Megaloblastäre Anämie – Ursachen

Pathogenese

Die megaloblastäre Anämie (Blutarmut durch gestörte Zellreifung) ist durch eine gestörte DNA-Synthese (Bildung der Erbsubstanz) in den hämatopoetischen Vorläuferzellen (blutbildenden Vorstufen) des Knochenmarks gekennzeichnet. Die Folge ist eine verzögerte Kernreifung (Reifung des Zellkerns) bei relativ erhaltener Zytoplasmareifung (Reifung des Zellinhalts). Dadurch entsteht eine Kern-Zytoplasma-Asynchronie (ungleiche Reifung von Zellkern und Zellinhalt) mit großen, unreifen erythroiden Vorläuferzellen (Vorstufen der roten Blutkörperchen), den Megaloblasten (großen unreifen Blutvorläuferzellen) [1-3, LL1-LL2].

Hauptursachen

• Vitamin-B12-Mangel-Anämie (Blutarmut durch Vitamin-B12-Mangel)
  • Vitamin B12 (Cobalamin) ist essenziell für die Remethylierung (Wiederanheftung einer Methylgruppe) von Homocystein zu Methionin sowie für die Umwandlung von Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA [1-3, LL1-LL2].
  • Bei Vitamin-B12-Mangel kommt es zu einer funktionellen Folatfalle (Blockierung der Folatverwertung) mit vermindert verfügbarem Tetrahydrofolat für die Purin- und Thymidylatsynthese (Bausteinbildung für die Erbsubstanz). Dadurch wird die DNA-Synthese in schnell proliferierenden Zellen (sich rasch teilenden Zellen), insbesondere in der Hämatopoese (Blutbildung), gestört [1-3, LL1-LL2].
  • Typische laborchemische Folgen sind erhöhtes Homocystein und erhöhtes Methylmalonat. Homocystein ist bei Vitamin-B12- und Folatmangel erhöht, Methylmalonat ist spezifischer für einen funktionellen Vitamin-B12-Mangel [1-3, LL1-LL2].
  • Die perniziöse Anämie (Blutarmut durch gestörte Vitamin-B12-Aufnahme) ist eine klinische Spätmanifestation (späte Krankheitsform) der autoimmunen Gastritis (Magenschleimhautentzündung durch fehlgeleitete Abwehrreaktion). Durch Autoimmunprozesse (fehlgeleitete Abwehrvorgänge) gegen die oxyntische Magenschleimhaut (säurebildende Magenschleimhaut) kommt es zur Atrophie (Gewebeschwund) der Parietalzellen (Belegzellen des Magens), zur verminderten Intrinsic-Factor-Bildung (Bildung des Aufnahmefaktors für Vitamin B12) und dadurch zur gestörten Vitamin-B12-Resorption (Vitamin-B12-Aufnahme) im terminalen Ileum (Endabschnitt des Dünndarms) [4, 5, LL1-LL2].
  • Weitere wichtige Ursachen sind unzureichende Zufuhr bei veganer oder streng vegetarischer Ernährung ohne Supplementierung (ergänzende Einnahme), Achlorhydrie (fehlende Magensäure), Malabsorption (gestörte Nährstoffaufnahme), chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (dauerhaft entzündliche Darmerkrankungen) mit Ileumbeteiligung (Beteiligung des Krummdarms), Zöliakie (Glutenunverträglichkeit), bakterielle Fehlbesiedlung (krankhafte Bakterienvermehrung), Fischbandwurmbefall, Gastrektomie (Magenentfernung), bariatrische Operationen (Operationen zur Gewichtsreduktion) und terminale Ileumresektion (Entfernung des letzten Dünndarmabschnitts) [1-3, LL1-LL2].
• Folsäuremangelanämie (Blutarmut durch Folsäuremangel)
  • Folat ist als Ein-Kohlenstoff-Donor (Lieferant von Ein-Kohlenstoff-Bausteinen) für die Purin- und Thymidylatsynthese erforderlich. Ein Folatmangel führt unmittelbar zu einer gestörten DNA-Replikation (Verdopplung der Erbsubstanz) und damit zur megaloblastären Reifungsstörung (gestörten Reifung der Blutvorläuferzellen) [1-3, 6, LL2].
  • Im Unterschied zum Vitamin-B12-Mangel ist bei isoliertem Folatmangel typischerweise Homocystein erhöht, Methylmalonat jedoch nicht [1-3, LL2].
  • Folatmangel entsteht insbesondere durch unzureichende Zufuhr, Alkoholabusus (schädlichen Alkoholkonsum), Malabsorption, Zöliakie, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, erhöhten Bedarf in Schwangerschaft und Stillzeit, chronische Hämolyse (dauerhaften Zerfall roter Blutkörperchen), Dialyse (Blutwäsche) sowie durch folatantagonistische oder folatverbrauchende Arzneimittel [1-3, 6, 7, LL2].
  • Häufige MTHFR-Polymorphismen (Genvarianten des Folatstoffwechsels), insbesondere MTHFR C677T und A1298C, können die Enzymaktivität (Aktivität eines Stoffwechselproteins) der Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase vermindern und den Folat-/Homocystein-Stoffwechsel beeinflussen. Sie sind jedoch allein keine regelhafte Ursache einer megaloblastären Anämie; klinische Relevanz besteht vor allem bei zusätzlicher Folatunterversorgung, erhöhtem Bedarf oder weiteren Cofaktoren (Mitfaktoren) [6, 8].
• Medikamenteninduzierte megaloblastäre Anämie (durch Arzneimittel ausgelöste Blutarmut durch gestörte Zellreifung)
  • Arzneimittel können eine megaloblastäre Hämatopoese durch Hemmung der Folatverwertung, Hemmung der Purin- oder Pyrimidinsynthese, Beeinträchtigung der Vitamin-B12-Resorption, funktionelle Cobalamininaktivierung oder direkte Hemmung der DNA-Synthese verursachen [7, LL1-LL2].
  • Klinisch relevante Beispiele sind Methotrexat, Trimethoprim, Pyrimethamin, Sulfasalazin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Valproinsäure, Hydroxycarbamid, Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Fluorouracil, Zidovudin, Metformin, Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptorantagonisten und Distickstoffmonoxid [7, 9, 10, LL1-LL2].
  • Metformin, Protonenpumpenhemmer und H2-Rezeptorantagonisten verursachen eine megaloblastäre Anämie nicht durch direkte DNA-Synthese-Hemmung, sondern vor allem über eine verminderte Vitamin-B12-Verfügbarkeit bei entsprechender Risikokonstellation [9, 10, LL1].
  • Distickstoffmonoxid oxidiert Cobalamin irreversibel und kann dadurch eine funktionelle Vitamin-B12-Inaktivierung mit neurologischen (das Nervensystem betreffenden) und hämatologischen Manifestationen (das Blut betreffenden Krankheitszeichen) auslösen [7, LL1].
• Angeborene Defekte der DNA-Synthese (angeborene Störungen der Erbsubstanzbildung)
  • Seltene genetische Defekte können die Purin-, Pyrimidin-, Folat- oder Cobalaminverwertung stören und dadurch eine megaloblastäre Hämatopoese verursachen [1-3].
  • Beispiele sind orotische Azidurie (angeborene Störung der Pyrimidinbildung), Imerslund-Gräsbeck-Syndrom, Transcobalamin-II-Mangel sowie seltene Defekte des intrazellulären Cobalaminstoffwechsels [1-3].
  • Das Lesch-Nyhan-Syndrom ist primär eine Störung des Purinstoffwechsels; eine megaloblastäre Anämie ist dabei nicht der typische Leitsymptomkomplex (typische Hauptbeschwerden) und sollte nur differentialdiagnostisch (zur Abgrenzung anderer Ursachen) im Kontext seltener Nukleotidstoffwechselstörungen (Störungen der Erbsubstanzbausteine) berücksichtigt werden [1-3].
• Alkoholbedingte megaloblastäre Anämie (alkoholbedingte Blutarmut durch gestörte Zellreifung)
  • Chronischer Alkoholkonsum kann die Folataufnahme, Folatresorption, hepatische Folatspeicherung (Folatspeicherung in der Leber) und Folatverwertung beeinträchtigen. Zusätzlich können Mangelernährung und Lebererkrankungen die makrozytäre Anämie (Blutarmut mit vergrößerten roten Blutkörperchen) verstärken [1, 3, 6].
  • Alkohol verursacht häufig auch eine nichtmegaloblastäre Makrozytose (Vergrößerung roter Blutkörperchen ohne typische Reifungsstörung). Eine echte megaloblastäre Anämie liegt vor allem bei begleitendem Folat- oder Vitamin-B12-Mangel vor [1, 3, 6].
• Lebererkrankungen
  • Lebererkrankungen verursachen häufig eine makrozytäre, nicht zwingend megaloblastäre Anämie. Eine megaloblastäre Komponente (mitbedingter Anteil) entsteht vor allem bei begleitendem Folatmangel, Alkoholabusus, Malnutrition (Mangelernährung) oder gestörtem Folatstoffwechsel [1, 3, 6].

Pathophysiologische Mechanismen

• Bei der megaloblastären Anämie ist die DNA-Synthese vermindert, während RNA- und Proteinsynthese (Bildung von Eiweißen) relativ besser erhalten bleiben. Die Zellen wachsen weiter, teilen sich aber verzögert [1-3].
• Dadurch entstehen große erythroide Vorläuferzellen mit unreifer Kernstruktur, während das Zytoplasma bereits weiter ausgereift erscheint [1-3].
• Im Knochenmark zeigt sich eine ineffektive Hämatopoese (unwirksame Blutbildung) mit intramedullärem Zelluntergang (Zelluntergang im Knochenmark). Dadurch können Lactatdehydrogenase und indirektes Bilirubin erhöht sowie Haptoglobin vermindert sein, ohne dass primär eine klassische periphere hämolytische Anämie (Blutarmut durch Zerfall roter Blutkörperchen außerhalb des Knochenmarks) vorliegt [1-3].
• Die Anämie ist typischerweise makrozytär mit erhöhtem mittlerem korpuskulärem Volumen, makroovalozytären Erythrozyten (vergrößerten ovalen roten Blutkörperchen) und hypersegmentierten neutrophilen Granulozyten (weißen Blutkörperchen mit übermäßig unterteiltem Zellkern) im Blutausstrich (mikroskopische Blutuntersuchung) [1-3].
• Bei ausgeprägter megaloblastärer Hämatopoese können zusätzlich Leukopenie (Mangel an weißen Blutkörperchen) und Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen) auftreten, sodass das Bild einer Panzytopenie (Mangel aller Blutzellreihen) entstehen kann [1-3].

Ätiologie

Ätiologie der megaloblastären Anämie aufgrund eines Vitamin-B12-Mangels

Biographische Ursachen

• Genetische Belastung
  • Imerslund-Gräsbeck-Syndrom mit selektiver intestinaler Cobalaminmalabsorption (gezielt gestörter Vitamin-B12-Aufnahme im Darm)
  • Transcobalamin-II-Mangel mit gestörtem Vitamin-B12-Transport
  • Seltene angeborene Defekte des intrazellulären Cobalaminstoffwechsels
• Lebensalter
  • Höheres Lebensalter mit erhöhter Prävalenz (Häufigkeit) von Autoimmungastritis, atrophischer Gastritis (Magenschleimhautschwund), Achlorhydrie, Polypharmazie (Einnahme vieler Arzneimittel) und Malnutrition [4, 5, LL1-LL2]
  • Säuglinge gestillter Mütter mit schwerem Vitamin-B12-Mangel, insbesondere bei veganer Ernährung ohne adäquate Supplementierung

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  • Vegane Ernährung ohne verlässliche Vitamin-B12-Supplementierung
  • Streng vegetarische Ernährung mit geringer Aufnahme von Milchprodukten und Eiern
  • Mangelernährung, einseitige Ernährung oder Essstörungen
  • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – siehe Prävention mit Mikronährstoffen.
• Genussmittelkonsum
  • Alkoholabusus mit Malnutrition, gestörter Schleimhautfunktion, Leberbeteiligung und häufig kombiniertem Folatmangel [1, 3, 6]
  • Regelmäßiger Gebrauch von Distickstoffmonoxid als Rauschmittel mit funktioneller Vitamin-B12-Inaktivierung [7, LL1]
• Psychosoziale Situation
  • Mangelernährung bei sozialer Deprivation (sozialer Benachteiligung), Pflegebedürftigkeit oder eingeschränkter Nahrungsaufnahme
  • Essstörungen mit unzureichender Vitamin-B12-Zufuhr

Krankheitsbedingte Ursachen

• Achlorhydrie im Magen
• Amyloidose (Eiweißablagerungskrankheit) mit gastrointestinaler Beteiligung (Beteiligung des Magen-Darm-Trakts)
• Autoimmune Gastritis mit Parietalzellatrophie (Schwund der Belegzellen) und Intrinsic-Factor-Mangel [4, 5, LL1-LL2]
• Chronische atrophische Gastritis
• Chronische Pankreatitis (dauerhafte Bauchspeicheldrüsenentzündung) mit gestörter Freisetzung von Vitamin B12 aus Bindungsproteinen
• Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit), insbesondere bei Langzeittherapie mit Metformin [9, LL1]
• Fischbandwurmbefall (Diphyllobothrium latum)
• Gastrointestinale bakterielle Fehlbesiedlung
• Helicobacter-pylori-assoziierte chronische Gastritis als möglicher Cofaktor einer verminderten Vitamin-B12-Verfügbarkeit
• Imerslund-Gräsbeck-Syndrom – selektive Malabsorption des Cobalamins
• Malabsorptionssyndrom (Krankheitsbild mit gestörter Nährstoffaufnahme)
• Morbus Crohn – chronisch-entzündliche Darmerkrankung mit möglicher Beteiligung des terminalen Ileums; besonders relevant nach Ileumresektion oder bei ausgedehnter Ileitis (Entzündung des Krummdarms)
• Morbus Whipple – chronisch-systemische Infektion (dauerhafte den ganzen Körper betreffende Infektion) durch Tropheryma whipplei mit Malabsorption
• Neoplasien (Neubildungen) des Magens, Dünndarms oder Pankreas (Bauchspeicheldrüse) sowie tumorassoziierte Malnutrition oder Malabsorption
• Parasitenbefall des Darms
• Sklerodermie (Bindegewebsverhärtung) mit gastrointestinaler Dysmotilität (gestörter Beweglichkeit des Magen-Darm-Trakts) und bakterieller Fehlbesiedlung
• Syndrom der blinden Schlinge – Syndrom nach anatomischer oder funktioneller Stase (Stauung) von Darminhalt mit bakterieller Fehlbesiedlung
• Transcobalamin-II-Mangel – Mangel an einem Transportprotein für Vitamin B12
• Tropische Sprue (tropische Aufnahmestörung des Darms)
• Tuberkulose mit gastrointestinaler Beteiligung
• Zöliakie (gluteninduzierte Enteropathie)
• Zollinger-Ellison-Syndrom mit veränderter gastrointestinaler Funktion und möglicher Malabsorption

Operationen

• Bariatrische Operationen, insbesondere Roux-en-Y-Magenbypass (Magen-Darm-Umleitung) und biliopankreatische Diversion (Umleitung von Galle und Bauchspeicheldrüsensaft)
• Dünndarmresektion (Entfernung eines Dünndarmabschnitts), insbesondere Resektion des terminalen Ileums
• Gastrektomie
• Ausgedehnte Magenresektion (Entfernung eines großen Magenanteils)

Medikamente (medikamenteninduzierte Ursachen eines B12-Mangels)

• Chloramphenicol – kann die Knochenmarksfunktion zusätzlich beeinträchtigen.
• Colchicin – kann die intestinale Resorption beeinträchtigen.
• Distickstoffmonoxid (Lachgas) – oxidiert Cobalamin irreversibel und macht es funktionell inaktiv [7, LL1].
• H2-Rezeptorantagonisten (z. B. Famotidin) – verringern die Magensäuresekretion (Magensäurebildung) und können die Freisetzung von Vitamin B12 aus Nahrungsproteinen behindern [10].
• Metformin – beeinträchtigt die intestinale Aufnahme von Vitamin B12; Risikoanstieg vor allem bei höherer Dosis, längerer Therapiedauer und zusätzlichen Risikofaktoren [9, LL1].
• Neomycin – kann die Resorption im Dünndarm hemmen.
• Protonenpumpenhemmer (PPI) (Magensäureblocker) (z. B. Omeprazol, Pantoprazol) – reduzieren die Magensäureproduktion und damit die Freisetzung von Vitamin B12 aus der Nahrung; die Evidenz (wissenschaftliche Beleglage) für einen klinisch relevanten Mangel ist heterogen, bei Langzeittherapie und weiteren Risikofaktoren jedoch relevant [10, LL1].

Ätiologie der perniziösen Anämie (Unterform der Vitamin-B12-Mangel-Anämie)

Biographische Ursachen

• Alter
  • Höheres Lebensalter
  • Seltene juvenile Formen (Formen im Kindes- oder Jugendalter) bei Kindern und Jugendlichen, insbesondere bei genetischen oder autoimmunen Konstellationen
• Genetische und familiäre Disposition
  • Familiäre Häufung autoimmuner Erkrankungen
  • Assoziation (Zusammenhang) mit anderen organspezifischen Autoimmunerkrankungen [4, 5, LL1-LL2]

Krankheitsbedingte Ursachen

• Autoimmune Gastritis mit Atrophie der Korpus- und Fundusschleimhaut (Schleimhaut von Magenkörper und Magengrund), Verlust der Parietalzellen, Achlorhydrie und Intrinsic-Factor-Mangel [4, 5, LL1-LL2]
• Agammaglobulinämie (Mangel an Abwehrstoffen)
• Autoimmune Thyreoiditis (Schilddrüsenentzündung durch fehlgeleitete Abwehrreaktion)
• Diabetes mellitus Typ 1
• Hypoparathyreoidismus (Unterfunktion der Nebenschilddrüsen)
• Idiopathische Nebennierenrindeninsuffizienz (Nebennierenrindenschwäche unklarer Ursache) beziehungsweise Morbus Addison
• Morbus Basedow – Autoimmunerkrankung mit Hyperthyreose (Schilddrüsenüberfunktion)
• Polyglanduläre Autoimmunsyndrome (Autoimmunerkrankungen mehrerer Hormondrüsen)
• Vitiligo (Weißfleckenkrankheit)

Ätiologie der megaloblastären Anämie aufgrund eines Folsäuremangels

Biographische Ursachen

• Genetische Belastung
  • Seltene angeborene Defekte des Folatstoffwechsels können zu Störungen der Ein-Kohlenstoff-Übertragung, Hyperhomocysteinämie (erhöhtem Homocystein im Blut) und gestörter DNA-Synthese führen [1-3, 6].
  • Häufige MTHFR-Polymorphismen, insbesondere MTHFR C677T und A1298C, können die Enzymaktivität der Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase vermindern und den Folat-/Homocystein-Stoffwechsel beeinflussen. Sie sind jedoch allein keine regelhafte Ursache einer megaloblastären Anämie; klinische Relevanz besteht vor allem bei zusätzlicher Folatunterversorgung, erhöhtem Bedarf oder weiteren Cofaktoren [6, 8].
  • Schwere angeborene MTHFR-Defekte sind seltene Stoffwechselerkrankungen (Erkrankungen des Körperstoffwechsels) und manifestieren sich primär neurologisch, thromboembolisch (durch Gefäßverschlüsse) oder entwicklungsneurologisch (die Nervenentwicklung betreffend); eine megaloblastäre Anämie ist nicht das typische Leitsymptom (Hauptzeichen) [6, 8].
• Alter
  • Neugeborene und Frühgeborene bei unzureichenden Folatspeichern
  • Kinder und Jugendliche in Wachstumsphasen bei unzureichender Zufuhr
  • Ältere Menschen mit Malnutrition, chronischen Erkrankungen, Malabsorption oder Polypharmazie
• Schwangerschaft und Stillzeit
  • Erhöhter Folatbedarf in Schwangerschaft und Stillzeit [6]
  • Erhöhtes Risiko bei unzureichender präkonzeptioneller und schwangerschaftsbezogener Folatzufuhr

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  • Einseitige Ernährung mit geringer Zufuhr von Gemüse, Hülsenfrüchten, Obst und Vollkornprodukten
  • Mangelernährung, Fasten, stark restriktive Diäten oder Essstörungen
  • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – Folsäure ist essenziell für DNA-Synthese und Zellteilung; siehe Prävention mit Mikronährstoffen.
• Genussmittelkonsum
  • Alkoholabusus – chronischer Alkoholkonsum vermindert Folataufnahme, Folatresorption, hepatische Speicherung und Folatverwertung [1, 3, 6].
  • Drogenkonsum – Risiko vor allem indirekt über Malnutrition, Infektionen, Lebererkrankungen und soziale Instabilität
• Psychosoziale Situation
  • Mangelernährung durch Armut, Pflegebedürftigkeit, soziale Isolation oder eingeschränkten Zugang zu frischen Lebensmitteln
  • Essstörungen, insbesondere Anorexia nervosa (Magersucht) und Bulimie (Ess-Brech-Sucht)

Krankheitsbedingte Ursachen

• Chronische hämolytische Anämie mit erhöhtem Folatverbrauch
• Chronische exfoliative Hauterkrankungen (dauerhaft schuppende Hauterkrankungen) mit erhöhtem Zellumsatz
• Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
• Dialysepflichtige Niereninsuffizienz (dialysepflichtige Nierenschwäche) mit Folatverlusten
• Einheimische Sprue beziehungsweise Zöliakie
• Hämatologische Neoplasien (Neubildungen des Blutsystems) und andere maligne Erkrankungen (bösartige Erkrankungen) mit erhöhtem Zellumsatz oder tumorassoziierter Malnutrition
• Lebererkrankungen, insbesondere bei Alkoholassoziation
• Malabsorptionssyndrome
• Tropische Sprue

Medikamente (medikamenteninduzierte Ursachen eines Folsäuremangels)

• Barbiturate (z. B. Phenobarbital) – können den Folatstoffwechsel beeinflussen.
• Carbamazepin – Antikonvulsivum (Arzneimittel gegen Krampfanfälle) mit möglicher Verminderung des Folatstatus.
• Cholestyramin – Gallensäurebinder mit möglicher Hemmung der intestinalen Folatresorption.
• Cycloserin – kann mit dem Folatstoffwechsel interferieren.
• Hydroxycarbamid – hemmt die DNA-Synthese und kann makrozytäre beziehungsweise megaloblastäre Veränderungen auslösen [7].
• Isoniazid – kann bei Risikokonstellationen den Vitamin- und Folatstoffwechsel beeinträchtigen.
• Lamotrigin – mögliche Beeinflussung der Folathomöostase (Gleichgewicht des Folathaushalts); klinische Relevanz geringer als bei klassischen Enzyminduktoren (Arzneimitteln mit verstärkter Enzymaktivierung).
• Methotrexat – Dihydrofolatreduktase-Inhibitor (Hemmstoff eines Folatstoffwechsel-Enzyms); blockiert die Umwandlung von Folat zu Tetrahydrofolat [7].
• Nitrofurantoin – selten bei Langzeitanwendung mit Folatmangel oder makrozytären Veränderungen assoziiert.
• Pentamidin – kann den Folatstoffwechsel beeinträchtigen.
• Phenytoin – Antikonvulsivum mit Verminderung der Folatresorption und Veränderung des Folatstoffwechsels [7].
• Primidon – Prodrug (Vorstufe eines Wirkstoffs) von Phenobarbital mit vergleichbarer Relevanz für den Folatstoffwechsel.
• Pyrimethamin – Dihydrofolatreduktase-Hemmer [7].
• Sulfasalazin – hemmt die intestinale Folatresorption, insbesondere relevant bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen [7].
• Triamteren – kann die Dihydrofolatreduktase hemmen.
• Trimethoprim – Dihydrofolatreduktase-Hemmer; klinisch relevant vor allem bei hohem Risiko, längerer Anwendung oder eingeschränkten Folatreserven [7].
• Valproinsäure – kann Folattransport und Folatmetabolismus beeinträchtigen [7].

Weitere Ursachen

• Gravidität (Schwangerschaft)
• Stillzeit
• Hämodialyse
• Hoher Zellumsatz, z. B. bei chronischer Hämolyse, Psoriasis (Schuppenflechte) oder malignen Erkrankungen

Ätiologie der megaloblastären Anämie ohne einen Vitamin-B12- oder Folsäuremangel

Biographische Ursachen

• Genetische Belastung
  • Orotische Azidurie mit Störung der Pyrimidinsynthese
  • Seltene angeborene Defekte der Purin-, Pyrimidin- oder DNA-Synthese
  • Lesch-Nyhan-Syndrom als Störung des Purinstoffwechsels; megaloblastäre Veränderungen sind hierbei nicht typisch, aber im Kontext angeborener Nukleotidstoffwechselstörungen differentialdiagnostisch zu berücksichtigen

Krankheitsbedingte Ursachen

• Akute Erythroleukämie (akute Blutkrebserkrankung mit roten Blutzellvorstufen)
• Akute myeloische Leukämien (akute Blutkrebserkrankungen aus myeloischen Vorläuferzellen) mit erythroider Dysplasie (Fehlreifung der roten Blutzellreihe)
• Myelodysplastisches Syndrom (MDS) – erworbene klonale Erkrankung des Knochenmarks mit dysplastischer und ineffektiver Hämatopoese
• Kupfermangel als wichtige Differentialdiagnose einer makrozytären Anämie mit Zytopenien (Mangel an Blutzellen); die Morphologie (Zellgestalt) kann myelodysplastische Veränderungen imitieren

Medikamente

• Antiepileptika (Arzneimittel gegen Epilepsie) wie Phenytoin, Phenobarbital, Primidon oder Valproinsäure
• Purinantagonisten (Immunsuppressiva) wie Azathioprin oder 6-Mercaptopurin
• Pyrimidinantagonisten (Zytostatika) wie Fluorouracil
• Hydroxycarbamid
• Methotrexat
• Trimethoprim, Pyrimethamin und andere Antifolate
• Virostatika (Arzneimittel gegen Viren) wie Zidovudin; Aciclovir ist keine typische häufige Ursache einer megaloblastären Anämie, kann aber bei schweren Begleitfaktoren oder Knochenmarktoxizität (Schädigung des Knochenmarks) differentialdiagnostisch relevant sein

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