Hämatopoese und Sauerstofftransport: Bedeutung von Eisen, Vitamin B12 und Folsäure

Die Hämatopoese (Bildung der Blutzellen) ist ein kontinuierlicher, hochregulierter Prozess, bei dem aus hämatopoetischen Stammzellen (blutbildenden Stammzellen) Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen) und Thrombozyten (Blutplättchen) entstehen. Für den Sauerstofftransport steht insbesondere die Erythropoese (Bildung roter Blutkörperchen) im Mittelpunkt. Sie verbindet eine hohe Zellteilungsrate mit der Synthese großer Mengen Hämoglobin (roter Blutfarbstoff, der Sauerstoff im Blut transportiert) und ist deshalb in besonderem Maße von einer ausreichenden Verfügbarkeit bestimmter Mikronährstoffe abhängig [1-3].

Eisen wird für die Bildung von Häm und damit von Hämoglobin benötigt. Vitamin B12 (Cobalamin) und Folat (Folsäure bezeichnet die synthetische Form) sind über den Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel für die Nukleotid- und DNA-Synthese proliferierender erythroider Vorläuferzellen erforderlich. Vitamin B6 ist in Form von Pyridoxal-5'-phosphat (PLP) Cofaktor eines Schlüsselenzyms der Häm-Synthese. Kupfer unterstützt als Bestandteil von Ferroxidasen (Enzymen zur Oxidation von zweiwertigem zu dreiwertigem Eisen) die physiologische Mobilisierung und den Transport von Eisen. Störungen dieser ineinandergreifenden Prozesse können daher über unterschiedliche Mechanismen zu einer eingeschränkten Erythropoese und verminderten Sauerstofftransportkapazität führen [3, 6-11].

Erythropoese (Bildung und Reifung der roten Blutkörperchen)

Die Erythropoese findet beim Erwachsenen überwiegend im Knochenmark statt. Aus hämatopoetischen Stammzellen entstehen über mehrere Differenzierungsstufen erythroide Vorläuferzellen. Diese entwickeln sich über Erythroblasten (Vorläuferzellen roter Blutkörperchen) zu Retikulozyten (jungen, noch nicht vollständig ausgereiften roten Blutkörperchen) und schließlich zu reifen Erythrozyten. Während der terminalen Reifung werden große Mengen Hämoglobin synthetisiert; Zellkern und weitere Zellorganellen werden schließlich entfernt [1].

Der zentrale hormonelle Regulator dieses Prozesses ist Erythropoetin (EPO). Sinkt die Sauerstoffversorgung des Gewebes, werden hypoxieinduzierbare Faktoren (HIF; sauerstoffabhängige Regulationsproteine) stabilisiert. Insbesondere HIF-2α fördert die EPO-Genexpression vor allem in spezialisierten Zellen der Niere. EPO steigert im Knochenmark Überleben, Proliferation (Zellvermehrung) und Differenzierung erythroider Vorläuferzellen und erhöht damit die Produktion reifer Erythrozyten [1, 2].

Erythropoese und Eisenstoffwechsel sind unmittelbar gekoppelt. Bei gesteigerter EPO-Wirkung bilden erythroide Vorläuferzellen vermehrt Erythroferron (ERFE), einen regulatorischen Botenstoff, der die hepatische Hepcidinbildung vermindert. Dadurch kann mehr Eisen aus der intestinalen Aufnahme (Aufnahme im Darm) und aus körpereigenen Speichern für die Hämoglobinsynthese bereitgestellt werden. Die erythropoetische Anpassung an einen erhöhten Sauerstoffbedarf umfasst somit sowohl die verstärkte Bildung erythroider Zellen als auch eine koordinierte Steigerung der Eisenverfügbarkeit [3].

Eisenstoffwechsel

Eisen besitzt für die Erythropoese eine zentrale Bedeutung, da der größte Anteil des funktionell gebundenen Körpereisens Bestandteil des Hämoglobins ist. Da der menschliche Organismus über keinen regulierten aktiven Mechanismus zur Ausscheidung größerer Eisenmengen verfügt, beruht die Eisenhomöostase auf einer abgestimmten Regulation von intestinaler Aufnahme, Speicherung, Recycling und Verteilung [3, 4].

Nahrungseisen wird überwiegend im Duodenum (Zwölffingerdarm) und proximalen Dünndarm (oberer, direkt an den Magen anschließender Abschnitt des Dünndarms) aufgenommen. Nicht-Häm-Eisen muss für die Aufnahme in Enterozyten (Darmepithelzellen) überwiegend in zweiwertiger Form (Fe²⁺) vorliegen. Intrazellulär kann Eisen in Ferritin gespeichert oder über Ferroportin (zelluläres Eisenexportprotein) in die Zirkulation abgegeben werden. Im Plasma wird Eisen überwiegend an Transferrin gebunden transportiert [3, 4].

Erythroide Vorläuferzellen besitzen aufgrund ihres hohen Eisenbedarfs eine ausgeprägte Expression des Transferrinrezeptors 1. Transferringebundenes Eisen wird rezeptorvermittelt aufgenommen und anschließend unter anderem in die Mitochondrien ("Kraftwerke" der Zellen) transportiert, wo es für die Häm-Synthese benötigt wird [3, 6].

Der überwiegende Eisenbedarf der täglichen Erythropoese wird nicht durch neu resorbiertes Nahrungseisen, sondern durch Eisenrecycling gedeckt. Gealterte Erythrozyten werden vor allem von Makrophagen in Milz und Leber aufgenommen und abgebaut. Das aus Hämoglobin zurückgewonnene Eisen kann gespeichert oder über Ferroportin erneut in den Kreislauf abgegeben werden. Dieses effiziente Recycling stellt kontinuierlich große Eisenmengen für die erneute Hämoglobinsynthese bereit [3, 4].

Die systemische Eisenverfügbarkeit wird wesentlich durch Hepcidin, ein überwiegend in der Leber gebildetes Peptidhormon, gesteuert. Hepcidin bindet an Ferroportin und führt zu einer Verminderung des zellulären Eisenexports. Hohe Hepcidinspiegel reduzieren dadurch sowohl die intestinale Eisenübertragung in den Kreislauf als auch die Eisenfreisetzung aus Makrophagen und anderen Eisenspeichern. Niedrige Hepcidinspiegel erhöhen dagegen die Verfügbarkeit von Eisen für das Knochenmark [3, 4].

Auch Kupfer ist funktionell mit dem Eisenstoffwechsel verknüpft. Die kupferabhängigen Ferroxidasen Hephaestin und Ceruloplasmin unterstützen die Oxidation von Fe²⁺ zu Fe³⁺ und damit die physiologische Eisenfreisetzung und Beladung von Transferrin. Ein ausgeprägter Kupfermangel kann deshalb die Mobilisierung und Verwertung von Eisen beeinträchtigen und zu einer Anämie (Blutarmut) beitragen [11].

Häm-Synthese

Häm ist ein eisenhaltiger Bestandteil des Hämoglobins (roter Blutfarbstoff, der Sauerstoff im Blut transportiert). Im Zentrum des Häms befindet sich ein zweiwertiges Eisenion (Fe²⁺). Dieses Eisen ermöglicht es dem Hämoglobin, Sauerstoff in der Lunge zu binden und im Gewebe wieder abzugeben [6, 7].

Die Bildung von Häm erfolgt in mehreren aufeinanderfolgenden Schritten innerhalb der Zelle. Ein Teil dieser Reaktionen findet in den Mitochondrien ("Kraftwerken" der Zelle), ein anderer Teil im Zellinneren außerhalb der Mitochondrien statt [6, 7].

Der erste wichtige Schritt wird durch das Enzym 5-Aminolävulinat-Synthase 2 (ALAS2) gesteuert. Dieses Enzym ist vor allem in den Vorläuferzellen der roten Blutkörperchen aktiv. Für seine Funktion benötigt es Pyridoxal-5'-phosphat (PLP), die biologisch aktive Form von Vitamin B6. Vitamin B6 trägt damit unmittelbar zu einem frühen Schritt der Häm-Bildung bei [6, 7].

Nach mehreren weiteren Reaktionen entsteht eine ringförmige Vorstufe des Häms. Im letzten Schritt baut das Enzym Ferrochelatase Eisen in diese Struktur ein. Erst dadurch entsteht funktionsfähiges Häm. Eine ausreichende Eisenverfügbarkeit in den Mitochondrien ist daher eine grundlegende Voraussetzung für die Häm- und damit für die Hämoglobinsynthese [6, 7].

Die Zelle passt die Häm-Bildung zudem an ihre Eisenversorgung an. Ist wenig Eisen verfügbar, wird die Aktivität des Stoffwechselweges bereits in einem frühen Stadium gedrosselt. Dadurch verhindert die Zelle, dass große Mengen von Häm-Vorstufen gebildet werden, obwohl für deren Fertigstellung nicht genügend Eisen vorhanden ist [6].

Auch eine unzureichende Vitamin-B6-Versorgung kann die Häm-Synthese beeinträchtigen, weil dem Enzym ALAS2 dann weniger von seinem benötigten Cofaktor PLP zur Verfügung steht [7]. Die Bedeutung dieses Zusammenhangs zeigt sich unter anderem bei bestimmten seltenen Formen der sideroblastischen Anämie (Blutarmut mit gestörter Häm-Bildung), bei denen die Bildung von Häm und damit von Hämoglobin beeinträchtigt ist [7].

Aus der Beteiligung von Vitamin B6 an der Häm-Synthese lässt sich jedoch nicht ableiten, dass eine zusätzliche Vitamin-B6-Zufuhr bei bereits ausreichender Versorgung die Bildung von Hämoglobin weiter steigert.

Vitamin-B12-/Folsäurestoffwechsel

Für die normale Bildung roter Blutkörperchen sind insbesondere Vitamin B12 und Folat wichtig. Folat bezeichnet die natürlich vorkommenden und biologisch wirksamen Formen des Vitamins; Folsäure ist die synthetische Form. Beide Vitamine werden für die Bildung neuer DNA benötigt und sind deshalb besonders für Zellen wichtig, die sich häufig teilen. Dazu gehören die Vorläuferzellen der roten Blutkörperchen im Knochenmark [8-10].

Folat stellt Bausteine bzw. chemische Gruppen für die Bildung von Nukleotiden (Bausteinen der DNA und RNA) bereit. Vitamin B12 unterstützt dabei die Wiederverwertung von Folat innerhalb des Zellstoffwechsels. Beide Vitamine arbeiten daher eng zusammen, damit sich die erythroiden Vorläuferzellen regelrecht teilen und zu funktionsfähigen roten Blutkörperchen ausreifen können [8, 9].

Bei einem Vitamin-B12-Mangel kann Folat in einer Form gebunden bleiben, die für andere wichtige Stoffwechselreaktionen nur eingeschränkt zur Verfügung steht. Dadurch entsteht trotz vorhandenen Folats ein funktioneller Folatmangel. Dieser Mechanismus wird als Methylfolatfalle bezeichnet [8, 9].

Fehlt Vitamin B12 oder Folat, wird die DNA-Bildung gestört. Die Vorläuferzellen im Knochenmark können sich dann nicht mehr regelrecht entwickeln. Es entstehen ungewöhnlich große und unreife Zellen; dieser Zustand wird als megaloblastäre Hämatopoese (Blutbildung mit abnorm großen, unreifen Vorläuferzellen) bezeichnet. Gleichzeitig erreicht ein Teil dieser Zellen nicht das Stadium eines funktionsfähigen Erythrozyten. Man spricht von einer ineffektiven Erythropoese (gestörter Bildung reifer roter Blutkörperchen) [10].

Im Blut können dadurch vergrößerte rote Blutkörperchen entstehen. Laborchemisch zeigt sich häufig ein erhöhtes mittleres korpuskuläres Volumen (MCV; durchschnittliche Größe eines roten Blutkörperchens). Ein normales MCV schließt einen Vitamin-B12- oder Folatmangel jedoch nicht sicher aus. Besonders bei gleichzeitigem Eisenmangel können sich die Veränderungen der Erythrozytengröße teilweise gegenseitig ausgleichen [4, 10].

Die Unterscheidung zwischen Vitamin-B12- und Folatmangel ist klinisch wichtig. Ein Vitamin-B12-Mangel kann zusätzlich das Nervensystem schädigen. Eine alleinige Folsäurezufuhr kann zwar Blutbildveränderungen teilweise bessern, behandelt jedoch einen gleichzeitig bestehenden Vitamin-B12-Mangel nicht. Deshalb sollte bei entsprechenden Befunden immer auch der Vitamin-B12-Status berücksichtigt werden [8, 10].

Hämoglobin und Sauerstofftransport

Die wichtigste Aufgabe der roten Blutkörperchen besteht darin, Sauerstoff von der Lunge zu den Organen und Geweben zu transportieren. Dafür enthalten sie große Mengen Hämoglobin (roter Blutfarbstoff, der Sauerstoff bindet und transportiert). Ein Hämoglobinmolekül besitzt vier eisenhaltige Hämgruppen und kann dadurch bis zu vier Sauerstoffmoleküle gleichzeitig binden [6].

In der Lunge bindet Hämoglobin den eingeatmeten Sauerstoff. Mit dem Blut gelangt dieser anschließend zu den Organen und Geweben, wo er für die Energiegewinnung der Zellen benötigt wird. Dort gibt das Hämoglobin den Sauerstoff wieder ab.

Wie fest Hämoglobin den Sauerstoff bindet, wird als Sauerstoffaffinität bezeichnet. Der Körper kann diese Bindungsstärke an den Bedarf des Gewebes anpassen. In stark stoffwechselaktiven Geweben entstehen beispielsweise mehr Kohlendioxid und Wärme, und der pH-Wert kann sinken. Unter diesen Bedingungen gibt Hämoglobin Sauerstoff leichter ab. Auch 2,3-Bisphosphoglycerat, eine in roten Blutkörperchen gebildete Substanz, kann die Sauerstoffabgabe an das Gewebe erleichtern [13].

Wie viel Sauerstoff das Blut insgesamt transportieren kann, hängt wesentlich davon ab, wie viel Hämoglobin vorhanden ist. Bei einer Anämie (Blutarmut mit verminderter Hämoglobinkonzentration) kann deshalb weniger Sauerstoff transportiert werden, selbst wenn das vorhandene Hämoglobin in der Lunge normal mit Sauerstoff beladen wird. Der Körper reagiert auf eine unzureichende Sauerstoffversorgung unter anderem mit einer verstärkten Bildung von Erythropoetin (EPO), wodurch die Produktion roter Blutkörperchen im Knochenmark angeregt wird [1, 2].

Mikronährstoffmängel können den Sauerstofftransport auf unterschiedlichen Wegen beeinträchtigen. Bei Eisenmangel kann weniger Häm und damit weniger Hämoglobin gebildet werden. Ein Vitamin-B12- oder Folatmangel beeinträchtigt dagegen vor allem die normale Bildung und Reifung der roten Blutkörperchen. Trotz unterschiedlicher Mechanismen können diese Mangelzustände letztlich dazu führen, dass dem Körper weniger funktionsfähige rote Blutkörperchen bzw. weniger Hämoglobin für den Sauerstofftransport zur Verfügung stehen [4, 6, 10].

Funktioneller Eisenmangel

Beim absoluten Eisenmangel sind die Eisenspeicher des Körpers vermindert. Beim funktionellen Eisenmangel ist dagegen grundsätzlich noch Eisen im Körper vorhanden, es steht dem Knochenmark jedoch nicht ausreichend für die Bildung von Hämoglobin und roten Blutkörperchen zur Verfügung. Entscheidend ist also nicht nur, wie viel Eisen gespeichert ist, sondern auch, ob dieses Eisen aus den Speichern freigesetzt und zum Knochenmark transportiert werden kann [3-5].

Eine wichtige Rolle spielt dabei das Hormon Hepcidin, das überwiegend in der Leber gebildet wird. Bei Entzündungen steigt die Hepcidinproduktion an. Dadurch wird die Freisetzung von Eisen aus Darmzellen und körpereigenen Eisenspeichern gebremst. Eisen bleibt vermehrt in den Zellen gebunden und gelangt in geringerem Umfang in das Blut. Für die Bildung neuer roter Blutkörperchen steht dem Knochenmark dadurch weniger Eisen zur Verfügung [3-5].

Ein funktioneller Eisenmangel tritt deshalb besonders häufig im Zusammenhang mit chronischen Entzündungen, chronischen Infektionen, Tumorerkrankungen und chronischen Nierenerkrankungen auf. Er kann außerdem entstehen, wenn der Eisenbedarf des Knochenmarks stark zunimmt und die Bereitstellung aus den Eisenspeichern mit diesem Bedarf nicht Schritt halten kann [3-5].

Die Diagnose ist schwieriger als bei einem absoluten Eisenmangel. Ein wichtiger Laborwert ist Ferritin, das Hinweise auf die Eisenspeicher gibt. Bei Entzündungen kann Ferritin jedoch unabhängig von den Eisenspeichern erhöht sein. Ein normaler oder erhöhter Ferritinwert schließt daher einen funktionellen Eisenmangel nicht aus. Deshalb sollte Ferritin gemeinsam mit der Transferrinsättigung (TSAT) beurteilt werden. Sie zeigt, wie stark das Transportprotein Transferrin tatsächlich mit Eisen beladen ist [4, 5].

Bei unklaren Befunden können weitere Laborparameter hilfreich sein. Dazu gehören unter anderem der lösliche Transferrinrezeptor sowie Messwerte, die zeigen, wie gut junge rote Blutkörperchen aktuell mit Hämoglobin bzw. Eisen versorgt sind. Auch Hepcidin kann pathophysiologisch wichtige Informationen liefern, ist bislang jedoch aufgrund begrenzter Standardisierung und Verfügbarkeit kein allgemein etablierter Routinetest [4].

Mikronährstoffabhängige Schlüsselschritte

Klinische Einordnung

Die mikronährstoffabhängige Erythropoese ist als zusammenhängendes Regulationssystem zu betrachten. Ein normales Hämoglobin schließt einen beginnenden Eisenmangel nicht aus, da zunächst Eisenspeicher abnehmen können, bevor die Hämoglobinsynthese relevant eingeschränkt ist. Umgekehrt kann bei einem funktionellen Eisenmangel trotz vorhandener oder erhöht erscheinender Eisenspeicher eine eisenrestriktive Erythropoese bestehen [4, 5].

Auch die Erythrozytenmorphologie erlaubt keine sichere Zuordnung eines Mikronährstoffmangels. Eisenmangel führt typischerweise zu kleineren und hämoglobinärmeren Erythrozyten, Vitamin-B12- und Folatmangel typischerweise zu einer Makrozytose (Vergrößerung der roten Blutkörperchen). Bei kombinierten Defiziten können sich diese Veränderungen jedoch teilweise gegenseitig überlagern. Ein normales MCV schließt daher weder einen Eisenmangel noch einen Vitamin-B12- oder Folatmangel zuverlässig aus [4, 10].

Für die klinische Beurteilung sind deshalb Ursache, Entzündungsstatus und mehrere komplementäre Laborparameter entscheidend. Insbesondere bei chronischen Erkrankungen sollte zwischen einer tatsächlichen Verminderung der Körpereisenspeicher und einer eingeschränkten Mobilisierung bzw. Verfügbarkeit von Eisen unterschieden werden. Bei makrozytären oder megaloblastären Veränderungen sowie ungeklärter ineffektiver Erythropoese sind Vitamin-B12- und Folatstatus differenziert zu beurteilen [4, 5, 10].

Eine Mikronährstoffsubstitution ist nicht mit einer generellen Steigerung der Blutbildung gleichzusetzen. Ein therapeutischer Nutzen ist insbesondere dann zu erwarten, wenn ein Mangel, eine eingeschränkte Bioverfügbarkeit oder eine funktionelle Störung des betreffenden Stoffwechselweges vorliegt. Aus der physiologischen Beteiligung eines Mikronährstoffs an der Erythropoese lässt sich bei ausreichender Versorgung keine zusätzliche Steigerung der Erythrozyten- oder Hämoglobinbildung durch eine Zufuhr oberhalb des Bedarfs ableiten.

Fazit

Hämatopoese und Sauerstofftransport beruhen auf einer präzisen Abstimmung zwischen Zellproliferation, Eisenbereitstellung, mitochondrialer Häm-Synthese und Hämoglobinbildung. Eisen stellt das zentrale Metallion des Häms bereit, Vitamin B6 ermöglicht als Cofaktor der ALAS2 einen frühen Schlüsselschritt der Häm-Synthese, Vitamin B12 und Folat sichern die DNA-Synthese der stark proliferierenden erythroiden Vorläuferzellen, und Kupfer unterstützt über kupferabhängige Ferroxidasen den physiologischen Eisenstoffwechsel.

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Unterscheidung zwischen absolutem und funktionellem Eisenmangel. Die für die Erythropoese verfügbare Eisenmenge kann trotz vorhandener Eisenspeicher eingeschränkt sein, insbesondere bei hepcidinvermittelter Eisenretention im Rahmen chronischer Entzündungen. Für die Beurteilung der mikronährstoffabhängigen Blutbildung sind daher nicht allein Zufuhr und Speicher eines Mikronährstoffs entscheidend, sondern auch dessen Resorption, systemische Regulation, zelluläre Verfügbarkeit und Einbindung in die jeweiligen Stoffwechselwege.

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