Basalzellkarzinom (Basaliom) – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Heilung durch vollständige lokale Tumorkontrolle
• Rezidivprävention (Vorbeugung eines Wiederauftretens) unter Erhalt von Funktion und Ästhetik
• Dauerhafte Krankheitskontrolle bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Basalzellkarzinom (örtlich weit fortgeschrittenem oder in andere Organe gestreutem hellem Hautkrebs)
• Symptomkontrolle und Erhalt der Lebensqualität in der palliativen Situation (nicht heilbaren Krankheitssituation)

Therapieempfehlungen

• Therapie der ersten Wahl: Vollständige operative Entfernung mit histologischer Kontrolle der Resektionsränder. Das operative Verfahren ist allen medikamentösen Lokaltherapien hinsichtlich der langfristigen Tumorkontrolle überlegen [LL1, LL2].
• Topische Therapie: Imiquimod 5 % oder 5-Fluorouracil 5 % können bei histologisch gesicherten superfiziellen (oberflächlichen) Basalzellkarzinomen in Niedrigrisikolokalisationen (Körperstellen mit geringem Rückfallrisiko) eingesetzt werden, insbesondere wenn eine Operation kontraindiziert ist oder abgelehnt wird. Bei nodulären (knotenförmigen), infiltrativen (in das Gewebe einwachsenden), sklerodermiformen (narbenartig verhärteten) oder anderen Hochrisiko-Basalzellkarzinomen (Basalzellkarzinomen mit hohem Rückfallrisiko) stellen topische Arzneimittel keine Standardtherapie dar [LL1, LL2].
• Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Basalzellkarzinom: Die Therapieentscheidung soll in einer interdisziplinären Tumorkonferenz erfolgen. Bei fehlender Eignung für eine kurative Operation oder Strahlentherapie sind Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren die bevorzugte initiale Systemtherapie. Vismodegib ist für lokal fortgeschrittene und symptomatisch metastasierte Basalzellkarzinome zugelassen; die Zulassung von Sonidegib beschränkt sich auf lokal fortgeschrittene Basalzellkarzinome [4, 5, LL1, LL2, FI3, FI4].
• Therapie nach einem Hedgehog-Signalweg-Inhibitor: Cemiplimab ist bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Basalzellkarzinom nach Progression (Fortschreiten der Erkrankung) unter einem Hedgehog-Signalweg-Inhibitor oder bei dessen Unverträglichkeit indiziert [6, 7, LL1, LL2, FI5].
• Multiple Basalzellkarzinome: Bei multiplen Basalzellkarzinomen, insbesondere im Rahmen eines Basalzellkarzinom-Syndroms (erblich bedingte Neigung zu zahlreichen Basalzellkarzinomen), kann eine Behandlung mit einem Hedgehog-Signalweg-Inhibitor angeboten werden. Nutzen, kumulative Toxizität (sich im Therapieverlauf aufsummierende schädliche Wirkung) und die häufig erforderliche langfristige Therapie sind gegeneinander abzuwägen [LL1].
• Erneute Beurteilung der Resektabilität (operativen Entfernbarkeit): Nach Ansprechen auf eine Systemtherapie soll erneut geprüft werden, ob eine definitive operative oder strahlentherapeutische Behandlung möglich ist [LL1].
• Weitere lokale Therapieoptionen: Siehe auch unter „Weitere Therapie“, beispielsweise photodynamische Therapie bei dünnen superfiziellen Basalzellkarzinomen, Strahlentherapie oder Elektrochemotherapie in ausgewählten Situationen [LL1, LL2].

Wirkstoffe (Hauptindikation)

Topische Wirkstoffe

• Wirkweise: Imiquimod aktiviert vorwiegend Toll-like-Rezeptor 7 und induziert eine lokale zelluläre Immunantwort. 5-Fluorouracil wird intrazellulär in aktive Metaboliten umgewandelt, hemmt unter anderem die Thymidylatsynthase und beeinträchtigt die RNA- und DNA-Synthese.
• Indikationen: Histologisch gesicherte superfizielle Basalzellkarzinome in Niedrigrisikolokalisationen, insbesondere bei Kontraindikation gegen eine Operation oder bei Ablehnung der Operation durch den Patienten [LL1, LL2].
• Kontraindikationen: Imiquimod ist bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen Bestandteil der Creme kontraindiziert. 5-Fluorouracil darf insbesondere bei Schwangerschaft, Stillzeit, bekannter Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangelaktivität sowie während und innerhalb von vier Wochen nach einer Behandlung mit Brivudin oder Sorivudin nicht angewendet werden [FI1, FI2].
• Nebenwirkungen: Häufig sind lokale Entzündungsreaktionen mit Erythem (Hautrötung), Erosionen (oberflächlichen Hautdefekten), Krustenbildung, Brennen, Schmerzen und Pruritus (Juckreiz). Imiquimod kann zusätzlich grippeähnliche Allgemeinsymptome verursachen. Eine systemische Toxizität von topischem 5-Fluorouracil ist selten, kann bei Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel oder großflächiger Anwendung jedoch klinisch relevant werden [FI1, FI2].

Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren

• Wirkweise: Vismodegib und Sonidegib hemmen Smoothened und unterbrechen dadurch den beim Basalzellkarzinom häufig konstitutiv aktivierten Hedgehog-Signalweg.
• Indikationen: Lokal fortgeschrittenes Basalzellkarzinom ohne geeignete kurative lokale Therapie; Vismodegib zusätzlich bei symptomatisch metastasiertem Basalzellkarzinom. Bei multiplen Basalzellkarzinomen im Rahmen eines Basalzellkarzinom-Syndroms kann eine Behandlung angeboten werden [LL1, LL2].
• Kontraindikationen: Schwangerschaft, Stillzeit und fehlende Einhaltung des vorgeschriebenen Schwangerschaftsverhütungsprogramms. Vismodegib darf nicht gleichzeitig mit Johanniskraut angewendet werden. Bei Sonidegib sind klinisch relevante CYP3A-Interaktionen zu beachten [FI3, FI4].
• Nebenwirkungen: Muskelkrämpfe, Alopezie (Haarausfall), Dysgeusie (Geschmacksstörung) oder Ageusie (Verlust des Geschmackssinns), Gewichtsverlust, Fatigue (ausgeprägte Erschöpfung), Übelkeit, Diarrhoe (Durchfall) und verminderter Appetit. Unter Sonidegib können Creatinkinase-Erhöhungen, Myopathie (Muskelerkrankung) und selten eine Rhabdomyolyse (Zerfall von Muskelgewebe) auftreten; die Creatinkinase soll vor Behandlungsbeginn und bei klinischer Symptomatik kontrolliert werden [FI3, FI4].

Schwangerschaftsverhütung und Sicherheitsprogramm bei Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren

• Schwangerschaftstests: Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist innerhalb von sieben Tagen vor Behandlungsbeginn und anschließend monatlich während der Therapie ein ärztlich überwachter Schwangerschaftstest erforderlich [FI3, FI4].
• Vismodegib: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 24 Monate nach der letzten Dosis zuverlässige Methoden der Schwangerschaftsverhütung anwenden. Männer müssen während der Behandlung und für zwei Monate danach beim Geschlechtsverkehr mit einer Frau ein Kondom verwenden, auch nach einer Vasektomie [FI3].
• Sonidegib: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 20 Monate nach der letzten Dosis zuverlässige Methoden der Schwangerschaftsverhütung anwenden. Männer müssen während der Behandlung und für sechs Monate danach beim Geschlechtsverkehr mit einer Frau ein Kondom verwenden, auch nach einer Vasektomie [FI4].
• Blut- und Samenspenden: Unter Vismodegib sind Blutspenden während der Therapie und für 24 Monate danach sowie Samenspenden während der Therapie und für zwei Monate danach ausgeschlossen. Unter Sonidegib gelten entsprechende Fristen von 20 Monaten für Blutspenden und sechs Monaten für Samenspenden [FI3, FI4].

PD-1-Inhibitor

• Wirkweise: Cemiplimab bindet an den Programmed-Cell-Death-1-Rezeptor und verhindert dessen Interaktion mit PD-L1 und PD-L2. Dadurch wird die antitumorale T-Zell-Aktivität verstärkt.
• Indikationen: Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Basalzellkarzinom nach Progression unter einem Hedgehog-Signalweg-Inhibitor oder bei Unverträglichkeit dieser Therapie [6, 7, FI5].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen Bestandteil des Arzneimittels. Bei aktiven Autoimmunerkrankungen (Erkrankungen durch fehlgeleitete Abwehrreaktionen gegen den eigenen Körper), Organtransplantation oder erforderlicher systemischer Immunsuppression ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung notwendig [FI5].
• Nebenwirkungen: Immunvermittelte Pneumonitis (Entzündung des Lungengewebes), Kolitis (Entzündung des Dickdarms), Hepatitis (Leberentzündung), Nephritis (Nierenentzündung), Endokrinopathien (Erkrankungen hormonbildender Organe), schwere Hautreaktionen und weitere entzündliche Organtoxizitäten sowie infusionsbedingte Reaktionen. Abhängig von Schweregrad und betroffenem Organ muss die Therapie unterbrochen oder dauerhaft beendet und eine immunsuppressive Behandlung eingeleitet werden. Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen [FI5].

Weitere Hinweise

• Langzeitergebnisse von Operation und Imiquimod: In der SINS-Studie betrug die Fünfjahresrate erfolgreicher Behandlungen bei ausgewählten superfiziellen und nodulären Niedrigrisiko-Basalzellkarzinomen 97,7 % nach Operation und 82,5 % nach Imiquimod. Die meisten Therapieversagen unter Imiquimod traten im ersten Behandlungsjahr auf. Die Ergebnisse begründen keine regelhafte Anwendung von Imiquimod bei nodulären Basalzellkarzinomen [2].
• Vergleich nichtoperativer Verfahren: Nach einem Jahr lagen die Behandlungserfolgsraten bei superfiziellen Basalzellkarzinomen bei 83,4 % für Imiquimod, 80,1 % für 5-Fluorouracil und 72,8 % für die Methylaminolävulinat-Photodynamische-Therapie. Die geschätzten Fünfjahresraten der Tumorfreiheit betrugen 80,5 %, 70,0 % und 62,7 % [1, 3].
• Nachkontrolle topischer Therapien: Wegen der fehlenden histologischen Kontrolle der Tumorfreiheit sind regelmäßige klinische Nachuntersuchungen erforderlich. Bei unvollständigem Ansprechen, klinischem Verdacht auf Persistenz (Fortbestehen der Erkrankung) oder Rezidiv soll eine histologische Abklärung erfolgen [LL1].
• Neoadjuvante Behandlung: Eine neoadjuvante Behandlung mit einem Hedgehog-Signalweg-Inhibitor kann bei ausgewählten lokal fortgeschrittenen Basalzellkarzinomen nach interdisziplinärer Entscheidung zur Verkleinerung des erforderlichen Operationsumfangs erwogen werden. Die Anwendung erfolgt außerhalb der regulären Zulassung; nach dem Ansprechen ist die Resektabilität erneut zu beurteilen [8, LL1].
• Konventionelle Chemotherapie: Cisplatin-, Carboplatin-, Taxan- oder 5-Fluorouracil-haltige Chemotherapien wurden bei fortgeschrittenen Basalzellkarzinomen historisch eingesetzt. Aufgrund begrenzter Evidenz, kurzer Ansprechdauer und verfügbarer zielgerichteter oder immunonkologischer Therapien stellen sie keinen aktuellen Therapiestandard dar [LL1, LL2].
• Interferone und weitere Immuncheckpoint-Inhibitoren: Interferone besitzen keinen etablierten Stellenwert. Pembrolizumab und Nivolumab sind für das Basalzellkarzinom nicht zugelassen und sollten außerhalb klinischer Studien nicht regelhaft eingesetzt werden [LL1, LL2].

Abkürzungsverzeichnis

• CYP3A – Cytochrom P450 3A
• DNA – Desoxyribonukleinsäure
• DOI – Digital Object Identifier
• FI – Fachinformation
• LL – Leitlinie
• PD-1 – Programmed Cell Death Protein 1
• PD-L1 – Programmed Death-Ligand 1
• PD-L2 – Programmed Death-Ligand 2
• RNA – Ribonukleinsäure

Literatur

1. Arits AHMM, Mosterd K, Essers BAB et al.: Photodynamic therapy versus topical imiquimod versus topical fluorouracil for treatment of superficial basal-cell carcinoma: a single blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013;14(7):647-654. doi: 10.1016/s1470-2045(13)70143-8
2. Williams HC, Bath-Hextall F, Ozolins M et al.: Surgery Versus 5% Imiquimod for Nodular and Superficial Basal Cell Carcinoma: 5-Year Results of the SINS Randomized Controlled Trial. J Invest Dermatol. 2017;137(3):614-619. doi: 10.1016/j.jid.2016.10.019
3. Jansen MHE, Mosterd K, Arits AHMM et al.: Five-Year Results of a Randomized Controlled Trial Comparing Effectiveness of Photodynamic Therapy, Topical Imiquimod, and Topical 5-Fluorouracil in Patients with Superficial Basal Cell Carcinoma. J Invest Dermatol. 2018;138(3):527-533. doi: 10.1016/j.jid.2017.09.033
4. Sekulic A, Migden MR, Oro AE et al.: Efficacy and Safety of Vismodegib in Advanced Basal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2012;366(23):2171-2179. doi: 10.1056/nejmoa1113713
5. Migden MR, Guminski A, Gutzmer R et al.: Treatment with two different doses of sonidegib in patients with locally advanced or metastatic basal cell carcinoma (BOLT): a multicentre, randomised, double-blind phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015;16(6):716-728. doi: 10.1016/s1470-2045(15)70100-2
6. Stratigos AJ, Sekulic A, Peris K et al.: Cemiplimab in locally advanced basal cell carcinoma after hedgehog inhibitor therapy: an open-label, multi-centre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021;22(6):848-857. doi: 10.1016/s1470-2045(21)00126-1
7. Lewis KD, Peris K, Sekulic A et al.: Final analysis of phase II results with cemiplimab in metastatic basal cell carcinoma after hedgehog pathway inhibitors. Ann Oncol. 2024;35(2):221-228. doi: 10.1016/j.annonc.2023.10.123
8. Bertrand N, Guerreschi P, Basset-Seguin N et al.: Vismodegib in neoadjuvant treatment of locally advanced basal cell carcinoma: First results of a multicenter, open-label, phase 2 trial (VISMONEO study): Neoadjuvant Vismodegib in Locally Advanced Basal Cell Carcinoma. EClinicalMedicine. 2021;35:100844. doi: 10.1016/j.eclinm.2021.100844

Leitlinien

1. S2k-Leitlinie: Basalzellkarzinom der Haut. (AWMF-Registernummer: 032-021), Januar 2024 Langfassung [LL1]
2. Peris K, Fargnoli MC, Kaufmann R et al.: European consensus-based interdisciplinary guideline for diagnosis and treatment of basal cell carcinoma-update 2023. Eur J Cancer. 2023;192:113254. doi: 10.1016/j.ejca.2023.113254 [LL2]

Fachinformation

1. European Medicines Agency: Aldara (Imiquimod). Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. Produktinformation [FI1]
2. CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH: Efudix 5 % Creme (Fluorouracil). Fachinformation [FI2]
3. European Medicines Agency: Erivedge (Vismodegib). Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. Produktinformation [FI3]
4. European Medicines Agency: Odomzo (Sonidegib). Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. Produktinformation [FI4]
5. European Medicines Agency: Libtayo (Cemiplimab). Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. Produktinformation [FI5]