Klinefelter-Syndrom – Folgeerkrankungen

Im Folgenden die wichtigsten Erkrankungen bzw. Komplikationen, die durch das Klinefelter-Syndrom (angeborene Chromosomenstörung mit zusätzlichem X-Chromosom) mitbedingt sein können:

Angeborene Fehlbildungen, Deformitäten und Chromosomenanomalien (Q00-Q99)

• Kryptorchismus (Hodenhochstand) – Lageanomalie der Testes (Hoden), die bei Jungen mit Klinefelter-Syndrom gehäuft beschrieben wird und mit späterer testikulärer Funktionsstörung (Funktionsstörung der Hoden) assoziiert sein kann [1, 2]

Endokrine, Ernährungs- und Stoffwechselkrankheiten (E00-E90)

• Adipositas (Fettsucht) – häufige metabolische Folge (Stoffwechselfolge) im Rahmen veränderter Körperzusammensetzung, reduzierter fettfreier Masse und erhöhter viszeraler Fettmasse (Bauchfettmasse) [1-3]
• Diabetes mellitus Typ 2 (Zuckerkrankheit Typ 2) – erhöhtes Risiko durch Insulinresistenz (verminderte Insulinwirkung), Adipositas, Hypogonadismus (Unterfunktion der Keimdrüsen) und ungünstige Körperzusammensetzung [1-3]
• Dyslipidämie (Fettstoffwechselstörung) – Bestandteil der erhöhten kardiometabolischen Morbidität (Herz-Kreislauf- und Stoffwechsel-Krankheitslast) bei Klinefelter-Syndrom [1-3]
• Hypergonadotroper Hypogonadismus (Unterfunktion der Hoden mit erhöhten Steuerhormonen) – zentrale endokrinologische Folge (hormonelle Folge) mit kleinen, festen Testes, erhöhtem follikelstimulierendem Hormon (Steuerhormon der Spermienbildung) und luteinisierendem Hormon (Steuerhormon der Testosteronbildung) sowie erniedrigtem oder altersinadäquat niedrig-normalem Testosteron (männliches Geschlechtshormon) [1, 2]
• Metabolisches Syndrom (Stoffwechsel-Risikokonstellation) – Kombination aus abdomineller Adipositas (bauchbetonte Fettsucht), Insulinresistenz, arterieller Hypertonie (Bluthochdruck) und Dyslipidämie; bei Klinefelter-Syndrom deutlich häufiger als bei Männern mit 46,XY-Karyotyp (männlichem Chromosomensatz) [1-3]
• Prädiabetes (Vorstufe der Zuckerkrankheit) – häufige Vorstufe des Diabetes mellitus Typ 2 im Rahmen der Insulinresistenz [1-3]

Herzkreislaufsystem (I00-I99)

• Chronische venöse Insuffizienz (chronische Venenschwäche) – Folge der erhöhten venösen Morbidität (venenbezogenen Krankheitslast) mit Varizen (Krampfadern), Ödemen (Wassereinlagerungen), Hautveränderungen und Ulcus cruris (offenes Bein) [1, 3, 6]
• Lungenembolie (Verschluss einer Lungenarterie durch ein Blutgerinnsel) – klinisch relevante Manifestation (Krankheitsausprägung) der erhöhten venösen Thromboembolieneigung (Neigung zu venösen Blutgerinnseln) bei Klinefelter-Syndrom [6, 7]
• Tiefe Venenthrombose (Blutgerinnsel in einer tiefen Vene) – deutlich erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien (venöse Blutgerinnsel); Register- und Biobankdaten stützen eine eigenständige Assoziation (Zusammenhang) supernumerärer Geschlechtschromosomen (zusätzlicher Geschlechtschromosomen) mit venöser Thromboembolie [6, 7]
• Ulcus cruris venosum (venös bedingtes offenes Bein) – Folge chronischer venöser Insuffizienz und rezidivierender venöser Thrombosen (wiederkehrender venöser Blutgerinnsel) [1, 3, 6]
• Varikose (Krampfaderleiden) – venöse Morbidität mit erhöhter Prävalenz (Häufigkeit) bei Klinefelter-Syndrom [1, 3, 6]

Mund, Ösophagus (Speiseröhre), Magen und Darm (K00-K67; K90-K93)

• Taurodontismus (Stierzähne) – Entwicklungsanomalie (Entwicklungsfehlbildung) der Molaren (Backenzähne) mit vergrößerter Pulpa (Zahnmark) und apikal verlagertem Pulpakammerboden (zur Wurzelspitze verschobenem Boden der Zahnmarkhöhle); bei Klinefelter-Syndrom gehäuft beschrieben [1, 2]

Muskel-Skelett-System und Bindegewebe (M00-M99)

• Osteopenie (verminderte Knochendichte) – häufige Verminderung der Knochenmasse; Prävalenz in Übersichtsarbeiten etwa 25-48 % [1, 4]
• Osteoporose (Knochenschwund) – relevante Langzeitkomplikation; Prävalenz in Übersichtsarbeiten etwa 6-15 %, mit erhöhtem Frakturrisiko (Knochenbruchrisiko) auch unabhängig von der Knochendichte [1, 4]
• Sarkopenie (Muskelschwund) – reduzierte Muskelmasse und Muskelkraft im Kontext von Hypogonadismus, ungünstiger Körperzusammensetzung und reduzierter körperlicher Leistungsfähigkeit [1-3]

Neubildungen – Tumorerkrankungen (C00-D48)

• Extragonadale Keimzelltumoren (Keimzelltumoren außerhalb der Keimdrüsen), insbesondere primäre mediastinale nichtseminomatöse Keimzelltumoren (nichtseminomatöse Keimzelltumoren im Mittelfell) – seltene, aber typische Tumorassoziation (Tumorverbindung), vor allem bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen [1, 8]
• Mammakarzinom des Mannes (Brustkrebs des Mannes) – gegenüber Männern ohne Klinefelter-Syndrom erhöhtes Risiko; das absolute Risiko bleibt wegen der Seltenheit des männlichen Mammakarzinoms niedrig, eine individuelle risikoadaptierte Brustdiagnostik (Brustuntersuchung nach persönlichem Risiko) ist klinisch zu prüfen [1, 5]

Psyche – Nervensystem (F00-F99; G00-G99)

• Angststörungen (krankhafte Angstzustände) und depressive Störungen (krankhafte Niedergeschlagenheit) – erhöhte psychosoziale Morbidität (seelische und soziale Krankheitslast), häufig im Zusammenhang mit neurokognitiven Einschränkungen (Einschränkungen von Denken und Verarbeitung), Infertilität (Unfruchtbarkeit), Hypogonadismus und sozialer Belastung [1-3, 9]
• Aufmerksamkeits- und Exekutivfunktionsstörungen (Störungen von Aufmerksamkeit und Handlungssteuerung) – häufige neurokognitive Auffälligkeiten mit Auswirkungen auf schulische, berufliche und soziale Teilhabe [1, 2, 9]
• Legasthenie (Lese-Rechtschreib-Störung) – gehäufte Teilleistungsstörung (umschriebene Lernschwäche) im Rahmen sprachbezogener neurokognitiver Auffälligkeiten [1, 2, 9]
• Lernstörungen (Lernschwierigkeiten) – insbesondere sprachbezogene Lern- und Verarbeitungsstörungen mit verzögerter Sprachentwicklung und eingeschränkter verbaler Leistungsfähigkeit (sprachlicher Leistungsfähigkeit) [1, 2, 9]
• Psychosexuelle und soziale Probleme (Probleme der sexuellen Entwicklung und des sozialen Lebens) – Folge von Hypogonadismus, Gynäkomastie (Brustdrüsenvergrößerung beim Mann), Infertilität, reduzierter Lebensqualität und psychosozialer Belastung [1-3, 9]
• Sprachentwicklungsstörung (verzögerte Sprachentwicklung) – häufige frühe Manifestation mit verzögerter Verbalisierung (verzögertem Sprechen) und erhöhter Wahrscheinlichkeit für logopädischen Förderbedarf (sprachtherapeutischen Förderbedarf) [1, 2, 9]

Urogenitalsystem (Nieren, Harnwege – Geschlechtsorgane) (N00-N99)

• Azoospermie (Fehlen von Spermien im Ejakulat) – typische Ursache der männlichen Infertilität beim Klinefelter-Syndrom infolge testikulärer Dysgenesie (Fehlentwicklung der Hoden) und gestörter Spermatogenese (Spermienbildung) [1, 2]
• Gynäkomastie – vermehrtes Brustdrüsengewebe bei verändertem Androgen-Östrogen-Verhältnis (Verhältnis männlicher zu weiblichen Geschlechtshormonen); klinisch relevant durch Beschwerden, psychosoziale Belastung und differentialdiagnostische Abgrenzung (abklärende Unterscheidung) zum Mammakarzinom [1, 2, 5]
• Hodenatrophie (Verkleinerung der Hoden) – kleine, feste Testes als typische gonadale Manifestation (Keimdrüsen-Ausprägung) des Klinefelter-Syndroms [1, 2]
• Infertilität – meist durch nichtobstruktive Azoospermie (Fehlen von Spermien im Ejakulat ohne Verschluss der Samenwege), seltener durch schwere Oligozoospermie (stark verminderte Spermienzahl); reproduktionsmedizinische Beratung (Beratung zur Kinderwunschbehandlung) und testikuläre Spermienextraktion (Spermiengewinnung aus dem Hoden) können im Einzelfall relevant sein [1, 2]
• Schwere Oligozoospermie – seltene Restmanifestation (Restausprägung) der Spermatogenese bei Klinefelter-Syndrom, insbesondere bei Mosaikformen (Zellmischformen) möglich [1, 2]

Verletzungen, Vergiftungen und andere Folgen äußerer Ursachen (S00-T98)

• Niedrigtraumatische Frakturen (Knochenbrüche nach geringem Trauma) – erhöhtes Frakturrisiko bei Osteopenie, Osteoporose, reduzierter Muskelkraft und Hypogonadismus [1, 4]
• Schenkelhalsfraktur (Oberschenkelhalsbruch) – klinisch besonders relevante Frakturfolge (Knochenbruchfolge) bei verminderter Knochenstabilität und erhöhtem Sturz- beziehungsweise Frakturrisiko [1, 4]

Prognosefaktoren

• Alter bei Diagnosestellung – eine späte Diagnose verzögert endokrinologische (hormonbezogene), fertilitätsmedizinische (fruchtbarkeitsmedizinische), psychosoziale und knochenbezogene Prävention (Vorbeugung) [1, 3, 9]
• Ausmaß des Hypogonadismus – beeinflusst Körperzusammensetzung, Knochengesundheit, Sexualfunktion (sexuelle Funktion), Energie, Stimmung und metabolisches Risiko (Stoffwechselrisiko) [1-4]
• Fertilitätsstatus (Fruchtbarkeitsstatus) und frühzeitige reproduktionsmedizinische Beratung – relevant für die Chance auf Spermiengewinnung und die psychosoziale Krankheitsverarbeitung [1, 2]
• Kardiometabolisches Risikoprofil (Herz-Kreislauf- und Stoffwechsel-Risikoprofil) – Adipositas, Insulinresistenz, Diabetes mellitus Typ 2, Dyslipidämie und arterielle Hypertonie verschlechtern Morbidität und Langzeitprognose (langfristige Krankheitsaussicht) [1-3]
• Knochendichte und Frakturanamnese (Vorgeschichte von Knochenbrüchen) – Osteopenie, Osteoporose und frühere niedrigtraumatische Frakturen erhöhen das Risiko weiterer Frakturen [1, 4]
• Neurokognitive und psychosoziale Unterstützung – frühe Sprachförderung, schulische Unterstützung und psychosoziale Betreuung verbessern Teilhabe und Lebensqualität [1, 2, 9]
• Thromboembolische Anamnese (Vorgeschichte mit Blutgerinnseln) – frühere tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Varikose oder chronische venöse Insuffizienz kennzeichnen eine Hochrisikokonstellation (Hochrisikosituation) [6, 7]
• Testosterontherapie (Behandlung mit männlichem Geschlechtshormon) bei gesicherter Indikation (Behandlungsgrund) – kann hypogonadale Beschwerden (Beschwerden durch Unterfunktion der Keimdrüsen), Körperzusammensetzung und Knochengesundheit günstig beeinflussen; Indikation, Kontraindikationen (Gegenanzeigen) und Monitoring (Überwachung) müssen individuell erfolgen [1, 3, 4]

Literatur

1. Gravholt CH, Chang S, Wallentin M, Fedder J, Moore P, Skakkebæk A: Klinefelter Syndrome: Integrating Genetics, Neuropsychology, and Endocrinology. Endocr Rev. 2018;39(4):389-423. https://doi.org/10.1210/er.2017-00212 
2. Ridder LO, Berglund A, Stochholm K, Chang S, Gravholt CH: Morbidity, mortality, and socioeconomics in Klinefelter syndrome and 47,XYY syndrome: a comparative review. Endocr Connect. 2023;12(5):e230024. https://doi.org/10.1530/EC-23-0024 
3. Grande G, Graziani A, Di Mambro A, Selice R, Ferlin A: Osteoporosis and bone metabolism in patients with Klinefelter syndrome. Endocr Connect. 2023;12(8):e230058. https://doi.org/10.1530/EC-23-0058 
4. Cook B, Nayar S, Filson S, Yap T: The incidence of male breast cancer in Klinefelter Syndrome and its proposed mechanisms. Breast. 2024;78:103827. https://doi.org/10.1016/j.breast.2024.103827 
5. Zöller B, Ji J, Sundquist J, Sundquist K: High Risk of Venous Thromboembolism in Klinefelter Syndrome. J Am Heart Assoc. 2016;5(5):e003567. https://doi.org/10.1161/JAHA.116.003567 
6. Berry ASF, Finucane BM, Myers SM et al.: Association of Supernumerary Sex Chromosome Aneuploidies With Venous Thromboembolism. JAMA. 2023;329(3):235-243. https://doi.org/10.1001/jama.2022.23897 
7. Bonouvrie K, van der Werff ten Bosch J, van den Akker M: Klinefelter syndrome and germ cell tumors: review of the literature. Int J Pediatr Endocrinol. 2020;2020:18. https://doi.org/10.1186/s13633-020-00088-0 
8. Frixou M, Moffat C, Tseretopoulou X et al.: A systematic review of core outcomes reported in boys and men with Klinefelter syndrome. Endocrine. 2025;90(2):427-438. https://doi.org/10.1007/s12020-025-04376-8 

Leitlinien

1. Zitzmann M, Aksglaede L, Corona G, Isidori AM, Juul A, T'Sjoen G et al.: European academy of andrology guidelines on Klinefelter Syndrome Endorsing Organization: European Society of Endocrinology. Andrology. 2021;9(1):145-167. https://doi.org/10.1111/andr.12909