Leberkrebs (Leberzellkarzinom) – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Kurative Therapie (heilende Behandlung) bei geeigneten Patienten durch Resektion (operative Entfernung), lokale Ablation (örtliche Tumorzerstörung) oder Lebertransplantation (Leberverpflanzung) unter Berücksichtigung von Tumorstadium (Ausbreitungsgrad des Tumors), Leberfunktion (Leistungsfähigkeit der Leber), Allgemeinzustand und Transplantationskriterien (Auswahlkriterien für eine Organverpflanzung) [LL2-LL3].
• Verlängerung des Gesamtüberlebens, Kontrolle des Tumorprogresses (Fortschreiten der Tumorerkrankung), Erhalt der Leberfunktion und Linderung tumor- oder zirrhosebedingter Beschwerden bei nicht resezierbarem oder fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom (Leberzellkrebs) [1-9, LL2-LL3].
• Frühzeitige Integration supportiver (unterstützender) und palliativer Maßnahmen (lindernder Maßnahmen) bei fortgeschrittener Erkrankung, dekompensierter Leberzirrhose (fortgeschrittener Leberschrumpfung mit Funktionsverlust) oder fehlender antineoplastischer Therapieoption (gegen Tumorwachstum gerichteter Behandlungsmöglichkeit) [LL2-LL3].

Therapieempfehlungen

• Beachte: Jeder Patient mit hepatozellulärem Karzinom soll vor Einleitung einer Therapie und bei Änderung der Therapiestrategie in einer interdisziplinären Tumorkonferenz (fachübergreifenden Krebsbesprechung) vorgestellt werden [LL2-LL3].
• Die Therapieentscheidung richtet sich nach Tumorstadium, Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)-Stadium, Leberfunktion, Child-Pugh-Stadium, Albumin-Bilirubin-Score (ALBI-Score), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status, Komorbiditäten (Begleiterkrankungen), Blutungsrisiko, Autoimmunerkrankungen (Erkrankungen durch Fehlsteuerung des Immunsystems), Transplantationsperspektive und Patientenpräferenz [LL2-LL3].
• Bei HCC und nachweisbarer Hepatitis-B-Virus-Replikation (Vermehrung des Hepatitis-B-Virus) soll eine antivirale Therapie (gegen Viren gerichtete Behandlung) mit Nukleos(t)idanaloga erfolgen [LL2-LL3].
• Bei potenziell kurativer Situation sind Resektion, lokale Ablation und Lebertransplantation vorrangig zu prüfen; bei Lebertransplantation gelten insbesondere die Milan-Kriterien als etablierte Auswahlkriterien: ein Herd ≤ 5 cm oder maximal drei Herde jeweils ≤ 3 cm, keine makrovaskuläre Gefäßinvasion (Einwachsen in große Blutgefäße) und keine extrahepatische Tumormanifestation (Tumorausbreitung außerhalb der Leber) [LL2-LL3].
• Die Systemtherapie (medikamentöse Behandlung des ganzen Körpers) hat ihren Stellenwert vor allem beim fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinom, insbesondere bei makrovaskulärer Invasion, extrahepatischer Metastasierung (Absiedlung außerhalb der Leber) oder bei intermediärem Stadium (mittlerem Krankheitsstadium), wenn lokoregionäre Therapien (örtlich-regionale Behandlungen) nicht sinnvoll möglich sind [LL2-LL3].
• Voraussetzung für eine Systemtherapie ist in der Regel eine erhaltene oder allenfalls mäßig eingeschränkte Leberfunktion; bei dekompensierter Leberzirrhose, insbesondere Child-Pugh C oder ALBI-Grad 3, besteht außerhalb ausgewählter Einzelfälle kein regelhafter Stellenwert einer Systemtherapie [LL2-LL3].

Systemtherapie bei nicht resezierbarem oder fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom

• Bevorzugte Erstlinientherapie
  • Atezolizumab plus Bevacizumab ist bei geeigneten Patienten eine bevorzugte Erstlinientherapie und zeigte gegenüber Sorafenib ein signifikant verbessertes Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben (Überleben ohne Fortschreiten der Erkrankung) [6].
  • Vor Beginn einer Bevacizumab-haltigen Therapie soll wegen des Blutungsrisikos eine endoskopische Abklärung (Spiegelungsuntersuchung) auf Ösophagus- und Magenvarizen (Krampfadern in Speiseröhre und Magen) erfolgen; behandlungsbedürftige Varizen sollen vor Therapiebeginn therapiert werden [6, LL2-LL3].
  • Durvalumab plus Tremelimumab im STRIDE-Regime ist eine weitere bevorzugte Erstlinienoption und zeigte gegenüber Sorafenib ein signifikant verbessertes Gesamtüberleben [7].
  • Nivolumab plus Ipilimumab ist eine aktuelle Erstlinienoption bei nicht resezierbarem hepatozellulärem Karzinom und zeigte in CheckMate 9DW gegenüber Lenvatinib oder Sorafenib ein signifikant verbessertes Gesamtüberleben [8].
• Erstlinientherapie bei Kontraindikationen gegen Immuntherapie
  • Sorafenib bleibt eine zugelassene Option, insbesondere wenn Immuncheckpoint-Inhibitoren kontraindiziert sind, z. B. bei schweren Autoimmunerkrankungen oder nach Organtransplantation (Organverpflanzung) [1, LL2-LL3].
  • Lenvatinib ist eine zugelassene Alternative zu Sorafenib bei nicht resezierbarem hepatozellulärem Karzinom und zeigte in der REFLECT-Studie Nichtunterlegenheit gegenüber Sorafenib bei höherer objektiver Ansprechrate (messbarer Tumorrückgangsrate) und längerem progressionsfreiem Überleben [2].
  • Bei Child-Pugh-B-Situation bis 8 Punkte können Sorafenib oder Lenvatinib im Einzelfall diskutiert werden; Nutzen und Risiko sind wegen eingeschränkter Evidenz (wissenschaftlicher Beleglage) besonders sorgfältig abzuwägen [LL2-LL3].
• Sequenztherapie nach Sorafenib
  • Regorafenib ist nach Progress unter Sorafenib und erhaltener Sorafenib-Toleranz eine evidenzbasierte Zweitlinienoption; in der RESORCE-Studie wurde das mediane Gesamtüberleben gegenüber Placebo verbessert [3].
  • Cabozantinib ist nach Sorafenib eine evidenzbasierte Zweit- oder Drittlinienoption; in der CELESTIAL-Studie wurden progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben gegenüber Placebo verbessert [4].
  • Ramucirumab ist nach Sorafenib bei Alpha-Fetoprotein ≥ 400 ng/ml eine evidenzbasierte Zweitlinienoption; in REACH-2 wurde ein signifikanter Überlebensvorteil gegenüber Placebo gezeigt [5].
• Sequenztherapie nach Immuntherapie
  • Nach Versagen einer Immuntherapie-basierten Erstlinie sind Tyrosinkinaseinhibitoren, insbesondere Lenvatinib, Sorafenib, Cabozantinib oder Regorafenib, in Abhängigkeit von Vortherapie, Zulassungsstatus, Leberfunktion, Allgemeinzustand und Nebenwirkungsprofil zu prüfen [LL2-LL3].
  • Randomisierte Daten zur optimalen Sequenz nach Atezolizumab/Bevacizumab, Durvalumab/Tremelimumab oder Nivolumab/Ipilimumab sind begrenzt; die Auswahl erfolgt individualisiert im Tumorboard [LL2-LL3].
• Nicht empfohlene oder nicht etablierte Ansätze
  • Pemigatinib ist keine Standardtherapie des hepatozellulären Karzinoms; der Einsatz betrifft primär cholangiozelluläre Karzinome (Gallengangskrebs) mit FGFR2-Fusion oder FGFR2-Rearrangement und wird hier nicht als HCC-Therapie aufgeführt.
  • Pembrolizumab-Monotherapie wird in dieser Fassung nicht als Standardoption der HCC-Systemtherapie dargestellt, da der Stellenwert gegenüber den etablierten Immun-Kombinationen und Tyrosinkinaseinhibitor-Sequenzen nach aktueller europäischer/deutscher Therapielogik begrenzt ist [LL2-LL3].
  • Cabozantinib plus Atezolizumab führte in COSMIC-312 zu einer Verbesserung des progressionsfreien Überlebens, aber nicht zu einem etablierten neuen Erstlinienstandard; die Kombination wird daher nicht als Regeltherapie empfohlen [10].

Wirkstoffe bei systemischer Therapie

Kombination von Systemtherapie und lokoregionären Verfahren

• Eine Kombination aus lokoregionärer Therapie und Systemtherapie im Stadium BCLC B ist außerhalb klar definierter Studien- oder Einzelfallkonzepte derzeit kein regelhafter Standard [LL2-LL3].
• Die EMERALD-1-Studie zeigte für transarterielle Chemoembolisation (Tumorbehandlung über die Leberarterie mit Gefäßverschluss) plus Durvalumab/Bevacizumab eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens; ein gesicherter Stellenwert als allgemeiner Therapiestandard ist daraus noch nicht abzuleiten [11].
• Die LEAP-012-Studie zeigte für transarterielle Chemoembolisation plus Lenvatinib/Pembrolizumab eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens, jedoch bislang keinen gesicherten Gesamtüberlebensvorteil; die Kombination bleibt daher kein genereller Standard außerhalb ausgewählter Situationen [12].
• Eine lokale Therapie einzelner progredienter Läsionen (fortschreitender Krankheitsherde) unter ansonsten wirksamer Systemtherapie kann im interdisziplinären Individualkonzept erwogen werden, z. B. Ablation, transarterielle Chemoembolisation oder stereotaktische Bestrahlung (hochpräzise Strahlentherapie) [LL2-LL3].

Perioperative Systemtherapie

• Eine neoadjuvante Systemtherapie (Behandlung vor der Operation) beim hepatozellulären Karzinom ist derzeit kein etablierter Standard [LL2-LL3].
• Eine adjuvante Systemtherapie (unterstützende Behandlung nach der Operation) nach Resektion oder Ablation ist derzeit nicht regelhaft etabliert; für Sorafenib wurde in der STORM-Studie kein Vorteil im rezidivfreien Überleben (Überleben ohne Wiederauftreten der Erkrankung) oder Gesamtüberleben gezeigt [13].
• Neue perioperative Immuntherapie- oder Immun-Tyrosinkinaseinhibitor-Konzepte zeigen erste Studiensignale, sollen aber außerhalb zugelassener Indikationen beziehungsweise klinischer Studien nicht als Routine empfohlen werden [LL2-LL3].

Besondere klinische Konstellationen

• Bei hepatozellulärem Karzinom auf dem Boden einer metabolisch-dysfunktionalen Steatosehepatitis (stoffwechselbedingten Fettleberentzündung) oder nichtalkoholischen Steatohepatitis (nicht alkoholbedingten Fettleberentzündung) ist die Evidenz zur Wirksamkeit von Immuncheckpoint-Inhibitoren heterogen; diese Ätiologie (Ursache) ist kein genereller Ausschlussgrund, sollte aber bei der Therapieentscheidung mitberücksichtigt werden [9, LL2-LL3].
• Nach Organtransplantation besteht unter Immuncheckpoint-Inhibitoren ein relevantes Risiko für Transplantatabstoßung (Abstoßung des verpflanzten Organs); eine Anwendung soll nur nach besonders strenger interdisziplinärer Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen [LL2-LL3].
• Bei hohem Blutungsrisiko, unbehandelten Varizen oder Kontraindikationen gegen Bevacizumab ist eine nicht antiangiogenetische Immuntherapie-Kombination, insbesondere Durvalumab/Tremelimumab oder Nivolumab/Ipilimumab, zu prüfen [7, 8, LL2-LL3].

Supportive Therapie

• Aszites (Bauchwassersucht)
  • Diuretische Therapie, Kochsalzrestriktion (Begrenzung der Kochsalzzufuhr), therapeutische Parazentese (Ablassen von Bauchwasser durch Punktion) und Albuminsubstitution nach zirrhosespezifischer Indikation.
• Cholestase (Gallestau), Cholangitis (Gallengangsentzündung) und Thrombosen (Blutgerinnsel)
  • Ursachengerechte Therapie nach klinischer Konstellation, einschließlich interventioneller (eingreifender), antiinfektiver oder antithrombotischer Maßnahmen.
• Pruritus (Juckreiz) bei hepatogenem Ikterus (leberbedingter Gelbsucht)
  • Colestyramin 4-16 g/d, getrennt von anderen Medikamenten einnehmen [LL1].
  • Rifampicin 150-600 mg/d kann bei therapierefraktärem cholestatischem Pruritus erwogen werden; Hepatotoxizität (Leberschädlichkeit) und Arzneimittelinteraktionen sind zu beachten [LL1].
  • Opioid-Antagonisten wie Naltrexon können bei therapierefraktärem Pruritus erwogen werden [LL1].
  • Sertralin kann bei ausgewählten Patienten mit chronischem Pruritus erwogen werden [LL1].
• Schmerztherapie
  • Schmerztherapie nach Tumorschmerz- und WHO-Stufenschema unter Berücksichtigung der Leberfunktion, insbesondere bei Knochenmetastasen (Absiedlungen in den Knochen).

Palliativtherapie

• Bei fortgeschrittener Tumorerkrankung, fehlender antineoplastischer Therapieoption oder dekompensierter Leberfunktion soll frühzeitig eine palliativmedizinische Mitbetreuung (Mitbehandlung zur Linderung von Beschwerden) erfolgen.
• Maßnahmen umfassen Symptomkontrolle, Schmerztherapie, Behandlung von Aszites, Pruritus, Übelkeit, Fatigue, Mangelernährung (unzureichende Ernährung), psychischer Belastung und zirrhosebedingten Komplikationen (Folgeproblemen).
• Enterale Ernährung (Ernährung über den Magen-Darm-Trakt), Infusionstherapie oder Portversorgung (Versorgung über einen dauerhaft liegenden venösen Zugang) sollen nur bei klarer Indikation, realistischem Therapieziel und nach Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden.
• Siehe auch unter "Weitere Therapie".

Legende: ALBI = Albumin-Bilirubin-Score; BCLC = Barcelona Clinic Liver Cancer; CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; HCC = hepatozelluläres Karzinom; OS = Gesamtüberleben; PD-1 = programmed cell death protein 1; PD-L1 = programmed death-ligand 1; PFS = progressionsfreies Überleben; TACE = transarterielle Chemoembolisation; TKI = Tyrosinkinaseinhibitor; VEGF = vascular endothelial growth factor; VEGFR = vascular endothelial growth factor receptor.

Weitere Hinweise

• Unter Atezolizumab können sehr selten schwere kutane Nebenwirkungen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (schwere Haut- und Schleimhautreaktion) und toxischer epidermaler Nekrolyse (lebensbedrohliche Hautablösung) auftreten; bei Verdacht ist die Therapie sofort zu unterbrechen und eine fachärztliche Abklärung einzuleiten [14].
• Die adjuvante hepatische arterielle Infusions-Chemotherapie (Chemotherapie über die Leberarterie) mit FOLFOX zeigte in einer randomisierten Studie bei Patienten mit mikrovaskulärer Invasion (Einwachsen in kleine Blutgefäße) nach Resektion verbesserte Ergebnisse gegenüber Routine-Follow-up; sie ist jedoch nicht als allgemeiner deutscher Standard der Pharmakotherapie des HCC zu werten und sollte nur im spezialisierten interdisziplinären Kontext diskutiert werden [15].

Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)

Geeignete Nahrungsergänzungsmittel für das Immunsystem sollten die folgenden Vitalstoffe enthalten:

• Vitamine (A, C, E, D3, B1, B2, Niacin (Vitamin B3), Pantothensäure (Vitamin B5), B6, B12, Folsäure, Biotin)
• Spurenelemente (Chrom, Eisen, Kupfer, Mangan, Molybdän, Selen, Zink)
• Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren: Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA))
• Sekundäre Pflanzenstoffe (Beta-Carotin, Flavonoide (Citrusfrüchte), Lycopin (Tomaten), Proanthocyanidine (Cranberrys), Polyphenole)
• Weitere Vitalstoffe (Probiotische Kulturen: Laktobazillen, Bifidobakterien)

Beachte: Die aufgeführten Vitalstoffe sind kein Ersatz für eine medikamentöse Therapie. Nahrungsergänzungsmittel sind dazu bestimmt, die allgemeine Ernährung in der jeweiligen Lebenssituation zu ergänzen.

Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.

Nehmen Sie bei Fragen dazu bitte per E-Mail – info@docmedicus.de – Kontakt mit uns auf, und teilen Sie uns dabei Ihre Telefonnummer mit und wann wir Sie am besten erreichen können.

Literatur

1. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V et al.: Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0708857
2. Kudo M, Finn RS, Qin S et al.: Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018;391(10126):1163-1173. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30207-1
3. Bruix J, Qin S, Merle P et al.: Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10064):56-66. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)32453-9
4. Abou-Alfa GK, Meyer T, Cheng AL et al.: Cabozantinib in patients with advanced and progressing hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2018;379(1):54-63. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1717002
5. Zhu AX, Kang YK, Yen CJ et al.: Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased alpha-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(2):282-296. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30937-9
6. Finn RS, Qin S, Ikeda M et al.: Atezolizumab plus Bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1915745
7. Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M et al.: Tremelimumab plus Durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. NEJM Evid. 2022;1(8):EVIDoa2100070. https://doi.org/10.1056/EVIDoa2100070
8. Yau T, Galle PR, Decaens T et al.: Nivolumab plus ipilimumab versus lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (CheckMate 9DW): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2025;405(10486):1851-1864. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)00403-9
9. Pfister D, Núñez NG, Pinyol R et al.: NASH limits anti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC. Nature. 2021;592(7854):450-456. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03362-0
10. Kelley RK, Rimassa L, Cheng AL et al.: Cabozantinib plus atezolizumab versus sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma (COSMIC-312): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(8):995-1008. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00326-6
11. Sangro B, Kudo M, Erinjeri JP et al.: Durvalumab with or without bevacizumab with transarterial chemoembolisation in hepatocellular carcinoma (EMERALD-1): a multiregional, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2025;405(10474):216-232. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)02551-0
12. Kudo M, Ren Z, Guo Y et al.: Transarterial chemoembolisation combined with lenvatinib plus pembrolizumab versus dual placebo for unresectable, non-metastatic hepatocellular carcinoma (LEAP-012): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2025;405(10474):203-215. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)02575-3
13. Bruix J, Takayama T, Mazzaferro V et al.: Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2015;16(13):1344-1354. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00198-9
14. AkdÄ Drug Safety Mail. Rote-Hand-Brief zu Tecentriq® (Atezolizumab): Risiko für schwere kutane Nebenwirkungen (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs). 2021-23. https://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/RHB/Archiv/2021/20210326.pdf
15. Li SH, Mei J, Cheng Y et al.: Postoperative adjuvant hepatic arterial infusion chemotherapy with FOLFOX in hepatocellular carcinoma with microvascular invasion: a multicenter, phase III, randomized study. J Clin Oncol. 2023;41(10):1898-1908. https://doi.org/10.1200/JCO.22.01142

Leitlinien

1. S2k-Leitlinie Diagnostik und Therapie des chronischen Pruritus. AWMF-Registernummer 013-048. https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/013-048
2. S3-Leitlinie Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms und biliärer Karzinome. AWMF-Registernummer 032-053OL, Version 5.2, Juni 2025. https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/032-053OL
3. Onkopedia. Hepatozelluläres Karzinom (HCC), Stand 2025. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/hepatozellulaeres-karzinom-hcc