Unterzuckerung (Hypoglykämie) – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Hypoglykämie (Unterzuckerung) ist das Ergebnis einer Störung der Koordination und Regulation des Glucosemetabolismus (Zuckerstoffwechsels), insbesondere zwischen hepatischer (die Leber betreffender) Glucosefreisetzung, intestinaler (den Darm betreffender) Glucosezufuhr, Glucoseaufnahme durch periphere (außerhalb der Körpermitte gelegene) Organe und hormoneller (durch Botenstoffe gesteuerter) Gegenregulation. Klinisch relevant ist eine Hypoglykämie vor allem dann, wenn eine erniedrigte venöse (die Vene betreffende) Plasmaglucose (Blutzucker im Blutplasma) mit typischen Symptomen (Krankheitszeichen) und Besserung nach Glucosezufuhr im Sinne der Whipple-Trias (Dreierregel zur Sicherung einer Unterzuckerung) einhergeht.

Die Homöostase (Gleichgewichtslage) des Blutzuckerspiegels wird durch eine präzise Abstimmung von Insulin, Glukagon, Adrenalin, Wachstumshormon und Cortisol gesteuert. Bei Erwachsenen sind Hypoglykämien am häufigsten therapiebedingt bei Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit); bei Erwachsenen ohne Diabetes mellitus müssen insbesondere Medikamente, Alkohol, kritische Erkrankungen, Hormondefizite (Hormonmangelzustände), endogener Hyperinsulinismus (körpereigene übermäßige Insulinwirkung) und tumorassoziierte (tumorbedingte) Hypoglykämien abgeklärt werden [1, 2, 8, 11, 12].

Primäre pathophysiologische Mechanismen (krankhafte Funktionsabläufe)

• Regulation durch Insulin und Glukagon
  • Insulin wird von den B-Zellen (Beta-Zellen) der Bauchspeicheldrüse ausgeschüttet und fördert die Aufnahme von Glucose in Muskel- und Fettgewebe. Außerdem stimuliert Insulin die Glykogensynthese (Aufbau von Zuckerspeicherstoff) in Leber und Muskulatur und hemmt Glykogenolyse (Abbau von Zuckerspeicherstoff), Gluconeogenese (Zuckerneubildung), Lipolyse (Fettabbau) und Ketogenese (Bildung von Ketonkörpern). Dadurch wird der Glucose-Serumspiegel gesenkt.
  • Glukagon wird von den A-Zellen (Alpha-Zellen) der Bauchspeicheldrüse produziert und stimuliert vor allem die hepatische Glykogenolyse und Gluconeogenese. Glukagon wirkt antagonistisch (entgegengesetzt) zu Insulin und ist die wichtigste kurzfristige Gegenregulation bei fallender Glucosekonzentration.
  • Bei ausreichender Nahrungszufuhr sorgt die koordinierte Regulation durch Insulin, Glukagon und weitere gegenregulatorische Hormone dafür, dass der Glucose-Serumspiegel innerhalb enger Grenzen stabil bleibt.
• Glykogenolyse und Gluconeogenese
  • In Zeiten niedriger Glucosezufuhr, beispielsweise während des Fastens, erfolgt die Aufrechterhaltung des Blutzuckerspiegels zunächst durch Mobilisierung von Glykogen (Zuckerspeicherstoff) aus den Leberreserven (Glykogenolyse).
  • Bei längerer Nahrungskarenz (Verzicht auf Nahrungsaufnahme) gewinnt die Neubildung von Glucose aus Nicht-Kohlenhydrat-Vorstufen (Gluconeogenese), vor allem aus glucogenen (zuckerbildenden) Aminosäuren (Eiweißbausteinen), Lactat und Glycerol, an Bedeutung.
  • Nach 24-72 Stunden Fasten nimmt die Bedeutung der Ketonkörperversorgung (Versorgung mit Ersatzenergieträgern) für das Gehirn zu; eine schwere Hypoglykämie tritt bei Gesunden unter Fastenbedingungen deshalb in der Regel nicht auf, sofern Leberfunktion, Nierenfunktion und hormonelle Gegenregulation intakt sind [1, 2].
• Gegenregulatorische Hormone bei Hypoglykämie
  • Glukagon ist die erste hormonelle Verteidigungslinie und aktiviert rasch die hepatische Glykogenolyse und Gluconeogenese.
  • Adrenalin wird insbesondere relevant, wenn die Glukagonantwort eingeschränkt ist, zum Beispiel bei langjährigem Diabetes mellitus Typ 1 oder fortgeschrittenem insulinbehandeltem Diabetes mellitus Typ 2. Adrenalin steigert die Glucoseproduktion in der Leber, hemmt die insulinvermittelte Glucoseaufnahme in periphere Gewebe und vermittelt adrenerge (durch Stresshormone ausgelöste) Warnsymptome.
  • Wachstumshormon (Somatotropin, STH) und Cortisol wirken verzögert gegenregulatorisch, indem sie die Gluconeogenese fördern und die Glucoseverwertung in peripheren Geweben vermindern.
  • Bei rezidivierenden (wiederkehrenden) Hypoglykämien kann die Wahrnehmung adrenerger Warnsymptome abgeschwächt sein. Dies begünstigt eine Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung (gestörtes Erkennen einer Unterzuckerung) und erhöht das Risiko schwerer Hypoglykämien, insbesondere bei insulinbehandeltem Diabetes mellitus.

Sekundäre pathophysiologische Mechanismen

• Exogener (von außen zugeführter) oder medikamentös induzierter (durch Arzneimittel ausgelöster) Insulinüberschuss
  • Die häufigste Ursache einer Hypoglykämie ist bei Patienten mit Diabetes mellitus ein relativer oder absoluter Überschuss an Insulinwirkung. Dies betrifft insbesondere Insulin, Sulfonylharnstoffe und Glinide sowie Risikosituationen wie ausgelassene Mahlzeiten, körperliche Belastung, Alkoholaufnahme, Niereninsuffizienz (Nierenschwäche), Komorbidität (Begleiterkrankung) und sehr niedrige HbA1c-Zielwerte [8, 10, 11].
  • Frauen mit Diabetes mellitus Typ 2 können in klinischen Studiendaten eine höhere Hypoglykämieneigung unter bestimmten antidiabetischen Therapien aufweisen [5].
  • Ein erhöhtes Risiko besteht außerdem bei Kombination von Sulfonylharnstoffen mit bestimmten Arzneimitteln, insbesondere mit ausgewählten Antibiotika oder Warfarin [4, 7].
• Endogener Hyperinsulinismus
  • Endogener Hyperinsulinismus entsteht durch eine autonome (unabhängige) oder dysregulierte (fehlgesteuerte) Insulinsekretion. Dazu gehören Insulinom (insulinbildender Tumor), Inselzellkarzinom (bösartiger Inselzelltumor), Nesidioblastose (Inselzellvermehrung), kongenitaler Hyperinsulinismus (angeborene übermäßige Insulinwirkung), postbariatrische/postprandiale Hyperinsulinämie (Insulinüberschuss nach Adipositasoperation/nach dem Essen) und das Insulinautoimmunsyndrom (Autoimmunerkrankung gegen Insulin).
  • Das Insulinom ist ein seltener neuroendokriner (hormonbildender) Tumor des Pankreas (Bauchspeicheldrüse), der inadäquat (unangemessen) Insulin produziert und typischerweise zu rezidivierenden, häufig nüchtern auftretenden Hypoglykämien führt.
  • Maligne (bösartige) Inselzelltumoren beziehungsweise Inselzellkarzinome sind seltener, können jedoch durch autonome Insulinsekretion schwere und rezidivierende Hypoglykämien verursachen.
  • Nesidioblastose beziehungsweise adulte (erwachsene) Inselzell-Hyperplasie (Inselzellvermehrung) kann bei Erwachsenen selten als Ursache eines endogenen Hyperinsulinismus auftreten; im Kindesalter ist der kongenitale Hyperinsulinismus eine wichtige Ursache schwerer Hypoglykämien.
• Verminderte Glucoseproduktion
  • Eine verminderte hepatische Glucoseproduktion entsteht durch Erschöpfung der Glykogenspeicher, gestörte Glykogenolyse, gestörte Gluconeogenese oder schwere Lebererkrankungen.
  • Alkohol hemmt die Gluconeogenese und kann bei Nahrungskarenz, Malnutrition (Mangelernährung) oder Lebererkrankung eine Hypoglykämie auslösen [1, 2].
  • Schwere Lebererkrankungen, Leberzirrhose (Leberschrumpfung), kritische Erkrankungen und Sepsis (Blutvergiftung) können die hepatische Glucosefreisetzung relevant einschränken.
• Hormonelle Gegenregulationsstörung
  • Eine Nebennierenrindeninsuffizienz (Unterfunktion der Nebennierenrinde) mit Cortisolmangel kann durch verminderte Gluconeogenese und reduzierte Stressantwort Hypoglykämien begünstigen.
  • Ein Ausfall des Hypophysenvorderlappens (Vorderlappen der Hirnanhangsdrüse) kann durch Mangel an Cortisol- und Wachstumshormonwirkung zu Hypoglykämien beitragen.
  • Diese Ursachen sind bei Erwachsenen selten, aber klinisch relevant, insbesondere bei rezidivierenden Hypoglykämien ohne Diabetes mellitus.
• Tumorassoziierte Hypoglykämie ohne Insulinüberschuss
  • Nichtinsulinproduzierende Tumoren (Geschwülste) können eine Hypoglykämie durch Sekretion (Ausschüttung) von unvollständig prozessiertem IGF-2 („big IGF-2“) verursachen. Typisch sind niedrige Insulin-, C-Peptid- und Proinsulinspiegel während der Hypoglykämie.
  • Beschrieben sind insbesondere große mesenchymale (aus Binde- und Stützgewebe hervorgehende) Tumoren, solitäre fibröse Tumoren (einzeln auftretende Bindegewebstumoren), Sarkome (bösartige Weichteiltumoren), hepatozelluläre Karzinome (Leberzellkrebs), andere Lebertumoren sowie selten weitere große Tumormassen mit hohem Glucoseverbrauch oder paraneoplastischer (tumorbegleitender) Sekretion insulinähnlicher Peptide (Eiweißbruchstücke).
  • Lebertumoren können zusätzlich durch Verlust funktionellen Lebergewebes, gestörte Glykogenspeicherung und eingeschränkte Gluconeogenese zur Hypoglykämie beitragen.
• Postprandiale (nach dem Essen auftretende) und postoperative (nach einer Operation auftretende) Mechanismen
  • Nach Magenresektion (operative Magenentfernung), bariatrischen Operationen (Adipositasoperationen) oder beschleunigter Magenentleerung kann eine rasche Kohlenhydratresorption (Aufnahme von Kohlenhydraten) zu überschießender Insulinsekretion und reaktiver postprandialer Hypoglykämie führen.
  • Bei diabetischer Gastroparese (Magenlähmung) können verzögerte Kohlenhydratresorption und bereits wirksames Insulin zeitlich auseinanderfallen; dadurch steigt das Risiko einer Hypoglykämie.
• Neonatale (das Neugeborene betreffende) und pädiatrische (kinderheilkundliche) Mechanismen
  • Neugeborene von Müttern mit Diabetes mellitus beziehungsweise Gestationsdiabetes (Schwangerschaftsdiabetes) haben ein erhöhtes Risiko für Hypoglykämien in den ersten Lebensstunden, insbesondere durch fetale (das ungeborene Kind betreffende) Hyperinsulinämie nach intrauteriner (in der Gebärmutter bestehender) Hyperglykämieexposition [6].
  • Weitere pädiatrisch relevante Ursachen sind kongenitaler Hyperinsulinismus, Glykogenspeicherkrankheiten, Galaktosämie (angeborene Galaktosestoffwechselstörung), Fructoseintoleranz (Fruchtzuckerunverträglichkeit) und schwere Malnutrition.

Klinische Manifestationen (Krankheitserscheinungen)

Leitsymptome einer Hypoglykämie

• Adrenerge und cholinerge (durch das vegetative Nervensystem ausgelöste) Symptome: plötzliches Zittern, Schwitzen, Herzklopfen, Hunger, Unruhe und Angstgefühle.
• Neuroglykopenische (durch Zuckermangel im Gehirn bedingte) Symptome: Müdigkeit, Schwäche, Benommenheit, Sehstörungen, Konzentrationsstörungen, Verwirrtheit, Sprachstörungen, Verhaltensänderungen und Krampfanfälle.
• Schwere Manifestationen: Bewusstseinsstörung bis hin zur hypoglykämieinduzierten Bewusstlosigkeit beziehungsweise hypoglykämischem Schock (lebensbedrohliche Unterzuckerung).

Zusammenfassung und klinische Relevanz

Die Hypoglykämie entsteht durch eine Fehlregulation des Glucose-Stoffwechsels, wobei das Gleichgewicht zwischen Glucosefreisetzung, Glucoseaufnahme und hormoneller Gegenregulation gestört ist. Insulin und Glukagon sind die Hauptregulatoren, die zusammen mit Adrenalin, Cortisol und Wachstumshormon den Blutzuckerspiegel stabil halten. Die häufigste Ursache einer Hypoglykämie ist eine Überdosierung beziehungsweise relative Überwirkung von Insulin oder insulinotropen (insulinfreisetzenden) Antidiabetika bei Patienten mit Diabetes mellitus. Bei Erwachsenen ohne Diabetes mellitus sind Medikamente, Alkohol, kritische Erkrankungen, Hormondefizite, endogener Hyperinsulinismus und tumorassoziierte Hypoglykämien vorrangig abzuklären [1, 2, 8, 11, 12].

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

• Ab dem 60. Lebensjahr erhöhtes Risiko für schwere Hypoglykämien bei Diabetes mellitus Typ 1 und Diabetes mellitus Typ 2, insbesondere bei Multimorbidität (mehreren gleichzeitig bestehenden Erkrankungen), Niereninsuffizienz, kognitiver Einschränkung, Polypharmazie (Einnahme vieler Arzneimittel), vorangegangenen schweren Hypoglykämien und insulinotroper Therapie [8, 11, 12].
• Neugeborenenalter, insbesondere bei Kindern von Müttern mit Diabetes mellitus oder Gestationsdiabetes [6].

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  • Malnutrition (Fehlernährung) – führt zu einem verminderten Angebot an Glucose und zu verminderten Substraten für die Gluconeogenese [1, 2].
  • Unregelmäßige Mahlzeiten – längere Nahrungskarenz erhöht das Risiko einer Unterzuckerung, insbesondere bei Patienten mit Diabetes mellitus und Therapie mit Insulin, Sulfonylharnstoffen oder Gliniden.
  • Kohlenhydratarme Ernährung oder ausgelassene Mahlzeiten – erhöht das Risiko bei fortbestehender insulinotroper Medikation.
• Genussmittelkonsum
  • Alkohol – die durch Alkohol ausgelöste Hypoglykämie bei Nahrungskarenz ist auf eine Entleerung der Glykogenspeicher und eine Hemmung der Gluconeogenese zurückzuführen [1, 2].
    • Besonderheit bei Lebererkrankungen – bei Gesunden kann Alkohol nach Fasten eine Hypoglykämie auslösen, bei Leberkranken schon nach kürzerer Zeit [2].
  • Alkohol bei Diabetes mellitus – erhöht das Risiko einer Hypoglykämie, insbesondere in Kombination mit Insulin, Sulfonylharnstoffen oder Gliniden.
• Körperliche Aktivität
  • Erhöhte Muskelarbeit – führt zu einem erhöhten Verbrauch an Glucose [2].
  • Ungewohnte körperliche Belastung – kann den Glucosebedarf des Körpers übersteigen, wenn keine adäquate (ausreichende) Kohlenhydratzufuhr oder Therapieanpassung erfolgt.
  • Starke körperliche Belastung bei Diabetes mellitus – erhöht das Risiko für akute (plötzlich auftretende) und verzögert auftretende Hypoglykämien, insbesondere unter Insulintherapie.

Krankheitsbedingte Ursachen

Bestimmte Zustände, die ihren Ursprung in der Perinatalperiode (Zeitraum um die Geburt) haben (P00-P96)

• Kinder von Schwangeren mit Gestationsdiabetes in den ersten Lebensstunden [6].
• Neugeborenenhypoglykämie bei Mutter mit Diabetes mellitus [6].

Endokrine (hormonelle), Ernährungs- und Stoffwechselkrankheiten (E00-E90)

• Ausfall des Hypophysenvorderlappens (HVL) – Hypoglykämieneigung durch Mangel an adrenocorticotropem Hormon mit sekundärer (nachfolgender) Nebennierenrindeninsuffizienz und gegebenenfalls Wachstumshormonmangel.
• Ausfall der Nebennierenrinde – Hypoglykämieneigung durch Cortisolmangel.
• Diabetes mellitus Typ 1 – erhöhtes Risiko insbesondere bei intensivierter Insulintherapie, Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung, körperlicher Belastung, Alkohol, Niereninsuffizienz und sehr niedrigen Glucosezielwerten.
• Diabetes mellitus Typ 2; besonders anfällig sind Patienten mit:
  • schweren Hypoglykämien in der Anamnese (Krankengeschichte) (5,6-fach) [11]
  • Sulfonylharnstoffen (6,7-fach) und/oder Insulin (Basalinsulin: 12,5-fach; Bolusinsulin: 23,2-fach; beide Insulinarten: 27,7-fach) [11]
  • HbA1c < 6 % [8]; in weiterer Studie:
    • sehr niedrige Werte (HbA1c ≤ 5,6 Prozent): +45 Prozent [11]
    • extrem hohe Werte (HbA1c ≥ 10 Prozent): +24 Prozent [11]
  • steigender Komorbidität (chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Demenz, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz ab Stadium 3, periphere Neuropathie, Tumorerkrankungen, Sturzneigung, zerebrovaskuläre Erkrankungen) [8, 11]
• Diabetes renalis (Nierendiabetes) – genetisch bedingte Funktionsstörung der Nieren, die durch eine dauerhafte Glukosurie (Zucker im Urin) bei normaler Glukosetoleranz (Zuckerverträglichkeit) und nicht erhöhtem Glucose-Serumspiegel gekennzeichnet ist.
• Fructoseintoleranz – Hypoglykämie durch Störung des Fructosestoffwechsels (Fruchtzuckerstoffwechsels) mit Hemmung von Glykogenolyse und Gluconeogenese.
• Galaktosämie – Hypoglykämie im Rahmen angeborener Störungen des Galaktosestoffwechsels (Schleimzuckerstoffwechsels).
• Glykogenspeicherkrankheiten, insbesondere Glykogenose Typ 1 (von Gierke) und Typ 3 (Cori) – Hypoglykämie durch gestörte Glykogenolyse und/oder Gluconeogenese.
• Insulinautoimmunsyndrom (IAS), medikamentös induziert oder idiopathisch (ohne erkennbare Ursache) – führt zu rezidivierenden, spontanen Hypoglykämien.
• Kongenitaler Hyperinsulinismus – häufige Ursache von Hypoglykämien im Neugeborenen- und Kleinkindalter; unkontrollierte Insulinsekretion; tageszeitunabhängige, stark verkürzte Nüchterntoleranz (Fähigkeit, ohne Nahrung stabilen Blutzucker zu halten).
• Morbus Addison (primäre Nebennierenrindeninsuffizienz) – Hypoglykämieneigung durch Cortisolmangel.
• Schwere Form der Mangelernährung – Hypoglykämie durch Substratmangel, reduzierte Glykogenspeicher und verminderte Gluconeogenese [1, 2].

Infektiöse und parasitäre Krankheiten (A00-B99)

• Sepsis – Hypoglykämie durch erhöhten Glucoseverbrauch, gestörte hepatische Glucoseproduktion, Organversagen und veränderte hormonelle Gegenregulation.
• Schwere Malaria – seltene, aber relevante Ursache einer Hypoglykämie durch erhöhten Glucoseverbrauch und gegebenenfalls Chininhaltige Therapie.

Mund, Ösophagus (Speiseröhre), Magen und Darm (K00-K67; K90-K93)

• Magenentleerungsstörung bei Diabetes mellitus – Hypoglykämie durch zeitliche Diskrepanz (Auseinanderfallen) zwischen Insulinwirkung und verzögerter Kohlenhydratresorption.
• Zustand nach Magenresektion mit Dumping-Spätsyndrom (späte Unterzuckerung nach schneller Magenentleerung) – Zustand nach Entfernung des Magens, der durch schnelle Kohlenhydratresorption ein bis drei Stunden nach der Nahrungsaufnahme zur reaktiven Hypoglykämie führt.
• Zustand nach bariatrischer Operation – postprandiale Hyperinsulinämie mit reaktiver Hypoglykämie, insbesondere nach Roux-en-Y-Magenbypass (Magenverkleinerung mit Dünndarmumleitung).

Neubildungen – Tumorerkrankungen (C00-D48)

• IGF-2-produzierende mesenchymale Tumoren – Insulin-like growth factor 2 (IGF-2), auch Somatomedin A (SM-A), ist ein Wachstumsfaktor; bei nichtinsulinproduzierender tumorassoziierter Hypoglykämie ist insbesondere „big IGF-2“ pathogenetisch relevant.
• Insulinom – meist benigner (gutartiger) neuroendokriner Tumor des Pankreas, der vermehrt Insulin produziert und zu rezidivierenden Hypoglykämien führt; jedes zehnte Insulinom ist als Inselzellkarzinom maligne und neigt relativ früh zu ausgeprägter Metastasierung (Absiedlung von Tumorzellen), vor allem in die Leber.
• Inselzellkarzinom – maligner insulinproduzierender neuroendokriner Tumor des Pankreas mit potenziell schweren, rezidivierenden Hypoglykämien.
• Lebertumoren, nicht näher bezeichnet – Hypoglykämie durch verminderte hepatische Glucoseproduktion, Verlust funktionellen Lebergewebes, erhöhten Tumorstoffwechsel oder paraneoplastische Mechanismen.
• Nichtinsulinproduzierende Tumoren mit Hypoglykämie – insbesondere große mesenchymale Tumoren, solitäre fibröse Tumoren, Sarkome, hepatozelluläre Karzinome und andere große Tumormassen mit IGF-2-vermittelter Hypoglykämie.
• Pankreastumoren, nicht näher bezeichnet – Hypoglykämie bei insulinproduzierenden neuroendokrinen Tumoren oder paraneoplastischen Mechanismen.
• Paraneoplastische Sekretion insulinähnlicher Peptide – insbesondere IGF-2-vermittelte Hypoglykämie.

Psyche – Nervensystem (F00-F99; G00-G99)

• Anorexia nervosa (Magersucht) – Hypoglykämie durch schwere Malnutrition, reduzierte Glykogenspeicher und Substratmangel.
• Demenz (geistiger Abbau) – erhöhtes Hypoglykämierisiko bei Diabetes mellitus durch unregelmäßige Nahrungsaufnahme, Medikationsfehler, Multimorbidität und eingeschränkte Selbstwahrnehmung [8, 11].
• Vegetative Labilität (Überempfindlichkeit des unwillkürlichen Nervensystems) – kann hypoglykämieähnliche Symptome imitieren; differentialdiagnostisch (zur Abgrenzung anderer Ursachen) ist eine laborchemisch dokumentierte Hypoglykämie erforderlich.

Schwangerschaft, Geburt und Wochenbett (O00-O99)

• Gestationsdiabetes – Risiko einer Neugeborenenhypoglykämie in den ersten Lebensstunden [6].
• Neugeborenenhypoglykämie bei Mutter mit Diabetes mellitus [6].

Symptome und abnorme klinische und Laborbefunde, die anderenorts nicht klassifiziert sind (R00-R99)

• Kachexie (krankhafte Auszehrung) – Hypoglykämie durch reduzierte Substratverfügbarkeit, geringe Glykogenreserven und verminderte Gluconeogenesekapazität.
• Urämie (Harnvergiftung) – Hypoglykämieneigung durch verminderte renale (die Niere betreffende) Insulinelimination, reduzierte Gluconeogenese, Malnutrition und Arzneimittelakkumulation.

Urogenitalsystem (Nieren, Harnwege – Geschlechtsorgane) (N00-N99)

• Schwere Nierenerkrankungen, nicht näher bezeichnet – Hypoglykämie durch verminderte Insulin- und Arzneimittelclearance (verminderte Ausscheidungsleistung), eingeschränkte renale Gluconeogenese und häufig begleitende Malnutrition.
• Niereninsuffizienz ab Stadium 3 – erhöhtes Hypoglykämierisiko bei Diabetes mellitus, insbesondere unter Insulin, Sulfonylharnstoffen, Tramadol, Trimethoprim/Sulfamethoxazol oder anderen renal eliminierten Arzneimitteln [3, 8, 11].

Verdauungssystem – Leber, Gallenwege und Pankreas (K70-K87)

• Leberzirrhose – Hypoglykämie durch verminderte Glykogenspeicherung, eingeschränkte Glykogenolyse und reduzierte Gluconeogenese [2, 8, 11].
• Schwere Lebererkrankungen, nicht näher bezeichnet – Hypoglykämie durch eingeschränkte hepatische Glucoseproduktion.

Verletzungen, Vergiftungen und andere Folgen äußerer Ursachen (S00-T98)

• Hypoglykämia factitia (selbst herbeigeführte Unterzuckerung) – absichtlich herbeigeführte Hypoglykämie durch heimliche Injektion von Insulin oder Einnahme insulinotroper Antidiabetika.

Weitere Ursachen

• Autoimmunerkrankungen (Erkrankungen durch fehlgeleitete körpereigene Abwehr) mit Insulinautoantikörpern oder Insulinrezeptorantikörpern – mögliche Ursache rezidivierender spontaner Hypoglykämien.
• Kritische Erkrankungen – schwere Organinsuffizienz (Organversagen), Sepsis, Schock, Multiorganversagen und schwere Malnutrition können Hypoglykämien auslösen.
• Postprandiale Hypoglykämie – insbesondere nach Magenoperationen, bariatrischen Eingriffen oder bei reaktiver Hyperinsulinämie.
• Pseudohypoglykämie (scheinbare Unterzuckerung) beziehungsweise Messartefakt (Messfehler) – niedrige kapilläre Messwerte ohne erniedrigte venöse Plasmaglucose; diagnostisch ist die laborchemische Bestätigung erforderlich.

Labordiagnosen – Laborparameter, die als Risikomarker gelten

• HbA1c < 6,5 Prozent (48 mmol/mol) bei Diabetikern – kann bei intensiver Glucosesenkung Ausdruck einer erhöhten Hypoglykämiegefährdung sein; die Bewertung muss individuell unter Berücksichtigung von Therapieform, Alter, Komorbidität und Hypoglykämieanamnese erfolgen [10, 11].
• Sehr niedriger HbA1c, insbesondere HbA1c ≤ 5,6 Prozent, bei Diabetes mellitus Typ 2 – erhöhtes Risiko hypoglykämiebedingter Notfallkontakte und Hospitalisierungen [11].
• Sehr hoher HbA1c, insbesondere HbA1c ≥ 10 Prozent, bei Diabetes mellitus Typ 2 – ebenfalls erhöhtes Risiko, wahrscheinlich als Marker für instabile Stoffwechsellage, Komorbidität, Therapieeskalation oder unregelmäßige Therapieadhärenz [11].

Medikamente

• Analgetika
  • Opioide: Propoxyphen bei Niereninsuffizienz, Tramadol [3].
• Antiarrhythmika
  • Chinidin.
  • Disopyramid.
• Antibiotika
  • Chinolone/Fluorchinolone/Gyrasehemmer (Ciprofloxacin, Moxifloxacin, Nalidixinsäure, Norfloxacin, Lomefloxacin, Levofloxacin, Ofloxacin): Die US-Arzneibehörde FDA warnt vor schweren Hypoglykämien bis zum hypoglykämischen Koma sowie vor mentalen Störungen [9].
  • Ciprofloxacin, Clarithromycin, Levofloxacin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol – erhöhtes Hypoglykämierisiko bei älteren Patienten unter Sulfonylharnstoffen [4].
  • Trimethoprim/Sulfamethoxazol bei Niereninsuffizienz – erhöhtes Risiko durch Arzneimittelakkumulation (Anreicherung von Arzneimitteln) und Interaktion (Wechselwirkung) mit antidiabetischer Therapie.
• Antidiabetika
  • Glinide (Nateglinid, Repaglinid).
  • Überdosierung von Insulin, insbesondere höhere Hypoglykämieneigung bei Frauen in den ausgewerteten Studiendaten [5].
  • Überdosierung von Sulfonylharnstoffen (SH) – Glibenclamid, Gliclazid, Glimepirid, Glipizid, Gliquidon, Tolbutamid.
  • SH (Glipizid beziehungsweise Glimepirid) in Kombination mit einem Vitamin-K-Antagonisten (VKA; hier Warfarin) [7]:
    • 22 % erhöhtes Hypoglykämierisiko (Odds-Ratio [OR] 1,22); im Alter von 65-74 Jahren (OR 1,54) und in Quartalen mit erstmaliger Warfarineinnahme (OR 2,47).
    • 47 % erhöhtes Risiko für sturzbedingte Frakturen (Knochenbrüche), die die Patienten in die Notaufnahme brachten beziehungsweise zur stationären Behandlung führten (OR 1,47).
    • 22 % erhöhtes Risiko für kognitive Störungen (Störungen von Denken und Gedächtnis) (OR 1,22).
  • Kombination von mehreren Antidiabetika – erhöhtes Risiko insbesondere bei Kombination insulinotroper Substanzen oder gleichzeitiger Niereninsuffizienz.
• Betablocker – erhöhte Hypoglykämie-Gefahr nach Beginn der Therapie, das heißt ein 87 % höheres Risiko für eine Hypoglykämie im Vergleich zu Langzeitnutzern [12].
• Chinin – kann durch insulinotrope Wirkung Hypoglykämien auslösen.
• Clopidogrel – medikamentös induziertes Insulinautoimmunsyndrom (IAS).
• Haloperidol.
• Pentamidin – kann initial (anfänglich) Hypoglykämien durch Pankreas-B-Zell-Toxizität (Schädigung der insulinbildenden Bauchspeicheldrüsenzellen) mit Insulinfreisetzung verursachen; später ist auch Diabetes mellitus möglich.
• Salicylate – dosisabhängig mögliche Hypoglykämie durch gesteigerte Insulinwirkung und verminderte hepatische Glucoseproduktion.

Umweltbelastungen – Intoxikationen (Vergiftungen)

• Alkoholexzess, vor allem bei Vorliegen schwerer Komorbiditäten [1, 2].
• Alkohol bei Diabetes mellitus – erhöhtes Risiko insbesondere bei Insulin, Sulfonylharnstoffen oder Gliniden.
• Ackee-Frucht – Hypoglykämie durch Hypoglycin A mit Hemmung der Fettsäureoxidation (Fettverbrennung) und Gluconeogenese.
• Pilztoxine (Pilzgifte) – mögliche Hypoglykämie bei schweren Intoxikationen, Leberversagen oder gastrointestinalem (Magen-Darm-) Flüssigkeits- und Nährstoffverlust.

Literatur

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