DHEA (Dehydroepiandrosteron) in der Anti-Aging-Medizin – Physiologie, klinische Evidenz und therapeutische Perspektiven

Dehydroepiandrosteron (DHEA) ist ein Steroidhormon der Nebennierenrinde (äußere Schicht der Nebenniere) und eine zentrale Vorstufe für die intrazelluläre Synthese von Androgenen (männlichen Hormonen) und Östrogenen (weiblichen Hormonen). Die Serumkonzentrationen (Blutspiegel) erreichen im jungen Erwachsenenalter ihr Maximum und nehmen danach kontinuierlich ab. Dieser altersabhängige Rückgang wurde als möglicher endokriner Marker (Hormonmarker) biologischer Alterungsprozesse interpretiert. Aufgrund seiner Rolle als Prohormon (Vorstufe eines Hormons) von Sexualsteroiden (Geschlechtshormonen) sowie seiner neurosteroidalen und metabolischen Wirkungen wird DHEA seit mehreren Jahrzehnten im Kontext der Anti-Aging-Medizin untersucht. Die klinische Evidenz für eine generelle Anti-Aging-Wirkung bleibt jedoch heterogen [2, 9].

Grundlagen

DHEA wird überwiegend in der Zona reticularis der Nebennierenrinde (Netzschicht der Nebennierenrinde) synthetisiert. Geringere Mengen entstehen in den Gonaden (Keimdrüsen) sowie im zentralen Nervensystem (Gehirn und Rückenmark). Im Blut zirkuliert DHEA hauptsächlich in sulfatisierter Form als Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S), das aufgrund seiner längeren Halbwertszeit als stabiler Marker der adrenalen Androgenproduktion gilt [2].

Die höchsten Serumkonzentrationen werden im Alter von etwa 20-30 Jahren erreicht. Danach sinken die Spiegel kontinuierlich um etwa 2-3 % pro Jahr. Im Alter von etwa 70-80 Jahren betragen die Konzentrationen häufig nur noch etwa 10-20 % der Werte junger Erwachsener [2].

Dieser altersabhängige Rückgang wird häufig als Adrenopause (altersbedingte Abnahme der Nebennierenhormone) bezeichnet.

Physiologisch besitzt DHEA nur eine geringe direkte hormonelle Aktivität. Seine biologischen Wirkungen entstehen überwiegend durch intrazelluläre Umwandlung in aktive Sexualsteroide in peripheren Geweben (Geweben außerhalb der zentralen Organe) [3].

Intrakrinologie (Labrie-Konzept)

Das Konzept der Intrakrinologie (örtliche Hormonbildung in der Zelle) beschreibt die Umwandlung hormoneller Vorstufen innerhalb der Zielzelle (Zelle am Wirkort) zu aktiven Steroidhormonen, die ihre Wirkung lokal entfalten, ohne in relevanten Mengen in die systemische Zirkulation (Blutkreislauf) abgegeben zu werden [3, 4].

DHEA stellt hierbei die wichtigste zirkulierende Vorstufe für die lokale Synthese von Sexualsteroiden dar.

Die intrakrine Steroidbiosynthese findet insbesondere in folgenden Geweben statt:

• Fettgewebe
• Knochen
• Haut
• Gehirn
• Prostata
• Brustdrüse

Insbesondere nach der Menopause (Wechseljahren) stellt DHEA eine wichtige Quelle für die lokale Bildung von Androgenen und Östrogenen dar [5].

Geschlechtsspezifische Metabolisierung von DHEA

Die intrakrine Umwandlung von DHEA unterscheidet sich teilweise zwischen Männern und Frauen.

Metabolisierung bei Frauen

Bei Frauen erfolgt die Umwandlung von DHEA zunächst überwiegend zu Androgenen:

• Androstendion
• Testosteron

Diese können anschließend durch Aromatisierung in Östrogene überführt werden:

• 17-Beta-Östradiol
• Östron

Nach der Menopause stellt DHEA eine der wichtigsten Quellen für die periphere Östrogenbildung dar [5].

Metabolisierung beim Mann

Beim Mann erfolgt die intrakrine Umwandlung von DHEA ebenfalls zu Androgenen, jedoch spielt zusätzlich die lokale Östrogenbildung eine wichtige physiologische Rolle.

Wichtige Metabolite (Umwandlungsprodukte) sind:

• Testosteron
• Androstendion
• 17-Beta-Östradiol
• Östron

Östrogene sind beim Mann insbesondere relevant für:

• Knochenstoffwechsel (Knochenumbau)
• Fettstoffwechsel
• Gefäßfunktion.

Neurosteroidale Eigenschaften

Neben seiner Funktion als Steroidvorstufe besitzt DHEA Eigenschaften eines Neurosteroids (im Nervensystem wirksamen Hormons). Im zentralen Nervensystem kann DHEA verschiedene Neurotransmittersysteme (Botenstoffsysteme) modulieren.

Beschriebene Wirkmechanismen umfassen:

• Modulation von NMDA-Rezeptoren
• Interaktion mit GABA-A-Rezeptoren
• Einfluss auf dopaminerge und serotonerge Signalwege [6].

Diese Effekte könnten eine Rolle bei der Regulation von Stimmung, Stressresilienz (Widerstandskraft gegenüber Stress) und kognitiven Funktionen (Denk- und Gedächtnisleistungen) spielen.

DHEA im Kontext der Hallmarks of Aging

Das Konzept der Hallmarks of Aging beschreibt zentrale molekulare und zelluläre Mechanismen des biologischen Alterungsprozesses [11, 12].

Mehrere dieser Mechanismen stehen potenziell mit DHEA in Zusammenhang.

Inflammaging (altersbedingte chronische stille Entzündung)

Chronische niedriggradige Entzündung gilt als ein zentraler Mechanismus des Alterns. Studien zeigen eine negative Korrelation zwischen DHEA-Spiegeln und proinflammatorischen Zytokinen wie Interleukin-6. Zudem kann DHEA die IL-6-Sekretion aus mononukleären Zellen (bestimmten Abwehrzellen) hemmen [13].

Oxidativer Stress und mitochondriale Dysfunktion

Oxidativer Stress (zellschädigende Belastung durch freie Radikale) spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung altersassoziierter Erkrankungen. Eine klinische Studie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zeigte, dass DHEA die Bildung von Advanced Glycation Endproducts (fortgeschrittenen Verzuckerungsprodukten) sowie oxidativen Stress reduzieren kann [7].

Muskuloskelettales Altern

DHEA wird auch im Zusammenhang mit altersbedingten Veränderungen von Knochen und Muskelgewebe untersucht. Experimentelle und klinische Daten deuten darauf hin, dass DHEA eine Rolle bei der Regulation von Knochenstoffwechsel und Muskelmasse spielen könnte [8].

Telomerbiologie

Die Verkürzung der Telomere (Schutzkappen der Chromosomen) gilt als ein grundlegender Mechanismus des biologischen Alterns [11, 12]. Ein direkter kausaler Zusammenhang zwischen DHEA und Telomerlänge ist bislang jedoch nicht eindeutig belegt.

Diagnostische Bewertung von DHEA-S im Alter

Die Bestimmung von DHEA-S wird häufig zur Beurteilung der adrenalen Androgenproduktion sowie im Kontext der Anti-Aging-Medizin verwendet.

DHEA-S weist eine deutlich geringere tageszeitliche Variabilität als DHEA auf und eignet sich daher besser als diagnostischer Marker der langfristigen DHEA-Produktion.

Typische altersabhängige Referenzbereiche beim Mann (laborabhängig):

Mit zunehmendem Alter kommt es zu einem kontinuierlichen Rückgang der DHEA-S-Spiegel. Werte im unteren Referenzbereich älterer Altersgruppen gelten daher häufig als physiologisch.

Im Kontext der Anti-Aging-Medizin wird gelegentlich das Ziel verfolgt, DHEA-S-Spiegel wieder in den Bereich jüngerer Erwachsener anzuheben. Für dieses Konzept existiert jedoch bislang keine ausreichende evidenzbasierte klinische Grundlage.

Bei der Interpretation von DHEA-S-Werten sollten stets folgende Faktoren berücksichtigt werden:

• Alter
• Geschlecht
• Körperzusammensetzung
• Begleiterkrankungen
• Einnahme von Glukokortikoiden oder Steroidhormonen.

DHEA/Cortisol-Verhältnis als Marker der endokrinen Alterung (Endokrinoseneszenz)

Mit zunehmendem Lebensalter kommt es zu charakteristischen Veränderungen der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (Steuerachse zwischen Gehirn und Nebennieren). Während die Cortisolsekretion (Ausschüttung des Stresshormons Cortisol) im höheren Alter relativ stabil bleibt, sinkt die Produktion von DHEA und DHEA-S deutlich.

Diese gegenläufige Entwicklung führt zu einem progressiven Anstieg des Cortisol/DHEA-Verhältnisses.

Diese hormonelle Verschiebung wird als Endokrinoseneszenz (altersbedingte Alterung des Hormonsystems) bezeichnet und wird als möglicher Mechanismus verschiedener altersassoziierter physiologischer Veränderungen diskutiert.

Ein erhöhtes Cortisol/DHEA-Verhältnis wurde mit verschiedenen Alterungsprozessen in Verbindung gebracht:

• Immunoseneszenz (Alterung des Immunsystems)
• Chronische niedriggradige Entzündung
• Erhöhte Stressvulnerabilität (erhöhte Anfälligkeit für Stress)
• Metabolische Dysregulation (Störung des Stoffwechsels) [14, 15].

Klinische Effekte

Sexualfunktion

Eine randomisierte placebo-kontrollierte Studie zeigte eine Verbesserung der erektilen Dysfunktion (Erektionsstörung) bei Männern mit erektiler Dysfunktion unter DHEA-Therapie [10].

Knochenstoffwechsel

Studien weisen auf osteotrope Effekte (knochenwirksame Effekte) von DHEA hin, einschließlich möglicher Verbesserungen der Knochenmineraldichte (Knochendichte) [8].

Metabolische Effekte

DHEA kann metabolische Parameter beeinflussen. In einer randomisierten Studie führte DHEA zu einer Reduktion des viszeralen Fettgewebes (Bauchfetts) und zu einer Verbesserung der Insulinsensitivität (Empfindlichkeit gegenüber Insulin) [1].

Evidenzbasierte Bewertung

Trotz der biologischen Plausibilität bleibt die klinische Evidenz für eine systemische Anti-Aging-Wirkung begrenzt.

Positive Effekte wurden beschrieben für:

• Sexualfunktion
• Knochenstoffwechsel
• Metabolische Parameter

Unklare oder inkonsistente Effekte bestehen hinsichtlich:

• Kognitiver Leistungsfähigkeit
• Muskelmasse
• Immunfunktion

Aktuelle Reviews kommen daher zu dem Schluss, dass DHEA derzeit keine etablierte Anti-Aging-Therapie darstellt und eine Anwendung nur in ausgewählten klinischen Situationen in Betracht gezogen werden sollte [2, 9].

Absolute und relative Kontraindikationen

Absolute Kontraindikationen (Gegenanzeigen)

• Hormonabhängige Tumoren
  • Mammakarzinom (Brustkrebs)
  • Endometriumkarzinom (Gebärmutterschleimhautkrebs)
  • Prostatakarzinom (Prostatakrebs)
• Ungeklärte vaginale Blutungen
• Schwere Lebererkrankungen
• Schwangerschaft
• Stillzeit

Relative Kontraindikationen

• Benigne Prostatahyperplasie (gutartige Prostatavergrößerung)
• Familiäre Belastung für hormonabhängige Tumoren
• Polyzystisches Ovarialsyndrom (Hormonstörung der Eierstöcke)
• Hyperandrogenämie (erhöhte männliche Hormonspiegel)
• Schwere Dyslipidämie (Fettstoffwechselstörung)
• Unbehandelte Schlafapnoe (Atemaussetzer im Schlaf)
• Schwere psychiatrische Erkrankungen (schwere seelische Erkrankungen)

Monitoring unter DHEA-Therapie

Eine DHEA-Substitution sollte nur unter regelmäßiger klinischer und labordiagnostischer Kontrolle erfolgen.

Empfohlene Basisuntersuchungen vor Therapiebeginn:

• DHEA-S
• Testosteron
• Estradiol
• Lipidprofil
• Leberparameter
• Blutbild

Bei Männern zusätzlich:

• PSA
• Klinische Prostatauntersuchung

Bei Frauen zusätzlich:

• Gynäkologische Untersuchung
• Mammadiagnostik entsprechend altersabhängiger Screeningempfehlungen

Kontrollen werden üblicherweise nach 3-6 Monaten und anschließend jährlich empfohlen.

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© Deutsche Klinik für Prävention, Bad Münder

Literatur

1. Villareal DT, Holloszy JO. Effect of DHEA on abdominal fat and insulin action in elderly women and men. JAMA. 2004;292(18):2243-2248. https://doi.org/10.1001/jama.292.18.2243
2. Wierman ME, Kiseljak-Vassiliades K. Should Dehydroepiandrosterone Be Administered to Women? J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(6):1679-1685. https://doi.org/10.1210/clinem/dgac130
3. Labrie F. Intracrinology. Mol Cell Endocrinol. 1991;78(3):C113-C118. https://doi.org/10.1016/0303-7207(91)90116-A
4. Labrie F, Bélanger A, Pelletier G et al. Science of intracrinology in postmenopausal women. Menopause. 2017;24(6):702-712. https://doi.org/10.1097/GME.0000000000000808
5. Labrie F, Martel C, Balser J. Androgens in women are essentially made from DHEA in each peripheral tissue according to intracrinology. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017;168:9-18. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2016.12.007
6. Mao X, Barger SW. Neuroprotective effects of dehydroepiandrosterone sulfate. Neuroreport. 1998;9(4):759-763. https://doi.org/10.1097/00001756-199803090-00036
7. Brignardello E, Runzo C, Aragno M et al.: Dehydroepiandrosterone administration counteracts oxidative imbalance and advanced glycation end-product formation in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2007;30(11):2922-2927. https://doi.org/10.2337/dc07-1110
8. Huang K, Liang Y, Zhu H et al.: Dehydroepiandrosterone and age-related musculoskeletal diseases: connections and therapeutic implications. Ageing Res Rev. 2020;62:101132. https://doi.org/10.1016/j.arr.2020.101132
9. Walther A, Seuffert J et al.: Testosterone and Dehydroepiandrosterone Treatment in Ageing Men: Are We All Set? World J Mens Health. 2020;38(2):178-190. https://doi.org/10.5534/wjmh.190006
10. Reiter WJ, Pycha A, Schatzl G et al.: Dehydroepiandrosterone in the treatment of erectile dysfunction: a prospective, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Urology. 1999;53(3):590-594. https://doi.org/10.1016/S0090-4295(98)00571-8
11. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The Hallmarks of Aging. Cell. 2013;153(6):1194-1217. https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.05.039
12. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of Aging: An Expanding Universe. Cell. 2023;186(2):243-278.
    https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.11.001
13. Straub RH, Konecna L, Hrach S, Rothe G, Kreutz M, Schölmerich J, Falk W, Lang B. Serum Dehydroepiandrosterone (DHEA) and DHEA Sulfate Are Negatively Correlated with Serum Interleukin-6 (IL-6), and DHEA Inhibits IL-6 Secretion from Mononuclear Cells in Man in Vitro: Possible Link between Endocrinosenescence and Immunosenescence. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(6):2012-2017. https://doi.org/10.1210/jcem.83.6.4876
14. Maninger N, Wolkowitz OM, Reus VI, Epel ES, Mellon SH. Neurobiological and neuropsychiatric effects of dehydroepiandrosterone (DHEA) and dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS). Front Neuroendocrinol. 2009;30(1):65-91. https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2008.11.002
15. Buford TW, Willoughby DS. Impact of DHEA(S) and cortisol on immune function in aging: a brief review. Appl Physiol Nutr Metab. 2008;33(3):429-433. https://doi.org/10.1139/H08-013