Höchstmengen und sichere Zufuhr von Mikronährstoffen

Die Festlegung sicherer Zufuhrmengen für Vitamine, Mineralstoffe und Spurenelemente ist ein zentraler Bestandteil der ernährungsmedizinischen Risikobewertung. Mikronährstoffe sind essentiell, können jedoch bei dauerhaft überhöhter Aufnahme unerwünschte gesundheitliche Wirkungen verursachen. Die Bewertung muss deshalb sowohl die Folgen einer unzureichenden als auch einer übermäßigen Zufuhr berücksichtigen.

Der wichtigste Referenzwert für die Beurteilung einer langfristig hohen Mikronährstoffzufuhr ist der Tolerable Upper Intake Level (UL; tolerierbare obere Zufuhrmenge). Seine Ableitung beruht auf der Identifikation kritischer unerwünschter Wirkungen, der Bewertung der Zufuhr-Wirkungs-Beziehung und der Festlegung eines wissenschaftlich begründeten Referenzpunktes. Hierfür können insbesondere der No Observed Adverse Effect Level (NOAEL; höchste untersuchte Zufuhr ohne beobachtete unerwünschte Wirkung), der Lowest Observed Adverse Effect Level (LOAEL; niedrigste untersuchte Zufuhr mit beobachteter unerwünschter Wirkung) oder ein modellierter Referenzpunkt herangezogen werden [1].

Zentrale Begriffe der ernährungsmedizinischen Sicherheitsbewertung

Tolerable Upper Intake Level (UL)

Der UL bezeichnet die höchste durchschnittliche tägliche Zufuhr eines Mikronährstoffs über einen längeren Zeitraum, bei der keine relevante Zunahme unerwünschter gesundheitlicher Wirkungen zu erwarten ist. Er bezieht sich grundsätzlich auf die Gesamtzufuhr aus natürlichen Lebensmitteln, angereicherten Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Getränken und gegebenenfalls Trinkwasser. Bei einzelnen Nährstoffen ist der Geltungsbereich jedoch auf bestimmte chemische Verbindungen oder Zufuhrquellen beschränkt [1].

Der UL ist keine scharfe toxikologische Grenze. Unterhalb des UL ist das Auftreten unerwünschter Wirkungen bei Personen der Allgemeinbevölkerung unwahrscheinlich. Oberhalb des UL nimmt die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Wirkungen grundsätzlich mit der Höhe und Dauer der Überschreitung zu. Aus einer geringfügigen oder kurzfristigen Überschreitung kann daher nicht unmittelbar auf eine Intoxikation geschlossen werden [1].

Der UL bewertet die chronische durchschnittliche orale Zufuhr. Er ist nicht unmittelbar auf einmalige Bolusgaben, akute Vergiftungen, intravenöse oder sonstige parenterale Applikationen, berufliche Expositionen oder medikamentöse Hochdosistherapien übertragbar [1].

Die Ableitung eines UL erfolgt in mehreren aufeinander aufbauenden Schritten [1]:

• Identifikation möglicher unerwünschter gesundheitlicher Wirkungen einer überhöhten Zufuhr.
• Bewertung der biologischen und klinischen Relevanz der beobachteten Veränderungen.
• Auswahl des für die Sicherheitsbewertung maßgeblichen kritischen Endpunktes.
• Bewertung der Zufuhr-Wirkungs-Beziehung.
• Festlegung eines wissenschaftlich begründeten Referenzpunktes.
• Anwendung geeigneter Unsicherheitsfaktoren.
• Ableitung alters- und gegebenenfalls geschlechtsspezifischer Werte.
• Vergleich des abgeleiteten Wertes mit der üblichen Gesamtzufuhr der Zielpopulation.

Vereinfacht gilt: UL = Referenzpunkt / Gesamtunsicherheitsfaktor

Die numerische Berechnung ist stets in eine stoffspezifische Gesamtbewertung einzuordnen. Zu berücksichtigen sind insbesondere Art, Schweregrad und Reversibilität des kritischen Endpunktes, Qualität und Konsistenz der Evidenz, Dauer der Exposition, chemische Form des Nährstoffs, Bioverfügbarkeit sowie die Übertragbarkeit der Daten auf die Zielpopulation [1].

No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)

Der No Observed Adverse Effect Level (NOAEL; höchste untersuchte Zufuhr ohne beobachtete unerwünschte Wirkung) ist die höchste tatsächlich untersuchte Zufuhr, bei der unter den Bedingungen einer Studie keine unerwünschte Wirkung festgestellt wurde. Er ist kein Beweis dafür, dass bei dieser Zufuhr keinerlei biologische Veränderungen auftreten. Entscheidend ist, ob eine Veränderung als gesundheitlich nachteilig und biologisch relevant bewertet wird [1].

Der NOAEL hängt insbesondere ab von:

• Gewählten Dosierungsstufen
• Anzahl und Merkmalen der untersuchten Personen
• Beobachtungsdauer
• Sensitivität der erfassten Endpunkte
• Statistischen Aussagekraft der Studie
• Chemischen Form und Bioverfügbarkeit des Nährstoffs
• Zusätzlich vorhandenen Hintergrundzufuhr.

Liegt der höchste untersuchte Wert ohne unerwünschte Wirkung weit unterhalb der nächsten untersuchten Zufuhrstufe, kann der tatsächliche Schwellenbereich erheblich höher liegen als der NOAEL. Umgekehrt kann eine kleine oder kurz dauernde Studie seltene oder verzögert auftretende Wirkungen übersehen. Der NOAEL ist deshalb eine beobachtete Zufuhrstufe innerhalb eines konkreten Studiendesigns und kein exakt bestimmter biologischer Schwellenwert. Er darf nicht mit einer individuell garantierten sicheren Höchstdosis gleichgesetzt werden [1].

Lowest Observed Adverse Effect Level (LOAEL)

Der Lowest Observed Adverse Effect Level (LOAEL; niedrigste untersuchte Zufuhr mit beobachteter unerwünschter Wirkung) ist die niedrigste untersuchte Zufuhr, bei der eine unerwünschte Wirkung beobachtet wurde. Ein LOAEL wird insbesondere dann als Referenzpunkt verwendet, wenn die verfügbaren Studien keinen NOAEL erkennen lassen [1].

Bei der Ableitung eines Tolerable Upper Intake Level (UL; tolerierbare obere Zufuhrmenge) aus einem LOAEL muss berücksichtigt werden, dass die tatsächliche Schwelle für die unerwünschte Wirkung unterhalb des LOAEL liegen kann. Die Größe des dafür verwendeten Unsicherheitsfaktors wird nicht schematisch festgelegt, sondern unter Berücksichtigung folgender Kriterien beurteilt [1]:

• Schweregrad und klinische Bedeutung der Wirkung
• Häufigkeit der Wirkung bei der LOAEL-Zufuhr
• Steilheit der Zufuhr-Wirkungs-Beziehung
• Abstand zwischen wirksamen und nicht wirksamen Zufuhrstufen
• Reversibilität der Wirkung
• Qualität und Konsistenz der verfügbaren Evidenz

Ein Beispiel ist Vitamin B6: Für Vitamin B6 wurde die periphere Neuropathie als kritischer Endpunkt ausgewählt. Aus humanen Daten wurde ein Referenzpunkt von 50 mg täglich abgeleitet. Nach Anwendung eines Unsicherheitsfaktors von 4 ergab sich ein Wert von 12,5 mg täglich. Ergänzend wurde aus einer subchronischen Hundestudie ein LOAEL von 50 mg/kg Körpergewicht täglich identifiziert. Unter Anwendung eines Unsicherheitsfaktors von 300 und eines Referenzkörpergewichts von 70 kg ergab sich ein Wert von 11,7 mg täglich. Aus beiden Evidenzlinien legte die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (European Food Safety Authority, EFSA) für Erwachsene einschließlich Schwangerer und Stillender einen UL von 12 mg täglich fest [3].
Das Beispiel verdeutlicht, dass der UL nicht mit dem NOAEL, LOAEL oder einem einzelnen Studienergebnis gleichgesetzt werden darf. Er ist das Ergebnis einer integrierten Bewertung mehrerer Evidenzlinien und der dabei bestehenden Unsicherheiten.

Zufuhr-Wirkungs-Modellierung und Benchmark Dose

Wenn ausreichend geeignete Daten vorliegen, ist eine Modellierung der Zufuhr-Wirkungs-Beziehung gegenüber der ausschließlichen Verwendung eines NOAEL oder LOAEL zu bevorzugen. Die Benchmark-Dose-Methode nutzt mehrere geeignete Dosisstufen zur Modellierung des Kurvenverlaufs und bestimmt eine Zufuhr, die mit einer vorab definierten Veränderung des untersuchten Endpunktes verbunden ist [1, 2].

Als Referenzpunkt wird in der Regel eine statistische Vertrauensgrenze der Benchmark Dose verwendet. Dadurch werden sowohl die Form der Zufuhr-Wirkungs-Kurve als auch die Unsicherheit der Schätzung berücksichtigt. Die Ableitung ist weniger stark von der zufälligen Auswahl einzelner Studiendosierungen abhängig als der NOAEL-/LOAEL-Ansatz [2].

Bei essentiellen Mikronährstoffen ist die Modellierung besonders anspruchsvoll, da sowohl eine zu geringe als auch eine zu hohe Zufuhr nachteilig sein kann. Zusätzlich können homöostatische Mechanismen (Regelmechanismen zur Stabilisierung des inneren Milieus) die Zufuhr-Wirkungs-Beziehung beeinflussen [1].

Unsicherheitsfaktoren

Unsicherheitsfaktoren sollen gewährleisten, dass der aus Studien abgeleitete Referenzpunkt auch empfindlichere Personen innerhalb der Zielpopulation schützt. Sie können einzeln oder kombiniert angewendet werden [1].

Berücksichtigt werden insbesondere:

• Interindividuelle Unterschiede in Resorption, Verteilung, Stoffwechsel, Speicherung und Ausscheidung.
• Die Verwendung eines LOAEL anstelle eines NOAEL oder modellierten Referenzpunktes.
• Die Übertragung kurz- oder mittelfristiger Untersuchungen auf eine langfristige Zufuhr.
• Die Übertragung tierexperimenteller Befunde auf den Menschen.
• Unsicherheiten hinsichtlich der tatsächlichen Gesamtzufuhr.
• Unterschiede zwischen chemischen Nährstoffformen und Zufuhrquellen.
• Begrenzte Daten für besonders empfindliche Bevölkerungsgruppen.

Bei essentiellen Mikronährstoffen können Unsicherheitsfaktoren nicht rein schematisch angewendet werden. Ein zu großer Faktor könnte zu einem UL führen, der in den Bereich des physiologischen Bedarfs fällt und damit das Risiko einer unzureichenden Versorgung erhöhen würde [1].

Sichere Zufuhrhöhe (Safe Level of Intake) bei unzureichender Datenlage

Nicht für jeden Mikronährstoff kann ein UL abgeleitet werden. Häufig fehlen ausreichend belastbare Daten zur Zufuhr-Wirkungs-Beziehung oder ein geeigneter Referenzpunkt. In solchen Fällen kann die EFSA eine sichere Zufuhrhöhe angeben [1, 10].

Eine sichere Zufuhrhöhe bezeichnet eine Zufuhr, bei der auf Grundlage der verfügbaren Evidenz mit hinreichender Sicherheit keine unerwünschten gesundheitlichen Wirkungen zu erwarten sind. Da die Zufuhr-Wirkungs-Beziehung oberhalb dieses Wertes nicht ausreichend charakterisiert ist, lässt sich aus einer Überschreitung nicht unmittelbar auf ein erhöhtes Risiko schließen. Die sichere Zufuhrhöhe kann außerdem nicht zur Quantifizierung des Bevölkerungsanteils mit einem erhöhten Risiko verwendet werden [1, 10].

Für Eisen konnte kein UL festgelegt werden. Stattdessen wurde für Erwachsene einschließlich Schwangerer und Stillender eine sichere Gesamtzufuhr von 40 mg täglich abgeleitet [8, 10]. Für Mangan wurde für Erwachsene einschließlich Schwangerer und Stillender eine sichere Zufuhrhöhe von 8 mg täglich festgelegt. Diese Ableitung beruht wesentlich auf den beobachteten Zufuhrmengen aus natürlichen Nahrungsquellen [9, 10].

Das Fehlen eines UL ist nicht als Nachweis unbegrenzter Sicherheit zu interpretieren. Es bedeutet vielmehr, dass die vorhandene Evidenz für die quantitative Charakterisierung eines Risikoanstiegs nicht ausreicht.

Tolerierbare obere Zufuhrmengen und sonstige gesundheitsbasierte Sicherheitswerte für Vitamine

Die nachfolgenden gesundheitsbasierten Sicherheitswerte und ihre stoffspezifischen Geltungsbereiche entsprechen der aktuellen EFSA-Übersicht sowie den jeweils zugrunde liegenden oder aktualisierten Einzelbewertungen [3-10, 13-15].

Hinweise:

• Der Wert für Vitamin A gilt ausschließlich für präformiertes Vitamin A in Form von Retinol und Retinylestern. Er ist nicht auf β-Carotin oder andere Provitamin-A-Carotinoide übertragbar [7].
• Der Folatwert gilt für die kombinierte Zufuhr von Folsäure, (6S)-5-Methyltetrahydrofolsäure-Glucosaminsalz und Calcium-L-5-Methyltetrahydrofolat aus Nahrungsergänzungsmitteln und angereicherten Lebensmitteln unter den jeweils zugelassenen Verwendungsbedingungen. Natürlich vorkommende Lebensmittelfolate sind nicht eingeschlossen [4].
• Die UL für Nicotinsäure und Nicotinamid gelten nicht für die Behandlung unter ärztlicher Überwachung. Für Schwangere und Stillende lagen für die Ableitung dieser Niacinwerte keine ausreichenden Daten vor [10].

Tolerierbare obere Zufuhrmengen und sonstige gesundheitsbasierte Sicherheitswerte für Mineralstoffe und Spurenelemente

Hinweise:

• Der Wert für Magnesium gilt ausschließlich für leicht dissoziierbare Magnesiumsalze, beispielsweise Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat, Magnesiumaspartat und Magnesiumlactat, sowie für Magnesiumoxid aus Nahrungsergänzungsmitteln, Wasser und zugesetzten Quellen. Natürlich in Lebensmitteln und Getränken enthaltenes Magnesium ist nicht eingeschlossen [10].
• Die sichere Zufuhrhöhe für Mangan wurde überwiegend aus den beobachteten Zufuhrmengen von Personen mit einer hohen Aufnahme aus natürlichen Nahrungsquellen abgeleitet. Sie stellt keinen Nachweis dar, dass eine längerfristige Supplementierung bis zu 8 mg täglich bei allen Personen gleichermaßen sicher ist [9].
• Die sichere Zufuhrhöhe für Fluorid umfasst die Gesamtzufuhr aus allen oralen Expositionsquellen, einschließlich Lebensmitteln, Trinkwasser, Getränken, fluoridiertem Speisesalz, Nahrungsergänzungsmitteln und verschluckten Zahnpflegeprodukten [15].
• Die angegebenen Tolerable Upper Intake Levels und sonstigen gesundheitsbasierten Sicherheitswerte gelten für die langfristige orale Zufuhr bei gesunden Erwachsenen. Sie sind weder therapeutische Zielwerte noch Schwellenwerte für akute Intoxikationen.
• Die in der Spalte „Typische Ursachen, Expositionsquellen und begünstigende Faktoren einer Überversorgung“ genannten parenteralen, medikamentösen, inhalativen und beruflichen Expositionen sowie krankheitsbedingt verminderte Ausscheidung oder gesteigerte Speicherung werden durch die angegebenen, überwiegend auf die orale Ernährungszufuhr bezogenen Werte nicht unmittelbar bewertet.
• Für Kinder gelten altersabhängige Werte. Bei Schwangeren, Stillenden sowie Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, genetischen Stoffwechselstörungen oder einer medizinisch indizierten Hochdosistherapie kann eine gesonderte individuelle Bewertung erforderlich sein [1, 10].
• Die Werte gelten für die langfristige orale Zufuhr bei Personen der Allgemeinbevölkerung. Sie sind weder therapeutische Zielwerte noch Schwellenwerte für akute Intoxikationen. Für Kinder und Jugendliche gelten überwiegend niedrigere altersbezogene Werte. Bei Erkrankungen, besonderer genetischer Empfindlichkeit oder einer medizinisch indizierten Behandlung ist eine individuelle Bewertung erforderlich [1, 10].

Abgrenzung zwischen UL und produktbezogener Höchstmenge

Der UL ist ein gesundheitsbasierter wissenschaftlicher Referenzwert für die gesamte langfristige Zufuhr eines Nährstoffs. Eine produktbezogene Höchstmenge legt dagegen fest, welche Menge beispielsweise in der empfohlenen Tagesportion eines Nahrungsergänzungsmittels oder in einer definierten Menge eines angereicherten Lebensmittels enthalten sein sollte oder enthalten sein darf.

Eine produktbezogene Höchstmenge muss häufig deutlich unterhalb des UL liegen, da der Nährstoff zusätzlich aus der üblichen Ernährung, weiteren Nahrungsergänzungsmitteln, angereicherten Lebensmitteln, Getränken und gegebenenfalls Arzneimitteln aufgenommen wird.

Das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) ermittelt im ersten Schritt seiner Höchstmengenableitung eine für Nahrungsergänzungsmittel und angereicherte Lebensmittel verfügbare Restmenge [11]:

Restmenge_gesamt = UL - 95. Zufuhrperzentile der üblichen Ernährung

Der UL und die 95. Zufuhrperzentile werden dabei aus derselben Altersgruppe herangezogen. Bezugsgruppe sind in der Regel die 15- bis 17-Jährigen, da für diese häufig niedrigere UL als für Erwachsene gelten und Nahrungsergänzungsmittel des allgemeinen Marktes auch von Jugendlichen verwendet werden [11].

Bei einem geringen Abstand zwischen UL und 95. Zufuhrperzentile wird die Restmenge nach dem BfR-Modell ausschließlich der Kategorie Nahrungsergänzungsmittel zugeordnet. Die daraus resultierende Menge wird in der Regel durch einen Unsicherheitsfaktor von 2 dividiert, um mögliche Mehrfachexpositionen über unterschiedliche Nahrungsergänzungsmittel und weitere wissenschaftliche Unsicherheiten zu berücksichtigen [11]:

Höchstmenge_{Nahrungsergänzungsmittel} = Restmenge_{Nahrungsergänzungsmittel} / Unsicherheitsfaktor

Bei einem größeren Abstand zwischen UL und 95. Zufuhrperzentile wird die verfügbare Restmenge in der Regel zu gleichen Teilen auf Nahrungsergänzungsmittel und angereicherte Lebensmittel verteilt. Für den Anteil der Nahrungsergänzungsmittel wird ebenfalls der Unsicherheitsfaktor berücksichtigt. Liegt kein UL oder keine geeignete altersstratifizierte Zufuhrschätzung vor, erfolgt eine stoffspezifische Einzelfallbewertung [11].

Die BfR-Werte sind wissenschaftlich begründete Vorschläge für das Risikomanagement und keine mit dem UL gleichzusetzenden toxikologischen Schwellenwerte. Auf Ebene der Europäischen Union bestehen derzeit keine einheitlichen, verbindlichen Höchstmengen für Vitamine und Mineralstoffe in Nahrungsergänzungsmitteln. Nationale Empfehlungen und Regelungen können deshalb voneinander abweichen [11, 12].

Klinische Bewertung einer erhöhten Mikronährstoffzufuhr

Für die ärztliche Beurteilung ist nicht allein die auf einem einzelnen Präparat deklarierte Menge maßgeblich. Erfasst werden muss die habitualisierte Gesamtzufuhr aus allen relevanten Quellen. Besonders zu berücksichtigen sind kumulative Expositionen durch mehrere Mono- oder Kombinationspräparate [1, 11].

Die Anamnese sollte insbesondere umfassen:

• Alle Nahrungsergänzungsmittel einschließlich Multivitamin- und Multimineralstoffpräparate
• Dosierung, Einnahmehäufigkeit und Einnahmedauer
• Angereicherte Lebensmittel und Getränke
• Arzneimittel mit relevanten Vitamin- oder Mineralstoffmengen
• Medizinische Trinknahrung sowie enterale oder parenterale Ernährung
• Besondere Ernährungsformen mit hoher Aufnahme einzelner Mikronährstoffe
• Nieren- und Leberfunktion
• Begleitmedikation und mögliche Nährstoff-Arzneimittel-Interaktionen
• Schwangerschaft, Stillzeit, Lebensalter und Körpergewicht
• Genetische oder erworbene Störungen des Mikronährstoffstoffwechsels

Eine Überschreitung des UL ist als Risikosignal und nicht als Nachweis einer bereits eingetretenen Schädigung zu interpretieren. Für die klinische Relevanz sind insbesondere Höhe und Dauer der Überschreitung, Einnahmemuster, chemische Form, Bioverfügbarkeit, zusätzliche Expositionsquellen, individuelle Empfindlichkeit sowie Art und Reversibilität der möglichen unerwünschten Wirkung entscheidend [1].

UL-Werte werden für die Allgemeinbevölkerung oder definierte Teile der Allgemeinbevölkerung abgeleitet. Sie müssen nicht alle Personen mit außergewöhnlich hoher krankheitsbedingter, genetischer oder medikamentös bedingter Empfindlichkeit schützen. Eine engere Sicherheitsmarge kann insbesondere bei eingeschränkter renaler Ausscheidung, gestörter hepatischer Verarbeitung oder Speicherung sowie hereditären Störungen des Eisen- oder Kupferstoffwechsels bestehen [1, 8].

Schwangere und Frauen mit Kinderwunsch benötigen bei präformiertem Vitamin A eine besondere Bewertung, da die Teratogenität als kritischer Endpunkt der UL-Ableitung herangezogen wurde [7]. Raucher sollten Nahrungsergänzungsmittel mit β-Carotin wegen des erhöhten Lungenkrebsrisikos unter hoch dosierter Supplementierung vermeiden. Auch für die Allgemeinbevölkerung sollte supplementäres β-Carotin auf die Deckung des Vitamin-A-Bedarfs begrenzt bleiben [7].

Eine medizinisch indizierte Therapie kann zeitlich begrenzt Dosierungen oberhalb des UL oder einer sicheren Zufuhrhöhe erfordern. Dies betrifft beispielsweise die Behandlung einer nachgewiesenen Eisenmangelanämie, für die die sichere Zufuhrhöhe der Allgemeinbevölkerung nicht gilt [8]. Eine solche Anwendung liegt außerhalb der für die allgemeine Selbstmedikation vorgesehenen Sicherheitsbewertung und erfordert eine dokumentierte Indikation, eine begründete Dosierung und Behandlungsdauer sowie ein stoffspezifisches klinisches und laborchemisches Monitoring [1, 8].

Nach Erreichen des therapeutischen Ziels sollte geprüft werden, ob die Zufuhr reduziert, auf eine Erhaltungsdosis umgestellt oder beendet werden kann. Das Fehlen aktueller Beschwerden schließt eine subklinische oder verzögert auftretende unerwünschte Wirkung nicht aus.

Fazit

Der Tolerable Upper Intake Level ist der maßgebliche Referenzwert zur Beurteilung einer langfristig hohen Mikronährstoffzufuhr. Er wird aus der systematischen Bewertung unerwünschter Wirkungen, der Zufuhr-Wirkungs-Beziehung, eines geeigneten Referenzpunktes und stoffspezifischer Unsicherheiten abgeleitet.

NOAEL und LOAEL sind beobachtete Dosisstufen eines konkreten Studiendesigns und keine exakt bestimmten biologischen Schwellenwerte.

Wenn geeignete Daten vorliegen, ermöglicht die Benchmark-Dose-Methode eine umfassendere Nutzung der Zufuhr-Wirkungs-Daten.

Kann aufgrund unzureichender Evidenz kein UL abgeleitet werden, kann eine sichere Zufuhrhöhe angegeben werden, deren Überschreitung nicht automatisch ein erhöhtes Risiko bedeutet.

Die klinische Bewertung muss die gesamte orale Zufuhr, die Nährstoffform, Einnahmedauer, Mehrfachexpositionen, Begleiterkrankungen und individuelle Risikofaktoren einbeziehen. Medizinisch indizierte Dosierungen oberhalb des UL bedürfen einer dokumentierten Nutzen-Risiko-Abwägung und eines geeigneten Monitorings.

Literatur

1. EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens (NDA): Guidance for establishing and applying tolerable upper intake levels for vitamins and essential minerals. EFSA J. 2024;22(11):e9052. doi: 10.2903/j.efsa.2024.9052.
2. EFSA Scientific Committee: Guidance on the use of the benchmark dose approach in risk assessment. EFSA J. 2022;20(10):e7584. doi: 10.2903/j.efsa.2022.7584.
3. EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens (NDA): Scientific opinion on the tolerable upper intake level for vitamin B6. EFSA J. 2023;21(5):e08006. doi: 10.2903/j.efsa.2023.8006.
4. EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens (NDA): Scientific opinion on the tolerable upper intake level for folate. EFSA J. 2023;21(11):e08353. doi: 10.2903/j.efsa.2023.8353.
5. EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens (NDA): Scientific opinion on the tolerable upper intake level for selenium. EFSA J. 2023;21(1):e07704. doi: 10.2903/j.efsa.2023.7704.
6. EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens (NDA): Scientific opinion on the tolerable upper intake level for vitamin D, including the derivation of a conversion factor for calcidiol monohydrate. EFSA J. 2023;21(8):e08145. doi: 10.2903/j.efsa.2023.8145.
7. EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens (NDA): Scientific opinion on the tolerable upper intake level for preformed vitamin A and β-carotene. EFSA J. 2024;22(6):e8814. doi: 10.2903/j.efsa.2024.8814.
8. EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens (NDA): Scientific opinion on the tolerable upper intake level for iron. EFSA J. 2024;22(6):e8819. doi: 10.2903/j.efsa.2024.8819.
9. EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens (NDA): Scientific opinion on the tolerable upper intake level for manganese. EFSA J. 2023;21(12):e8413. doi: 10.2903/j.efsa.2023.8413.
10. European Food Safety Authority (EFSA): Overview on Tolerable Upper Intake Levels as derived by the Scientific Committee on Food (SCF) and the EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). Version 11, August 2025.
11. Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR): Aktualisierte Höchstmengenvorschläge für Vitamine und Mineralstoffe in Nahrungsergänzungsmitteln und angereicherten Lebensmitteln. Stellungnahme 006/2024 vom 22. Februar 2024. doi: 10.17590/20240222-140829-0.
12. European Commission: Food supplements. Directorate-General for Health and Food Safety. Abgerufen am 14. Juli 2026.
13. EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens (NDA): Scientific opinion on the tolerable upper intake level for vitamin E. EFSA J. 2024;22(8):e8953. doi: 10.2903/j.efsa.2024.8953.
14. EFSA Scientific Committee: Re-evaluation of the existing health-based guidance values for copper and exposure assessment from all sources. EFSA J. 2023;21(1):e07728. doi: 10.2903/j.efsa.2023.7728.
15. EFSA Scientific Committee: Updated consumer risk assessment of fluoride in food and drinking water including the contribution from other sources of oral exposure. EFSA J. 2025;23(7):e9478. doi: 10.2903/j.efsa.2025.9478.