Leberstoffwechsel und Biotransformation: Bedeutung von Mikronährstoffen

Die Leber ist das zentrale Stoffwechselorgan für die Verarbeitung von Nährstoffen, körpereigenen Stoffwechselprodukten, Arzneimitteln und zahlreichen körperfremden Substanzen. Eine ihrer wesentlichen Aufgaben ist die Biotransformation (enzymatische chemische Umwandlung von Substanzen). Dabei werden insbesondere lipophile (fettlösliche) Verbindungen chemisch verändert, sodass sie weiterverarbeitet, inaktiviert oder über Galle bzw. Nieren ausgeschieden werden können [1, 2].

Zu den Substraten der hepatischen Biotransformation gehören Xenobiotika (körperfremde Substanzen) wie Arzneimittel und Umweltchemikalien, aber auch Endobiotika (körpereigene Substanzen) wie Steroidhormone, Fettsäuren, Gallensäuren und Bilirubin.

Für zahlreiche dieser Stoffwechselwege benötigt die Leber Mikronährstoffe sowie weitere essentielle Nährstoffe und metabolische Substrate (Ausgangsstoffe für Stoffwechselreaktionen). Eisen ist beispielsweise Bestandteil der Cytochrom-P450-Enzyme, Riboflavin (Vitamin B2) wird für den Elektronentransport dieser Enzymsysteme benötigt, Vitamin B6 unterstützt den Schwefel- und Homocysteinstoffwechsel, Folat und Vitamin B12 sind an der Rückbildung von Homocystein zu Methionin beteiligt und Molybdän wird für den Abbau von Sulfit benötigt. Cholin sowie die Aminosäuren Methionin, Cystein, Glycin und Glutamat stellen weitere wichtige Ausgangsstoffe bereit [3, 4, 8-11].

Leber als metabolische Schnittstelle

Die Biotransformation ist eng mit dem Energie-, Redox-, Ein-Kohlenstoff-, Schwefel- und Lipidstoffwechsel verbunden. Die Leber muss hierfür unter anderem Elektronen für chemische Reaktionen, Glutathion, Sulfat und Methylgruppen bereitstellen. Die Funktionsfähigkeit eines Enzymsystems hängt deshalb nicht nur davon ab, wie viel des jeweiligen Enzyms gebildet wird, sondern auch davon, ob die erforderlichen Cofaktoren und Ausgangsstoffe verfügbar sind.

Der häufig verwendete Begriff „Entgiftung“ greift für diese Vorgänge zu kurz. Biotransformationsreaktionen können Substanzen inaktivieren und ihre Ausscheidung erleichtern. Sie können jedoch auch pharmakologisch aktive oder besonders reaktionsfähige Zwischenprodukte erzeugen. Entscheidend ist daher das koordinierte Zusammenspiel von chemischer Umwandlung, Konjugation (Kopplung an eine körpereigene Verbindung), antioxidativen Schutzsystemen, Transport und Ausscheidung [1, 2].

Die hepatische Biotransformation lässt sich vereinfacht in Phase-I- und Phase-II-Reaktionen gliedern: Phase-I-Reaktionen verändern Substanzen chemisch, während Phase-II-Reaktionen sie häufig mit körpereigenen Gruppen koppeln und dadurch ihre weitere Verarbeitung oder Ausscheidung unterstützen.

Phase-I-Biotransformation

Die Phase-I-Biotransformation umfasst vor allem Oxidations-, Reduktions- und Hydrolysereaktionen. Dabei werden Moleküle chemisch verändert, sodass sie anschließend weiterverarbeitet oder ausgeschieden werden können. Eine zentrale Rolle spielen dabei Enzyme der Cytochrom-P450-Familie (CYP), die insbesondere am Stoffwechsel zahlreicher Arzneimittel und körperfremder Substanzen beteiligt sind [1].

Die meisten für den Arzneimittelstoffwechsel wichtigen CYP-Enzyme befinden sich im glatten endoplasmatischen Retikulum (intrazelluläres Membransystem) der Hepatozyten (Leberzellen). Zu den klinisch bedeutsamen Vertretern gehören beispielsweise CYP3A4, CYP2D6 und CYP2C9. CYP-Enzyme verarbeiten jedoch nicht nur körperfremde Substanzen, sondern auch körpereigene Stoffe wie Steroidhormone, Fettsäuren und weitere Lipidmediatoren (fettähnliche Signalstoffe) [1].

Cytochrom-P450-Enzyme enthalten eine Hämgruppe mit einem zentralen Eisenatom. Dieses Eisen ist unmittelbar an den Redoxreaktionen (Elektronenübertragungsreaktionen) des Enzyms beteiligt. Für die CYP-vermittelte Umwandlung von Substanzen werden außerdem Sauerstoff und Elektronen benötigt [1].

Die Elektronen werden über die NADPH-Cytochrom-P450-Oxidoreduktase (Enzym zur Elektronenübertragung) bereitgestellt. Dieses Enzym enthält die aus Riboflavin gebildeten Cofaktoren Flavinadenindinukleotid (FAD) und Flavinmononukleotid (FMN). Damit besteht eine direkte biochemische Verbindung zwischen Riboflavin und dem Elektronentransport der Phase-I-Biotransformation [3, 4].

Niacin (Vitamin B3) ist Ausgangssubstanz für Nicotinamidadenindinukleotid (NAD) und Nicotinamidadenindinukleotidphosphat (NADP). Die reduzierte Form NADPH stellt Elektronen für das CYP-System und weitere hepatische Redoxreaktionen bereit.

Phase-I-Reaktionen führen nicht grundsätzlich zu einer Inaktivierung oder „Entgiftung“. Bei der Umwandlung können elektrophile Metaboliten (besonders reaktionsfähige Zwischenprodukte) entstehen, die mit Proteinen, Lipiden oder Nukleinsäuren reagieren können. Eine solche Bioaktivierung (Umwandlung in einen reaktiveren oder biologisch aktiveren Stoff) ist beispielsweise an der Toxizität verschiedener Arzneimittel und Umweltchemikalien beteiligt [1, 2].

Die Phase I ist deshalb funktionell mit Phase-II-Reaktionen, antioxidativen Schutzsystemen und Transportmechanismen verbunden. Reaktive Zwischenprodukte müssen ausreichend rasch weiterverarbeitet oder anderweitig inaktiviert werden.

Phase-II-Biotransformation

Die Phase-II-Biotransformation umfasst überwiegend Konjugationsreaktionen. Dabei wird ein Substrat oder Stoffwechselprodukt mit einer körpereigenen chemischen Gruppe verbunden. Dadurch verändern sich unter anderem Reaktivität, biologische Aktivität, Löslichkeit und Transportfähigkeit. Häufig wird die Ausscheidung über Galle oder Nieren erleichtert [2].

Zu den wichtigsten Phase-II-Reaktionen zählen:

• Glucuronidierung: An zahlreiche Arzneimittel, Bilirubin, Steroidhormone und andere Substanzen wird Glucuronsäure gekoppelt.
• Sulfatierung: Eine aktivierte Sulfatgruppe wird auf das jeweilige Substrat übertragen. Als Sulfatdonor dient 3'-Phosphoadenosin-5'-phosphosulfat (PAPS).
• Glutathionkonjugation: Glutathion wird insbesondere an reaktive Stoffwechselprodukte gekoppelt und kann dadurch deren Reaktivität vermindern.
• Acetylierung: Eine Acetylgruppe wird auf das betreffende Molekül übertragen.
• Methylierung: Eine Methylgruppe wird überwiegend aus S-Adenosylmethionin (SAM) übertragen.
• Aminosäurekonjugation: Bestimmte Verbindungen werden beispielsweise mit Glycin oder Taurin gekoppelt.

Auch Phase-II-Reaktionen führen nicht zwangsläufig zur vollständigen Inaktivierung einer Substanz oder zu einer höheren Wasserlöslichkeit. Insbesondere Methylierung und Acetylierung können andere biologische Funktionen erfüllen, und einzelne konjugierte Stoffwechselprodukte bleiben pharmakologisch oder toxikologisch aktiv [2].

Aus mikronährstoffmedizinischer Sicht ist besonders relevant, dass mehrere Phase-II-Wege unmittelbar mit anderen Stoffwechselnetzwerken verbunden sind. Die Glutathionkonjugation benötigt Glutathion, die Sulfatierung ist vom Schwefelstoffwechsel abhängig und Methylierungsreaktionen benötigen SAM aus dem Methioninstoffwechsel [6, 8, 11].

Glutathion-abhängige Systeme

Glutathion (GSH) ist ein aus drei Aminosäuren – Glutamat, Cystein und Glycin – aufgebautes Molekül und eines der wichtigsten intrazellulären Schutz- und Redoxsysteme. Die Leber besitzt eine besonders hohe Kapazität zur Glutathionbildung und trägt wesentlich zur Glutathionhomöostase (Gleichgewicht von Bildung, Verbrauch und Regeneration) des Gesamtorganismus bei [6].

Glutathion wird in zwei energieabhängigen Reaktionsschritten aus Glutamat, Cystein und Glycin gebildet. Besonders die Verfügbarkeit von Cystein kann die Glutathionsynthese beeinflussen [6].

Glutathion erfüllt mehrere miteinander verbundene Funktionen:

• Konjugation reaktiver Verbindungen: Glutathion-S-Transferasen (GST) koppeln Glutathion an zahlreiche reaktive körperfremde Substanzen oder Stoffwechselprodukte und können dadurch deren chemische Reaktivität vermindern [2, 6].
• Abbau reaktiver Sauerstoffverbindungen: Glutathionperoxidasen (GPx) helfen beim Abbau von Peroxiden, die Zellbestandteile oxidativ schädigen können. Mehrere dieser Enzyme nutzen dabei Glutathion als Elektronendonator [7].
• Selenabhängiger antioxidativer Schutz: Mehrere humane Glutathionperoxidasen enthalten Selenocystein im aktiven Zentrum. Selen ist damit unmittelbar an wichtigen glutathionabhängigen antioxidativen Reaktionen beteiligt [7].
• Regeneration von Glutathion: Bei antioxidativen Reaktionen oxidiertes Glutathion (GSSG) wird mithilfe der Glutathionreduktase wieder in die reduzierte, funktionell verfügbare Form GSH überführt. Dieser Prozess benötigt NADPH; die Glutathionreduktase enthält außerdem den aus Riboflavin gebildeten Cofaktor FAD [4, 6].

Glutathion verbindet somit Phase-II-Biotransformation und antioxidativen Zellschutz. Eine erhöhte Bildung reaktiver Stoffwechselprodukte oder reaktiver Sauerstoffspezies kann den Glutathionverbrauch steigern. Die Funktionsfähigkeit dieses Systems hängt deshalb von der Bildung und Regeneration von Glutathion sowie von der Verfügbarkeit seiner Ausgangssubstanzen und von NADPH ab [6, 7].

Schwefelstoffwechsel

Der hepatische Schwefelstoffwechsel ist eng mit dem Stoffwechsel von Methionin, Homocystein, Cystein und Glutathion verbunden. Schwefelhaltige Verbindungen werden unter anderem für die Bildung von Glutathion und Taurin benötigt. Gleichzeitig entstehen Stoffwechselprodukte wie Schwefelwasserstoff, Sulfit, Thiosulfat und Sulfat [8].

Eine wichtige Verbindung zwischen Methionin- und Cysteinstoffwechsel bildet die Transsulfurierung (Überführung des Schwefels aus Homocystein in den Cysteinstoffwechsel). Dabei wird Homocystein zunächst zu Cystathionin und anschließend zu Cystein umgewandelt. Für diese Reaktionen werden die Enzyme Cystathionin-β-Synthase und Cystathionin-γ-Lyase benötigt. Beide sind von Pyridoxal-5'-phosphat, der aktiven Form von Vitamin B6, abhängig [8, 9].

Das dabei gebildete Cystein kann für die Proteinsynthese und die Bildung von Glutathion genutzt oder weiterverarbeitet werden. Zu seinen Stoffwechselprodukten gehören unter anderem Taurin und Schwefelwasserstoff (H₂S). Schwefelwasserstoff wirkt in niedrigen physiologischen Konzentrationen auch als Signalmolekül [8].

Beim oxidativen Abbau schwefelhaltiger Verbindungen entsteht unter anderem Sulfit. Die in den Mitochondrien lokalisierte Sulfitoxidase wandelt Sulfit in Sulfat um. Für diese Reaktion benötigt das Enzym einen Molybdän-Cofaktor. Molybdän ist damit unmittelbar an diesem Schritt des Schwefelstoffwechsels beteiligt [8].

Sulfat kann anschließend in eine aktivierte Form überführt werden. Diese als 3'-Phosphoadenosin-5'-phosphosulfat (PAPS) bezeichnete Verbindung dient den Sulfotransferasen als Sulfatdonor und stellt damit die Verbindung zwischen Schwefelstoffwechsel und Phase-II-Sulfatierung her [2, 8].

Ein weiterer Stoffwechselweg führt von Cystein zur Bildung von Taurin. Taurin wird in der Leber unter anderem zur Konjugation von Gallensäuren eingesetzt. Beim Menschen werden Gallensäuren sowohl mit Glycin als auch mit Taurin verbunden; bei Erwachsenen überwiegen unter physiologischen Bedingungen meist die Glycinkonjugate [12].

Cholin- und Methioninstoffwechsel

Cholin- und Methioninstoffwechsel verbinden in der Leber mehrere zentrale Stoffwechselbereiche miteinander. Dazu gehören der Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel, die Übertragung von Methylgruppen, die Bildung von Membranlipiden, der Schwefelstoffwechsel und die Glutathionsynthese [9-11].

Methionin wird zunächst zu S-Adenosylmethionin (SAM) umgewandelt. SAM ist der wichtigste zelluläre Methylgruppendonor und stellt Methylgruppen für zahlreiche Stoffwechselreaktionen bereit. Dazu gehören unter anderem die Methylierung von DNA, RNA, Proteinen und Phospholipiden (wichtige Bestandteile von Zellmembranen) [11].

Nach Abgabe einer Methylgruppe wird SAM über S-Adenosylhomocystein (SAH) zu Homocystein weiterverarbeitet. Homocystein befindet sich damit an einem wichtigen metabolischen Verzweigungspunkt [9, 11].

Es bestehen zwei wesentliche Stoffwechselwege:

• Remethylierung zu Methionin: Homocystein kann wieder zu Methionin umgewandelt werden. Dabei liefert 5-Methyltetrahydrofolat eine Methylgruppe; Vitamin B12 wird als Cofaktor benötigt. Damit sind Folat und Vitamin B12 unmittelbar mit dem Methioninstoffwechsel verbunden [9].
• Transsulfurierung zu Cystein: Homocystein kann über Vitamin-B6-abhängige Reaktionen in Richtung Cystein- und anschließend Glutathionstoffwechsel weitergeleitet werden [8, 9].

Auch Cholin ist eng in diese Stoffwechselwege eingebunden. Einerseits dient es als Ausgangssubstanz für die Bildung von Phosphatidylcholin, einem wichtigen Bestandteil von Zellmembranen und Lipoproteinen. Phosphatidylcholin wird unter anderem für die Bildung und Abgabe von Lipoproteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) benötigt. Diese Transportpartikel ermöglichen es der Leber, insbesondere Triglyceride an das Blut abzugeben. Eine ausgeprägte Cholinunterversorgung kann daher eine Fettansammlung in der Leber begünstigen [10].

Andererseits kann Cholin zu Betain oxidiert werden. Betain stellt eine Methylgruppe bereit, mit deren Hilfe Homocystein wieder zu Methionin umgewandelt werden kann. Dieser vor allem in Leber und Niere bedeutsame Stoffwechselweg ergänzt die Folat- und Vitamin-B12-abhängige Remethylierung [10].

Die Leber kann Phosphatidylcholin außerdem aus Phosphatidylethanolamin bilden. Dieser durch die Phosphatidylethanolamin-N-Methyltransferase (PEMT) vermittelte Weg benötigt Methylgruppen aus SAM und verbindet dadurch den Phospholipidstoffwechsel unmittelbar mit dem Methioninstoffwechsel [10, 11].

Mikronährstoffe und metabolische Substrate im Überblick

Regulation und klinische Einordnung

Die Kapazität der hepatischen Biotransformation wird nicht allein durch die Verfügbarkeit von Mikronährstoffen oder metabolischen Ausgangsstoffen bestimmt. Phase-I- und Phase-II-Enzyme sowie Transportproteine unterliegen einer komplexen genetischen und transkriptionellen Regulation (Steuerung der Genaktivität und damit der Enzymbildung). Genetische Varianten, Arzneimittel, Alkohol, Nahrungsbestandteile, hormonelle Faktoren, Lebererkrankungen und Entzündungsprozesse können die Bildung und Aktivität einzelner Enzymsysteme verändern [1, 5].

Besonders gut untersucht ist der Einfluss von Entzündungen auf Cytochrom-P450-Enzyme. Eine systematische Übersichtsarbeit zeigt, dass inflammatorische Erkrankungen und Infektionen die Aktivität verschiedener CYP-Enzyme verändern können. Richtung und Ausmaß unterscheiden sich jedoch zwischen den einzelnen Enzymen und den zugrunde liegenden Entzündungszuständen [5]. Dies kann die Pharmakokinetik (Aufnahme, Verteilung, Umwandlung und Ausscheidung eines Arzneimittels) und damit dessen Wirksamkeit und Verträglichkeit beeinflussen.

Für die Mikronährstoffmedizin ist zwischen einer biochemischen Abhängigkeit und einer klinischen Supplementationsindikation (medizinisch begründete Notwendigkeit einer zusätzlichen Zufuhr) zu unterscheiden. Eine ausreichende Versorgung mit essentiellen Mikronährstoffen und erforderlichen metabolischen Ausgangsstoffen ist Voraussetzung für physiologische Stoffwechselfunktionen. Daraus folgt jedoch nicht, dass eine über den Bedarf hinausgehende Zufuhr einzelner Mikronährstoffe die Biotransformation generell beschleunigt oder eine unspezifische „Entgiftung“ des Organismus bewirkt.

Eine rationale mikronährstoffmedizinische Bewertung sollte daher den tatsächlichen Versorgungsstatus, mögliche Malabsorption (unzureichende Aufnahme von Nährstoffen aus dem Darm), den Ernährungszustand, die Leberfunktion, Begleiterkrankungen und die Arzneimitteltherapie berücksichtigen. Entscheidend ist, ob ein definierter Mangel oder ein konkreter stoffwechselbedingter Engpass vorliegt.

Fazit

Der Leberstoffwechsel und die Biotransformation beruhen auf einem eng miteinander verbundenen Netzwerk aus Phase-I- und Phase-II-Reaktionen, antioxidativen Schutzsystemen sowie Schwefel-, Cholin-, Methionin- und Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel. Mikronährstoffe übernehmen dabei unterschiedliche Funktionen: Eisen ist Bestandteil der Cytochrom-P450-Enzyme, Riboflavin unterstützt den Elektronentransport und die Glutathionregeneration, Vitamin B6 ist für zentrale Reaktionen des Schwefelstoffwechsels erforderlich, Folat und Vitamin B12 unterstützen die Rückbildung von Homocystein zu Methionin, Selen ist Bestandteil wichtiger Glutathionperoxidasen und Molybdän wird für die Umwandlung von Sulfit zu Sulfat benötigt.

Daneben stellen Cholin und verschiedene Aminosäuren wichtige Ausgangsstoffe bereit. Besonders Glutathion verdeutlicht die Vernetzung der Stoffwechselwege: Es wird aus Cystein, Glutamat und Glycin gebildet, seine Regeneration benötigt NADPH und Riboflavin, mehrere glutathionabhängige antioxidative Enzyme benötigen Selen und die Glutathionkonjugation ist Bestandteil der Phase-II-Biotransformation.

Für die klinische Mikronährstoffmedizin ist deshalb nicht die Vorstellung einzelner „Entgiftungsnährstoffe“, sondern die Funktionsfähigkeit des gesamten metabolischen Netzwerks entscheidend.

Literatur

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