Plattenepithelkarzinom der Haut – Medikamentöse Therapie

Therapieziel

• Kurative Behandlung (Behandlung mit dem Ziel der Heilung) bei lokalisierter Erkrankung (auf den Ursprungsort begrenzter Erkrankung),
• Verhinderung von Lokalrezidiven (Wiederauftreten des Tumors am ursprünglichen Ort) und Metastasen (Tochtergeschwülsten) sowie Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Zeit ohne Fortschreiten der Erkrankung) und des Gesamtüberlebens (gesamter Überlebenszeit) bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom der Haut (Hautkrebs aus Zellen der obersten Hautschicht).

Therapieempfehlungen

• Resektables Plattenepithelkarzinom der Haut: (vollständig operativ entfernbarer Hauttumor) Therapie der ersten Wahl ist die vollständige operative Entfernung mit histologischer Kontrolle (feingeweblicher Untersuchung) der Resektionsränder (Schnittränder des entfernten Gewebes). Eine systemische Pharmakotherapie (medikamentöse Behandlung des gesamten Körpers) ist bei vollständig resezierbaren Tumoren (operativ entfernbaren Tumoren) ohne entsprechende adjuvante Hochrisikokonstellation (Situation mit hohem Rückfallrisiko, in der eine ergänzende Behandlung erwogen wird) nicht indiziert [LL1, LL2].
• Interdisziplinäre Therapieentscheidung: (fachübergreifende Festlegung der Behandlung) Bei lokal fortgeschrittener, rezidivierter (wieder aufgetretener) oder metastasierter Erkrankung soll die Behandlung in einer interdisziplinären Tumorkonferenz (Besprechung durch Ärzte verschiedener Fachrichtungen) festgelegt werden. Neben Tumorausdehnung (Ausbreitung des Tumors) und Resektabilität (operative Entfernbarkeit) sind Allgemeinzustand, funktioneller Status, Gebrechlichkeit (erhöhte körperliche Verletzlichkeit), Organfunktionen, Begleiterkrankungen, Immunsuppression (Unterdrückung des Immunsystems), Transplantationsstatus (Zustand nach einer Organ- oder Stammzellübertragung), Lebenserwartung und Behandlungsziele zu berücksichtigen. Das kalendarische Alter allein ist kein Ausschlusskriterium für eine Immuntherapie (Behandlung durch gezielte Beeinflussung des Immunsystems) [LL1, LL2].
• Indikation zur Systemtherapie: (Anwendungsgrund für eine den ganzen Körper betreffende Behandlung) Eine systemische Therapie ist angezeigt, wenn eine kurative Operation und eine kurative Strahlentherapie (Behandlung mit energiereicher Strahlung) nicht möglich sind oder nur unter nicht vertretbarem Funktionsverlust durchgeführt werden könnten [LL1, LL2].
• Systemtherapie der ersten Wahl: (bevorzugte Behandlung, die im gesamten Körper wirkt) Bei Erwachsenen mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom der Haut, die nicht für eine kurative Operation oder kurative Strahlentherapie geeignet sind, ist Cemiplimab als Monotherapie (Behandlung mit nur einem Wirkstoff) der zugelassene systemische Standard der ersten Wahl [2, 3, LL1, LL2, FI1]. Eine Bestimmung der Expression des programmierten Zelltod (gezielt ausgelösten Zelltod)-Liganden 1 (Vorhandensein eines bestimmten Eiweißes auf Tumor- oder Immunzellen) ist für die Indikationsstellung (Festlegung, ob eine Behandlung medizinisch angezeigt ist) nicht erforderlich.
• Adjuvante Therapie: (ergänzende Behandlung nach der Haupttherapie) Cemiplimab ist für die adjuvante Monotherapie bei Erwachsenen mit hohem Rezidivrisiko (Risiko eines Wiederauftretens) nach vollständiger Operation und postoperativer (nach der Operation durchgeführter) Strahlentherapie zugelassen [1, LL2, FI1]. Die Zulassung umfasst definierte Hochrisikokonstellationen, insbesondere extranodales Tumorwachstum (Tumorwachstum außerhalb eines Lymphknotens (Filterstationen des Lymphsystems)), mindestens drei befallene Lymphknoten, In-transit-Metastasen (Tumorabsiedlungen in den Lymphbahnen zwischen Ursprungstumor und Lymphknoten), T4-Tumoren (sehr weit örtlich ausgedehnten Tumoren), ausgeprägte perineurale Tumorausbreitung (Tumorwachstum entlang von Nerven) sowie bestimmte lokal rezidivierte Tumoren mit weiteren Risikofaktoren.
• Wirksamkeit der adjuvanten Therapie: In der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie (großen Vergleichsstudie mit zufälliger Zuteilung, bei der weder Patienten noch Prüfärzte die Behandlung kennen) C-POST mit 415 Patienten reduzierte Cemiplimab das relative Risiko eines Rezidivs oder Todes gegenüber Placebo (Scheinmedikament) um 68 %; Hazard Ratio (Verhältnis der Ereignisraten) 0,32, 95-%-Konfidenzintervall (statistischer Unsicherheitsbereich) 0,20-0,51. Das geschätzte krankheitsfreie Überleben nach 24 Monaten betrug 87,1 % gegenüber 64,1 % [1]. Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht ausgereift.
• Progression unter Cemiplimab oder Kontraindikation gegen eine PD-1-Blockade: (Fortschreiten der Erkrankung oder Gegenanzeige gegen die Blockierung einer Immunbremse) Vorrangig soll die Teilnahme an einer klinischen Studie (wissenschaftlich kontrollierten Untersuchung am Menschen) geprüft werden. Als nachrangige Möglichkeiten kommen Cetuximab, gegebenenfalls in Kombination mit einer fortgeführten PD-1-Blockade, eine konventionelle Chemotherapie (klassische Behandlung mit zellschädigenden Arzneimitteln) oder eine tumorspezifische Strahlentherapie (gezielt auf den Tumor gerichtete Bestrahlung) infrage. Diese Behandlungen sind hinsichtlich Sequenz und Kombination nicht durch randomisierte Vergleichsstudien (Studien mit zufälliger Zuteilung zu unterschiedlichen Behandlungen) ausreichend abgesichert und erfordern eine individuelle Entscheidung [6-8, LL1, LL2].
• Pembrolizumab: Pembrolizumab zeigte in der einarmigen Phase-II-Studie KEYNOTE-629 eine objektive Ansprechrate (Anteil der Patienten mit messbarer Tumorverkleinerung) von 34,3 % bei rezidivierter oder metastasierter Erkrankung [4]. Für das Plattenepithelkarzinom der Haut besteht jedoch keine spezifische europäische Zulassung. Pembrolizumab ist deshalb in Deutschland kein gleichrangiger zugelassener Standard neben Cemiplimab und kommt nur als Anwendung außerhalb der Zulassung nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung (Abwägung von möglichem Nutzen und möglichen Schäden) oder innerhalb klinischer Studien infrage [FI2].
• Neoadjuvante Immuntherapie: (Immunbehandlung vor der Operation) In einer einarmigen Phase-II-Studie führte neoadjuvantes Cemiplimab bei resezierbarem Plattenepithelkarzinom der Haut im Stadium II-IV bei 51 % der Patienten zu einer pathologischen Komplettremission (im entfernten Gewebe nicht mehr nachweisbarem Tumor) und bei weiteren 13 % zu einem ausgeprägten pathologischen Ansprechen (deutlichem Rückgang lebender Tumorzellen im Gewebe) [5]. Die neoadjuvante Anwendung ist nicht zugelassen und außerhalb klinischer Studien noch kein allgemeiner Therapiestandard. Eine Überlegenheit gegenüber der primären Operation oder einer radikalen Lymphknotenentfernung (umfassende operative Entfernung der Lymphknoten) wurde nicht in einer randomisierten Studie nachgewiesen.
• Konventionelle Chemotherapie: Platinverbindungen, 5-Fluorouracil und Taxane können bei fehlender Möglichkeit einer PD-1-Blockade oder nach Versagen moderner Therapien im Einzelfall eingesetzt werden. Ein spezifisch validiertes Chemotherapiestandardschema (wissenschaftlich bestätigtes festes Behandlungsschema) für das Plattenepithelkarzinom der Haut besteht nicht. Die publizierten Ansprechraten beruhen überwiegend auf kleinen, retrospektiven (rückblickend ausgewerteten) und heterogenen Fallserien (uneinheitlichen Gruppen behandelter Einzelfälle); die Remissionen (Rückbildungen des Tumors) sind häufig nicht dauerhaft und die Toxizität (schädlichen Nebenwirkungen) ist insbesondere bei älteren und multimorbiden (an mehreren Erkrankungen leidenden) Patienten relevant [8, LL1, LL2].
• Historische Cisplatin-Daten: Eine systematische Übersichtsarbeit (strukturierte Zusammenfassung mehrerer Studien) historischer Fallberichte und Fallserien ergab unter cisplatinhaltigen Behandlungen eine vollständige Remissionsrate von 22 %, eine Gesamtansprechrate von 45 % und ein medianes (mittleres, die untersuchte Gruppe in zwei gleich große Hälften teilendes) krankheitsfreies Überleben von 14,6 Monaten [8]. Diese Ergebnisse beruhen auf lediglich 60 publizierten Patienten aus den Jahren 1989-2014 und sind wegen ausgeprägter Selektions- und Publikationsverzerrungen (Verfälschungen durch Patientenauswahl und bevorzugte Veröffentlichung bestimmter Ergebnisse) nicht mit den prospektiven (vorausblickend geplanten) Daten der PD-1-Inhibitoren gleichzusetzen.
• Cetuximab: In einer prospektiven Phase-II-Studie mit Cetuximab-Monotherapie betrug die objektive Ansprechrate 28 % und die mediane Ansprechdauer 6,8 Monate [6]. Eine Metaanalyse (statistische Zusammenfassung mehrerer Studien) von 12 Studien mit 324 Patienten ermittelte für gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor gerichtete Therapien eine gepoolte (zusammengefasste) objektive Ansprechrate von 26 %, ein medianes progressionsfreies Überleben von 4,8 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben von 11,7 Monaten [7]. Höhere publizierte Ansprechraten von bis zu 78 % beruhen auf sehr kleinen, selektierten Fallserien und dürfen nicht verallgemeinert werden [8].
• Kombination mit Strahlentherapie: Eine systemische Therapie kann in ausgewählten Situationen sequenziell oder gleichzeitig mit einer Strahlentherapie eingesetzt werden. Ein gesicherter genereller Vorteil einer Radiochemotherapie (Kombination aus Bestrahlung und Chemotherapie) besteht jedoch nicht. In der randomisierten TROG-05.01-Studie verbesserte die zusätzliche Gabe von Carboplatin zur postoperativen Strahlentherapie weder die lokoregionäre Kontrolle (Kontrolle des Tumors am Ursprungsort und in benachbarten Lymphabflussgebieten) noch das Überleben [9]. Eine routinemäßige postoperative Radiochemotherapie mit Carboplatin wird daher nicht empfohlen.

Beachte: Die PD-1-Blockade ist die systemische Therapie der ersten Wahl bei nicht kurativ lokal behandelbarer fortgeschrittener Erkrankung. Konventionelle Chemotherapie und EGFR-Inhibition (Blockierung eines Wachstumsrezeptors auf Tumorzellen) sind nachrangige Behandlungsoptionen mit geringerer Evidenz und meist begrenzterer Dauerhaftigkeit des Ansprechens.

Wirkstoffe (Hauptindikation)

PD-1-Inhibitoren

Cemiplimab

• Wirkweise: Cemiplimab ist ein vollständig humaner monoklonaler Immunglobulin-G4-Antikörper (gezielt hergestellter Antikörper einer bestimmten Antikörperklasse) gegen den programmierten Zelltod-1-Rezeptor (PD-1) auf aktivierten T-Lymphozyten (bestimmte Abwehrzellen). Die Blockade der Bindung von programmiertem Zelltod-Ligand 1 und programmiertem Zelltod-Ligand 2 hebt die tumorinduzierte Hemmung der T-Zell-Antwort auf und verstärkt die antitumorale Immunreaktion (gegen den Tumor gerichtete Abwehrreaktion).
• Indikationen: Monotherapie bei Erwachsenen mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom der Haut, die nicht für eine kurative Operation oder kurative Strahlentherapie geeignet sind; adjuvante Monotherapie bei Erwachsenen mit hohem Rezidivrisiko nach Operation und Strahlentherapie [FI1].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen Cemiplimab oder einen sonstigen Bestandteil des Arzneimittels. Eine aktive Autoimmunerkrankung (Erkrankung durch Angriff des Immunsystems auf körpereigenes Gewebe), die eine systemische Immunsuppression erfordert, eine Organtransplantation, eine vorausgegangene allogene Stammzelltransplantation (Übertragung blutbildender Stammzellen eines Spenders), eine unkontrollierte Infektion sowie Schwangerschaft und Stillzeit sind keine einheitlichen formalen absoluten Kontraindikationen, erfordern jedoch eine besonders strenge Nutzen-Risiko-Abwägung.
• Nebenwirkungen: Müdigkeit, Hautausschlag, Juckreiz, Diarrhö, Übelkeit und muskuloskelettale Beschwerden; immunvermittelte (durch das Immunsystem ausgelöste) Pneumonitis (Entzündung des Lungengewebes), Kolitis (Entzündung des Dickdarms), Hepatitis (Leberentzündung), Nephritis (Nierenentzündung), Thyreoiditis (Schilddrüsenentzündung), Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion) oder Hyperthyreose (Schilddrüsenüberfunktion), Hypophysitis (Entzündung der Hirnanhangdrüse), Nebennierenrindeninsuffizienz (Unterfunktion der Nebennierenrinde), Diabetes mellitus Typ 1 (Zuckerkrankheit durch Insulinmangel), schwere Hautreaktionen, Myokarditis (Herzmuskelentzündung), Perikarditis (Herzbeutelentzündung), neurologische Autoimmunreaktionen (durch das Immunsystem ausgelöste Erkrankungen des Nervensystems) und infusionsbedingte Reaktionen (Beschwerden während oder nach der Arzneimittelgabe über eine Vene). Immunvermittelte Nebenwirkungen können verzögert und auch nach Therapieende auftreten.
• Kontrollen: Vor und während der Behandlung klinische Untersuchung sowie Kontrolle von Blutbild, Leber-, Nieren- und Schilddrüsenparametern. Bei entsprechenden Beschwerden ist unverzüglich eine organspezifische Diagnostik (gezielte Untersuchung des betroffenen Organs) einzuleiten. Abhängig vom Schweregrad sind Therapieunterbrechung, dauerhafte Beendigung und eine frühzeitige systemische Glucocorticosteroidtherapie (Behandlung mit kortisonähnlichen Arzneimitteln) erforderlich.

Pembrolizumab

• Wirkweise: Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Immunglobulin-G4-Antikörper gegen den PD-1-Rezeptor. Durch Unterbrechung der PD-1-vermittelten Hemmung wird die T-Zell-vermittelte antitumorale Immunantwort reaktiviert.
• Indikationen: In klinischen Studien untersuchte Monotherapie bei rezidiviertem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom der Haut, wenn keine kurative lokale Behandlung möglich ist. In der Europäischen Union besteht für diese Tumorentität keine spezifische Zulassung [4, FI2].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen sonstigen Bestandteil des Arzneimittels. Bei aktiver Autoimmunerkrankung, erforderlicher systemischer Immunsuppression, Organtransplantation, schwerer unkontrollierter Infektion, Schwangerschaft oder Stillzeit ist eine besonders strenge Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich.
• Nebenwirkungen: Müdigkeit, Hautausschlag, Juckreiz, Diarrhö, Übelkeit und Arthralgien (Gelenkschmerzen); immunvermittelte Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, Nephritis, Endokrinopathien, schwere Hautreaktionen, Myokarditis, neurologische Immunreaktionen und Infusionsreaktionen.
• Besonderheiten: Ein Wechsel von Cemiplimab zu Pembrolizumab nach eindeutiger Progression unter einer PD-1-Blockade ist wegen des gleichen Wirkmechanismus und fehlender belastbarer Evidenz kein etablierter Standard.

EGFR-Inhibitoren

Cetuximab

• Wirkweise: Cetuximab ist ein chimärer monoklonaler Immunglobulin-G1-Antikörper (gezielt hergestellter Antikörper aus menschlichen und tierischen Anteilen) gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR). Die Blockade verhindert die ligandenabhängige Rezeptoraktivierung (Aktivierung eines Zellrezeptors durch einen Botenstoff) und hemmt nachgeschaltete proliferations- und überlebensfördernde Signalwege (innerzelluläre Übertragungswege). Zusätzlich kann eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (durch Antikörper gesteuerte Zerstörung von Zellen durch Abwehrzellen) ausgelöst werden.
• Indikationen: Anwendung außerhalb der Zulassung bei nicht kurativ lokal behandelbarem Plattenepithelkarzinom der Haut, wenn eine PD-1-Blockade kontraindiziert ist oder nicht ausreichend wirksam war. Die Behandlung sollte vorzugsweise innerhalb einer klinischen Studie oder nach interdisziplinärer Einzelfallentscheidung erfolgen [6, 7, LL2].
• Kontraindikationen: Schwere Überempfindlichkeitsreaktion gegen Cetuximab. Bei vorbestehender Sensibilisierung (Überempfindlichkeitsbereitschaft) gegen Galactose-α-1,3-Galactose, ausgeprägter Allergie gegen rotes Fleisch oder vorausgegangenen Zeckenstichen kann das Risiko einer schweren anaphylaktischen Reaktion (schweren allergischen Sofortreaktion) erhöht sein. Bei Kombinationstherapien sind zusätzlich die Kontraindikationen der jeweiligen Kombinationspartner zu beachten.
• Nebenwirkungen: Akneiformes Exanthem (akneähnlicher Hautausschlag), trockene Haut, Hautfissuren (Hautrisse), Paronychie (Entzündung des Nagelwalls), Juckreiz, Diarrhö, Stomatitis (Entzündung der Mundschleimhaut), Hypomagnesiämie und weitere Elektrolytstörungen, Infusionsreaktionen bis zur Anaphylaxie (schwere allergische Sofortreaktion), Superinfektionen geschädigter Haut sowie selten interstitielle Lungenerkrankung (Erkrankung des Lungenstützgewebes).
• Kontrollen: Prämedikation (vorbeugende Arzneimittelgabe vor der Behandlung) entsprechend Fachinformation, Überwachung während und nach der Infusion, regelmäßige Kontrolle von Magnesium, Kalium und Calcium sowie konsequente dermatologische Prophylaxe (vorbeugende Hautbehandlung) und Behandlung der Hauttoxizität.

Zytostatika

Cisplatin

• Wirkweise: Cisplatin bildet intra- und intersträngige Quervernetzungen der Desoxyribonukleinsäure (Erbsubstanz). Dadurch werden Replikation (Verdopplung der Erbsubstanz) und Transkription (Ablesen der Erbinformation) gehemmt und der programmierte Zelltod der Tumorzellen ausgelöst.
• Indikationen: Individualisierte palliative Chemotherapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms der Haut, insbesondere in Kombination mit 5-Fluorouracil oder einem Taxan, wenn eine PD-1-Blockade nicht möglich oder nicht wirksam ist.
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen Platinverbindungen, ausgeprägte Nierenfunktionsstörung (eingeschränkte Nierenleistung), Dehydratation (Flüssigkeitsmangel), schwere Knochenmarkdepression (verminderte Bildung von Blutzellen), klinisch relevante Hörstörung (Beeinträchtigung des Hörvermögens), ausgeprägte periphere Neuropathie (Schädigung von Nerven außerhalb von Gehirn und Rückenmark) sowie Schwangerschaft und Stillzeit. Die konkreten Grenzwerte richten sich nach der Fachinformation und dem verwendeten Behandlungsprotokoll.
• Nebenwirkungen: Nephrotoxizität (nierenschädigende Wirkung), Ototoxizität (gehörschädigende Wirkung), periphere Neuropathie, ausgeprägte Übelkeit und Erbrechen, Knochenmarkdepression, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Fertilitätsstörungen (Beeinträchtigungen der Fruchtbarkeit), thromboembolische Ereignisse (Gefäßverschlüsse durch Blutgerinnsel) und Überempfindlichkeitsreaktionen.
• Kontrollen: Ausreichende intravenös (in eine Vene)e Hydratation, leitliniengerechte antiemetische Prophylaxe (Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen) sowie engmaschige Kontrolle von Nierenfunktion, Elektrolyten, Blutbild, Hörvermögen und neurologischem Befund.

Carboplatin

• Wirkweise: Carboplatin bildet wie Cisplatin Quervernetzungen der Desoxyribonukleinsäure und hemmt dadurch Replikation und Transkription.
• Indikationen: Nachrangige palliative Behandlung bei fehlender Cisplatin-Eignung, häufig in Kombination mit einem Taxan. Für das Plattenepithelkarzinom der Haut besteht kein spezifisch validiertes Standardschema.
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen Carboplatin oder andere Platinverbindungen, schwere Knochenmarkdepression, schwere Nierenfunktionsstörung ohne mögliche Dosisanpassung, blutende Tumoren sowie Schwangerschaft und Stillzeit.
• Nebenwirkungen: Insbesondere Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie und Anämie; Übelkeit, Erbrechen, Nierenfunktionsstörung, Elektrolytstörungen, periphere Neuropathie, Ototoxizität und Überempfindlichkeitsreaktionen.
• Kontrollen: Blutbild, Nierenfunktion, Elektrolyte und neurologischer Befund. Die Dosierung muss anhand der Nierenfunktion berechnet werden.

5-Fluorouracil

• Wirkweise: 5-Fluorouracil ist ein Pyrimidinanalogon (künstlich veränderter Baustein der Erbsubstanz). Der aktive Metabolit (im Körper entstehendes Umwandlungsprodukt) Fluordesoxyuridinmonophosphat hemmt die Thymidylatsynthase (Enzym für die Bildung von Bausteinen der Erbsubstanz) und damit die Desoxyribonukleinsäuresynthese; weitere Metaboliten werden in Ribonukleinsäure (Boten- und Arbeitsmolekül der Erbinformation) und Desoxyribonukleinsäure eingebaut und beeinträchtigen deren Funktion.
• Indikationen: Systemische palliative Kombinationstherapie mit einer Platinverbindung bei fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom der Haut, wenn zugelassene moderne Systemtherapien nicht möglich oder ausgeschöpft sind.
• Kontraindikationen: Vollständiger Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel, schwere Knochenmarkdepression, schwere Infektion, ausgeprägte Leberfunktionsstörung (eingeschränkte Leberleistung), Schwangerschaft und Stillzeit. Die gleichzeitige Behandlung mit Brivudin oder die Anwendung innerhalb von 4 Wochen nach Beendigung einer Brivudintherapie ist wegen potenziell tödlicher Toxizität kontraindiziert.
• Nebenwirkungen: Stomatitis, Mukositis (Entzündung der Schleimhäute), Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Knochenmarkdepression, Infektionen, Hand-Fuß-Syndrom (schmerzhafte Rötung und Schwellung an Händen und Füßen), Alopezie (Haarausfall), Kardiotoxizität (herzschädigende Wirkung) einschließlich Koronarspasmus (krampfartige Verengung eines Herzkranzgefäßes) und Myokardischämie (Minderdurchblutung des Herzmuskels), Enzephalopathie (Funktionsstörung des Gehirns), Hyperammonämie sowie bei Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel potenziell tödliche Multiorgantoxizität (gleichzeitige Schädigung mehrerer Organe).
• Kontrollen: Vor der ersten systemischen Anwendung muss eine Untersuchung auf einen vollständigen oder partiellen Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel mittels geeigneter Phäno- und/oder Genotypisierung (Untersuchung der Enzymfunktion und/oder der Erbanlagen) erfolgen. Bei partiellem Mangel ist eine reduzierte Anfangsdosis erforderlich; bei vollständigem Mangel darf 5-Fluorouracil nicht angewendet werden.

Paclitaxel

• Wirkweise: Paclitaxel stabilisiert Mikrotubuli (Bestandteile des Zellgerüsts) und verhindert deren Depolymerisation (Abbau dieser Zellgerüstbestandteile). Dadurch wird die normale dynamische Reorganisation des Mikrotubulussystems während der Zellteilung gehemmt.
• Indikationen: Nachrangige palliative Behandlung als Monotherapie oder in Kombination mit einer Platinverbindung, wenn eine Immuntherapie nicht möglich oder nicht ausreichend wirksam ist. Die Anwendung beim Plattenepithelkarzinom der Haut erfolgt außerhalb eines spezifisch validierten Standardschemas.
• Kontraindikationen: Schwere Überempfindlichkeit gegen Paclitaxel oder einen Bestandteil der Zubereitung, ausgeprägte Neutropenie, schwere unkontrollierte Infektion, schwere Leberfunktionsstörung sowie Schwangerschaft und Stillzeit.
• Nebenwirkungen: Knochenmarkdepression, insbesondere Neutropenie, periphere sensorische Neuropathie (Schädigung empfindungsleitender Nerven an Händen und Füßen), Alopezie, Arthralgien und Myalgien (Muskelschmerzen), Mukositis, Übelkeit, Diarrhö, Überempfindlichkeitsreaktionen, Bradykardie (verlangsamter Herzschlag) und Leberwerterhöhungen.
• Kontrollen: Blutbild, Leberwerte und neurologischer Befund; Prämedikation zur Vermeidung schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen entsprechend Fachinformation.

Besondere Patientengruppen

• Organtransplantierte (Menschen mit einem übertragenen Spenderorgan): Eine PD-1-Blockade kann eine akute, irreversible Transplantatabstoßung (Abstoßung des übertragenen Organs) auslösen. Eine systematische Übersichtsarbeit publizierter Einzelfälle und Fallserien ergab eine Abstoßungsrate von 41,2 % und ein Transplantatversagen (Funktionsverlust des übertragenen Organs) bei 23,5 % der Patienten [10]. Wegen der ausgeprägten Selektions- und Publikationsverzerrung sind diese Zahlen nur orientierend. Die Behandlung darf nur nach ausführlicher Aufklärung und gemeinsamer Entscheidung mit dem zuständigen Transplantationszentrum erfolgen.
• Nierentransplantierte (Menschen mit einer transplantierten Niere): Eine kleine prospektive Untersuchung deutet darauf hin, dass Cemiplimab unter einem speziell angepassten immunsuppressiven Behandlungsschema (Behandlung zur Unterdrückung des Immunsystems) mit einem Inhibitor des mechanistischen Zielproteins von Rapamycin und gepulsten Glucocorticosteroiden möglich sein kann [11]. Dieses Vorgehen ist kein allgemeiner Standard und gehört in spezialisierte Zentren oder klinische Studien.
• Hämatologische Erkrankungen (Erkrankungen des Blutes und des blutbildenden Systems): Für Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (langsam verlaufende Form von Blutkrebs) oder anderen hämatologischen Erkrankungen liegen nur begrenzte Daten vor. Eine PD-1-Blockade kann im Einzelfall wirksam sein; Ansprechrate, Ansprechdauer und Toxizität können jedoch durch die Grunderkrankung und eine begleitende Immunsuppression beeinflusst werden. Eine pauschale Gleichwertigkeit mit immunkompetenten Studienpopulationen (Studiengruppen mit normal funktionierendem Immunsystem) ist nicht belegt.

Weitere Hinweise

• Methotrexat und Nivolumab sind keine leitliniengerechten, zugelassenen Standardsystemtherapien des fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms der Haut.
• Eine Monotherapie mit systemischem 5-Fluorouracil besitzt gegenüber einer PD-1-Blockade keinen belegten gleichrangigen Stellenwert.
• Die Sputum- oder Tumorfärbung sowie die alleinige PD-L1-Expression sind keine Voraussetzungen für eine Cemiplimabtherapie.
• Bei vermuteten immunvermittelten Nebenwirkungen dürfen Diagnostik und Behandlung nicht bis zur nächsten planmäßigen onkologischen Kontrolle aufgeschoben werden.
• Neue neoadjuvante und adjuvante Kombinationen, intratumorale Therapien (direkt in den Tumor verabreichte Behandlungen), onkolytische Viren (Viren, die Tumorzellen gezielt zerstören) und weitere zielgerichtete Substanzen (Arzneimittel gegen bestimmte Merkmale von Tumorzellen) werden klinisch untersucht, stellen außerhalb entsprechender Zulassungen oder Studien jedoch noch keine Standardtherapie dar.

Literatur

1. Rischin D, Porceddu S, Day F et al.: Adjuvant Cemiplimab or Placebo in High-Risk Cutaneous Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2025;393(8):774-785. doi:10.1056/NEJMoa2502449
2. Migden MR, Rischin D, Schmults CD et al.: PD-1 Blockade with Cemiplimab in Advanced Cutaneous Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2018;379(4):341-351. doi:10.1056/NEJMoa1805131
3. Migden MR, Khushalani NI, Chang ALS et al.: Cemiplimab in locally advanced cutaneous squamous cell carcinoma: results from an open-label, phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol 2020;21(2):294-305. doi:10.1016/S1470-2045(19)30728-4
4. Grob JJ, Gonzalez R, Basset-Seguin N et al.: Pembrolizumab Monotherapy for Recurrent or Metastatic Cutaneous Squamous Cell Carcinoma: A Single-Arm Phase II Trial (KEYNOTE-629). J Clin Oncol 2020;38(25):2916-2925. doi:10.1200/JCO.19.03054
5. Gross ND, Miller DM, Khushalani NI et al.: Neoadjuvant Cemiplimab for Stage II to IV Cutaneous Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2022;387(17):1557-1568. doi:10.1056/NEJMoa2209813
6. Maubec E, Petrow P, Scheer-Senyarich I et al.: Phase II study of cetuximab as first-line single-drug therapy in patients with unresectable squamous cell carcinoma of the skin. J Clin Oncol 2011;29(25):3419-3426. doi:10.1200/JCO.2010.34.1735
7. Pham JP, Rodrigues A, Goldinger SM et al.: Epidermal growth factor receptor inhibitors in advanced cutaneous squamous cell carcinoma: A systematic review and meta-analysis. Exp Dermatol 2024;33(1):e14978. doi:10.1111/exd.14978
8. Trodello C, Pepper JP, Wong M, Wysong A: Cisplatin and Cetuximab Treatment for Metastatic Cutaneous Squamous Cell Carcinoma: A Systematic Review. Dermatol Surg 2017;43(1):40-49. doi:10.1097/DSS.0000000000000799
9. Porceddu SV, Bressel M, Poulsen MG et al.: Postoperative Concurrent Chemoradiotherapy Versus Postoperative Radiotherapy in High-Risk Cutaneous Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: The Randomized Phase III TROG 05.01 Trial. J Clin Oncol 2018;36(13):1275-1283. doi:10.1200/JCO.2017.77.0941
10. Portuguese AJ, Sunga C, Kruse-Jarres R et al.: Immune Checkpoint Inhibitor Use in Solid Organ Transplant Recipients: A Systematic Review. J Natl Compr Canc Netw 2022;20(4):406-416.e11. doi:10.6004/jnccn.2022.7009
11. Hanna GJ, Dharanesswaran H, Giobbie-Hurder A et al.: Cemiplimab for Kidney Transplant Recipients With Advanced Cutaneous Squamous Cell Carcinoma. J Clin Oncol 2024;42(9):1021-1030. doi:10.1200/JCO.23.01498

Leitlinien

1. S3-Leitlinie Aktinische Keratose und Plattenepithelkarzinom der Haut. (AWMF-Registernummer 032-022OL) Dezember 2022 Langfassung.
2. Stratigos AJ et al.: European consensus-based interdisciplinary guideline for invasive cutaneous squamous cell carcinoma: Part 2. Treatment-update 2026. Eur J Cancer 2026;243:116764. doi:10.1016/j.ejca.2026.116764

Fachinformationen

1. European Medicines Agency: Libtayo – aktuelle europäische Produktinformation. EMA.
2. European Medicines Agency: Keytruda – aktuelle europäische Produktinformation. EMA.
3. European Medicines Agency: Erbitux – aktuelle europäische Produktinformation. EMA.