Osteosarkom – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Linderung der Schmerzen und Erhalt bzw. Wiederherstellung der Funktion
• Vermeidung bzw. Stabilisierung pathologischer Frakturen (Knochenbrüche infolge krankhaft geschwächter Knochen)
• Verkleinerung des Tumors durch neoadjuvante Chemotherapie (Chemotherapie vor der Operation) bei hochgradigem Osteosarkom (bösartigem Knochentumor mit hoher Zellteilungsrate)
• Vollständige lokale Tumorkontrolle durch R0-Resektion (vollständige Tumorentfernung ohne mikroskopisch nachweisbaren Resttumor) des Primärtumors (ursprünglichen Tumors) und, bei kurativer Intention, sämtlicher resektabler Metastasen (Tochtergeschwülste)
• Heilung bzw. Verlängerung des Überlebens
• In der palliativen Situation (Behandlungssituation ohne Heilungsziel): Krankheitskontrolle, Symptomlinderung und Erhalt der Lebensqualität

Therapieempfehlungen

• Die Therapieplanung soll vor Behandlungsbeginn in einem interdisziplinären Sarkomboard (fachübergreifenden Tumorkonferenz für Sarkome) und die Behandlung in einem erfahrenen Knochensarkomzentrum erfolgen [LL1, LL2].
• Die Therapiestrategie richtet sich insbesondere nach histologischem Malignitätsgrad (feingeweblich bestimmtem Bösartigkeitsgrad), Lokalisation, Resektabilität (operativer Entfernbarkeit), Metastasierung (Ausbreitung von Krebszellen), Alter, Organfunktion und Vortherapie.
• Bei einem lokalisierten hochgradigen Osteosarkom ist die multimodale Therapie (Kombination mehrerer Behandlungsverfahren) aus neoadjuvanter Chemotherapie, weiter Tumorresektion und adjuvanter Chemotherapie (Chemotherapie nach der Operation) Standard [LL1, LL2].
• Bei primärer Metastasierung wird grundsätzlich dieselbe systemische Chemotherapie (im gesamten Körper wirkende medikamentöse Tumorbehandlung) wie bei lokalisiertem hochgradigem Osteosarkom eingesetzt; eine kurative Intention setzt die vollständige lokale Behandlung des Primärtumors und aller Metastasen voraus [LL1].
• Bei niedriggradigem parostealem Osteosarkom (an der Knochenoberfläche entstehendem Osteosarkom) oder niedriggradigem zentralem Osteosarkom (im Knocheninneren entstehendem Osteosarkom geringer Bösartigkeit) ist die vollständige Operation in der Regel ausreichend. Eine Chemotherapie kommt bei nachgewiesener hochgradiger Komponente bzw. Dedifferenzierung (Entwicklung zu einem höhergradig bösartigen Tumor) in Betracht [LL1].
• Beim periostalen Osteosarkom (von der Knochenhaut ausgehendem Osteosarkom) ist ein Nutzen der Chemotherapie nicht belegt; maßgeblich ist die vollständige Resektion [LL1].
• Eine adjuvante Chemotherapie sollte nach der Tumorresektion möglichst innerhalb von 21 Tagen wieder aufgenommen werden [LL1].
• Das histopathologische Ansprechen (feingeweblich festgestellte Reaktion des Tumors auf die Behandlung) auf die neoadjuvante Chemotherapie ist prognostisch bedeutsam. Eine postoperative Intensivierung von MAP um Ifosfamid und Etoposid bei schlechtem Ansprechen verbessert jedoch das Überleben nicht und erhöht die Toxizität [2].
• Eine Strahlentherapie (Behandlung mit ionisierender Strahlung) ist nach R0-Resektion nicht indiziert. Sie kann bei nicht resektablem Tumor, fehlender Möglichkeit einer R0-Resektion, hohem Lokalrezidivrisiko (Risiko eines örtlichen Wiederauftretens des Tumors) oder zur Palliation (Linderung von Beschwerden ohne Heilungsziel) erwogen werden [LL1, LL2].

Therapieablauf bei hochgradigem Osteosarkom

• Patienten bis einschließlich 40 Jahre: Therapie in Analogie zum Standardarm von EURAMOS-1 mit hoch dosiertem Methotrexat, Doxorubicin und Cisplatin (MAP); zunächst zwei neoadjuvante MAP-Zyklen, anschließend Tumorresektion und postoperative Fortführung der MAP-basierten Chemotherapie [LL1, LL3].
• Patienten über 40 Jahre: Wegen der ungünstigeren Verträglichkeit und verzögerten Elimination von hoch dosiertem Methotrexat in der Regel Therapie in Analogie zu EURO-B.O.S.S. mit Doxorubicin, Cisplatin und Ifosfamid [LL1, 4].
• Kontraindikation gegen Anthrazykline: Als Alternative kann ein Methotrexat-Etoposid-Ifosfamid-Regime erwogen werden [LL1].
• Primär metastasierte Erkrankung: Systemische Therapie analog zur lokalisierten Erkrankung sowie vollständige Resektion des Primärtumors und aller technisch resektablen Metastasen [LL1].
• Pathologische Fraktur: Sie ist weder regelhaft eine Indikation zur Amputation (operativen Entfernung einer Gliedmaße) noch ein Grund, auf die neoadjuvante Chemotherapie zu verzichten. Vor der onkologischen Resektion sind eine interne Osteosynthese (operative Stabilisierung eines Knochens) und eine Kontamination zusätzlicher Kompartimente zu vermeiden; bevorzugt werden externe Schienung bzw. Immobilisation (Ruhigstellung) und die individuelle Planung im Sarkomzentrum [LL1].

Analgetische Therapie

Die medikamentöse Schmerztherapie erfolgt nach Schmerzintensität, Alter, Körpergewicht, Organfunktion, Begleittherapie und individueller Wirkung. Bei mittelstarken bis starken Tumorschmerzen dürfen Opioide unmittelbar eingesetzt und titriert werden; ein starres Durchlaufen eines Stufenschemas ist nicht erforderlich [LL4].

• Wirkweise: Paracetamol wirkt zentral analgetisch und antipyretisch; Ibuprofen hemmt Cyclooxygenasen und wirkt analgetisch, antipyretisch und antiphlogistisch; Opioide aktivieren vor allem zentrale und periphere Opioidrezeptoren.
• Indikationen: Tumorbedingte Schmerzen und perioperative Schmerzen; Auswahl und Kombination richten sich nach Schmerzstärke und Schmerzmechanismus.
• Kontraindikationen: Wirkstoffspezifisch; insbesondere schwere Leberinsuffizienz bei Paracetamol, aktive gastrointestinale Blutung (Blutung im Magen-Darm-Trakt) bzw. schwere Niereninsuffizienz bei Ibuprofen sowie relevante Atemdepression (gefährliche Abflachung der Atmung) bei Opioiden.
• Nebenwirkungen: Paracetamol: Hepatotoxizität (Leberschädigung) bei Überdosierung; Ibuprofen: gastrointestinale Blutung, Nierenfunktionsstörung und kardiovaskuläre Ereignisse; Opioide: Obstipation (Verstopfung), Übelkeit, Sedierung, Atemdepression, Toleranz und Abhängigkeit. Bei längerfristiger Opioidtherapie ist regelhaft eine Obstipationsprophylaxe erforderlich.

Antineoplastische Wirkstoffe in der Erstlinientherapie

• Wirkweise: Methotrexat hemmt die Dihydrofolatreduktase; Doxorubicin hemmt Topoisomerase II und erzeugt freie Radikale; Cisplatin vernetzt DNA; Ifosfamid alkyliert DNA; Mifamurtid aktiviert Monozyten und Makrophagen.
• Indikationen: Hochgradiges Osteosarkom im Rahmen alters- und protokolladaptierter multimodaler Therapiekonzepte; Mifamurtid nur innerhalb der zugelassenen Patientengruppe und Indikation.
• Kontraindikationen: Wirkstoff- und protokollspezifisch; relevante Organfunktionsstörungen, Schwangerschaft und schwere aktive Infektionen sind vor Therapiebeginn individuell zu bewerten.
• Nebenwirkungen: Myelosuppression (Hemmung der Knochenmarkfunktion), Infektionen, Mukositis (Entzündung der Schleimhäute), Übelkeit und Erbrechen sowie wirkstoffspezifisch Nephrotoxizität und Ototoxizität (Schädigung des Gehörs) bei Cisplatin, Kardiotoxizität bei Doxorubicin, verzögerte Elimination und Organoxizität bei HD-MTX sowie Urotoxizität, Nephrotoxizität und Enzephalopathie bei Ifosfamid; Mifamurtid verursacht häufig Fieber, Schüttelfrost und infusionsbedingte Reaktionen.

Sicherheitsmanagement bei hoch dosiertem Methotrexat

• HD-MTX darf nur in Zentren mit standardisierten Protokollen für Hydratation, Urinalkalisierung, Leucovorin-Rescue, Methotrexatspiegel und Akutmanagement eingesetzt werden.
• Bei verzögerter Methotrexatelimination und akuter Nierenschädigung (plötzlich auftretender Schädigung der Nieren) sind Leucovorin, intensivierte supportive Maßnahmen und die frühzeitige Indikationsprüfung für Glucarpidase erforderlich [LL5].
• Glucarpidase ist zur Senkung toxischer Methotrexat-Plasmakonzentrationen bei Erwachsenen und Kindern ab 28 Tagen mit verzögerter Methotrexatelimination oder Risiko einer Methotrexattoxizität zugelassen; die Gabe erfolgt nach Fachinformation und zeitkritischem Protokoll.

Therapie des Rezidivs bzw. der refraktären Erkrankung

• Die vollständige chirurgische Entfernung aller Rezidiv- und Metastasenherde ist der wichtigste prognostische und therapeutische Faktor. Dies gilt auch für wiederholte, vollständig resektable Rezidive (erneutes Auftreten der Erkrankung) [LL1].
• Bei spätem solitärem pulmonalem Rezidiv (einzelnem Wiederauftreten in der Lunge) ist nach vollständiger Resektion kein gesicherter Nutzen einer zusätzlichen Salvage-Chemotherapie (erneuten Chemotherapie als Rettungsversuch) belegt [LL1].
• Bei frühem Rezidiv innerhalb von 12 Monaten, mindestens drei Lungenmetastasen oder Pleurabefall (Befall des Brustfells) kann zusätzlich zur vollständigen Resektion eine Zweitlinienchemotherapie erwogen werden [LL1].
• Mögliche protokollgebundene Rezidivregime sind Carboplatin plus Etoposid, hoch dosiertes Ifosfamid allein oder mit Etoposid, Gemcitabin plus Docetaxel sowie Cyclophosphamid plus Topotecan [LL1].
• Bei nicht resektabler oder ausgedehnt metastasierter Erkrankung können Regorafenib, Cabozantinib, Sorafenib mit oder ohne Everolimus oder Gemcitabin plus Sirolimus als individualisierte Off‑Label‑Use-Optionen erwogen werden. Die beste Evidenz für eine Verzögerung der Progression (Fortschreiten der Erkrankung) liegt aus randomisierten Phase-II-Studien für Regorafenib vor; ein gesicherter Vorteil im Gesamtüberleben besteht nicht [6, 7, 8].
• Bei nicht resektabler bzw. metastasierter Erkrankung soll ein erweitertes molekulares Tumorprofiling im molekularen Tumorboard erwogen werden. Seltene therapeutisch relevante Befunde können insbesondere NTRK-Fusionen, MSI-H bzw. dMMR oder TMB-H sein [LL1].
• Checkpointinhibitoren sind beim unselektierten Osteosarkom kein Standard. Pembrolizumab bzw. Nivolumab plus Ipilimumab können bei passenden tumoragnostischen Biomarkern nach interdisziplinärer Nutzen-Risiko-Abwägung und unter Beachtung des jeweiligen Zulassungsstatus erwogen werden [LL1].
• Die Teilnahme an klinischen Studien soll insbesondere bei rezidivierter, refraktärer (nicht auf die Behandlung ansprechender) oder nicht resektabler Erkrankung bevorzugt angeboten werden [LL1, LL2].

Beachte

• Vor Beginn der potenziell gonadotoxischen Therapie ist alters- und situationsgerecht über fertilitätserhaltende Maßnahmen (Maßnahmen zum Erhalt der Fruchtbarkeit) zu beraten.
• Vor Doxorubicin sind Herzfunktion, vor Cisplatin Nieren- und Hörfunktion und vor HD-MTX insbesondere Nierenfunktion, Hydratationsfähigkeit und relevante Arzneimittelinteraktionen zu prüfen.
• Bei Ifosfamid ist eine konsequente Mesna-Uroprotektion erforderlich. Eine Ifosfamid-induzierte Enzephalopathie erfordert sofortige Unterbrechung, supportive Maßnahmen und eine individuelle Prüfung von Methylenblau; dessen Evidenz ist begrenzt.
• Bei möglicher TP53-Keimbahnvariante soll vor genotoxischer Therapie eine humangenetische Beratung (Beratung zu erblichen Krankheitsrisiken) und Diagnostik erfolgen; bei bestätigter Variante ist Strahlentherapie nach Möglichkeit zu vermeiden bzw. streng interdisziplinär abzuwägen [LL1].

Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)

Geeignete Nahrungsergänzungsmittel für das Immunsystem sollten die folgenden Vitalstoffe enthalten:

• Vitamine (A, C, E, D3, B1, B2, Niacin (Vitamin B3), Pantothensäure (Vitamin B5), B6, B12, Folsäure, Biotin)
• Spurenelemente (Chrom, Eisen, Kupfer, Mangan, Molybdän, Selen, Zink)
• Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren: Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA))
• Sekundäre Pflanzenstoffe (Beta-Carotin, Flavonoide (Citrusfrüchte), Lycopin (Tomaten), Proanthocyanidine (Cranberrys), Polyphenole)
• Weitere Vitalstoffe (Probiotische Kulturen: Laktobazillen, Bifidobakterien)

Beachte: Die aufgeführten Vitalstoffe sind kein Ersatz für eine medikamentöse Therapie. Nahrungsergänzungsmittel sind dazu bestimmt, die allgemeine Ernährung in der jeweiligen Lebenssituation zu ergänzen.

Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.

Nehmen Sie bei Fragen dazu bitte per E-Mail – info@docmedicus.de – Kontakt mit uns auf, und teilen Sie uns dabei Ihre Telefonnummer mit und wann wir Sie am besten erreichen können.

Abkürzungsverzeichnis

• DHA: Docosahexaensäure
• dMMR: Mismatch-Reparatur-Defizienz
• DNA: Desoxyribonukleinsäure
• EPA: Eicosapentaensäure
• EU: Europäische Union
• EURO-B.O.S.S.: European Bone Over 40 Sarcoma Study
• EURAMOS-1: European and American Osteosarcoma Study 1
• FI: Fachinformation
• HD-MTX: Hochdosis-Methotrexat
• LL: Leitlinie
• MAP: Methotrexat, Doxorubicin und Cisplatin
• MSI-H: hohe Mikrosatelliteninstabilität
• NTRK: neurotrophe Tyrosinrezeptorkinase
• R0: Resektion ohne mikroskopisch nachweisbaren Resttumor
• TMB-H: hohe Tumormutationslast
• TP53: Tumorprotein 53
• WHO: World Health Organization

Literatur

1. Smeland S, Bielack SS, Whelan J et al.: Survival and prognosis with osteosarcoma: outcomes in more than 2000 patients in the EURAMOS-1 (European and American Osteosarcoma Study) cohort. Eur J Cancer 2019;109:36-50. doi:10.1016/j.ejca.2018.11.027
2. Marina NM, Smeland S, Bielack SS et al.: Comparison of MAPIE versus MAP in patients with a poor response to preoperative chemotherapy for newly diagnosed high-grade osteosarcoma (EURAMOS-1): an open-label, international, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016;17:1396-1408. doi:10.1016/S1470-2045(16)30214-5
3. Bielack SS, Smeland S, Whelan JS et al.: Methotrexate, doxorubicin, and cisplatin (MAP) plus maintenance pegylated interferon alfa-2b versus MAP alone in patients with resectable high-grade osteosarcoma and good histologic response to preoperative MAP: first results of the EURAMOS-1 good response randomized controlled trial. J Clin Oncol 2015;33:2279-2287. doi:10.1200/JCO.2014.60.0734
4. Ferrari S, Bielack SS, Smeland S et al.: EURO-B.O.S.S.: A European study on chemotherapy in bone-sarcoma patients aged over 40: outcome in primary high-grade osteosarcoma. Tumori 2018;104:30-36. doi:10.5301/tj.5000696
5. Meyers PA, Schwartz CL, Krailo MD et al.: Osteosarcoma: the addition of muramyl tripeptide to chemotherapy improves overall survival: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 2008;26:633-638. doi:10.1200/JCO.2008.14.0095
6. Duffaud F, Mir O, Boudou-Rouquette P et al.: Efficacy and safety of regorafenib in adult patients with metastatic osteosarcoma: a non-comparative, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet Oncol 2019;20:120-133. doi:10.1016/S1470-2045(18)30742-3
7. Davis LE, Bolejack V, Ryan CW et al.: Randomized double-blind phase II study of regorafenib in patients with metastatic osteosarcoma. J Clin Oncol 2019;37:1424-1431. doi:10.1200/JCO.18.02374
8. Italiano A, Mir O, Mathoulin-Pelissier S et al.: Cabozantinib in patients with advanced Ewing sarcoma or osteosarcoma (CABONE): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2020;21:446-455. doi:10.1016/S1470-2045(19)30825-3

Leitlinien

1. Onkopedia-Leitlinie: Osteosarkome. Stand April 2026. Leitlinie [LL1]
2. Strauss SJ, Frezza AM, Abecassis N et al.: Bone sarcomas: ESMO-EURACAN-GENTURIS-ERN PaedCan Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2021;32:1520-1536. doi:10.1016/j.annonc.2021.08.1995 [LL2]
3. van Ewijk R, Herold N, Baecklund F et al.: European standard clinical practice recommendations for children and adolescents with primary and recurrent osteosarcoma. EJC Paediatr Oncol 2023;2:100029. doi:10.1016/j.ejcped.2023.100029 [LL3]
4. World Health Organization. WHO guidelines for the pharmacological and radiotherapeutic management of cancer pain in adults and adolescents. Geneva: WHO; 2019. Leitlinie [LL4]
5. Ramsey LB, Balis FM, O'Brien MM et al.: Consensus guideline for use of glucarpidase in patients with high-dose methotrexate induced acute kidney injury and delayed methotrexate clearance. Oncologist 2018;23:52-61. doi:10.1634/theoncologist.2017-0243 [LL5]

Fachinformationen

1. European Medicines Agency. Mepact (Mifamurtid). Fachinformation [FI1]
2. European Medicines Agency. Voraxaze (Glucarpidase). Fachinformation [FI2]