Emergency management of acute hypercalcaemia in adult patients. Endocr Connect. 2016;5:G9-G11. doi:10.1530/EC-16-0055 [LL2].
3. Bilezikian JP et al.: Evaluation and Management of Primary Hyperparathyroidism: Summary Statement and Guidelines from the Fifth International Workshop. J Bone Miner Res. 2022;37:2293-2314. doi:10.1002/jbmr.4677 [LL3].

Fachinformationen

1. Zoledronsäure Mylan 4 mg/5 ml. Fachinformation [FI1].
2. Pamidronat onkovis 3 mg/ml. Fachinformation [FI2].
3. Ibandronic acid Accord. Produktinformation [FI3].
4. Xgeva (Denosumab). Produktinformation [FI4].
5. Calcitonin PANPHARMA 50 I.E./1 ml und 100 I.E./1 ml. Fachinformation [FI5].
6. Cinacalcet Accordpharma. Produktinformation [FI6].
7. Prednisolon acis. Fachinformation [FI7].
8. Furosemid-ratiopharm Injektions-/Infusionslösung. Fachinformation [FI8].