Nicotinamid-Ribosid (NR) und Nicotinamid-Mononukleotid (NMN) als NAD⁺-Vorläufer – Evidenzbasierte Bewertung von Mechanismen, klinischer Wirksamkeit, Sicherheit und Monitoring

Nicotinamid-Ribosid (NR) und Nicotinamid-Mononukleotid (NMN) sind Vitamin-B3-Derivate und fungieren als direkte Vorstufen von Nicotinamidadenindinukleotid (NAD⁺). NAD⁺ ist ein zentrales Redox-Coenzym des zellulären Energiestoffwechsels und essenziell für die mitochondriale Adenosintriphosphat-Synthese, die DNA-Reparatur sowie die Regulation zellulärer Stressantworten [1]. Mit zunehmendem Alter sinken intrazelluläre NAD⁺-Spiegel in zahlreichen Geweben messbar. Dieser Rückgang wird mit mitochondrialer Dysfunktion, Insulinresistenz, chronischer niedriggradiger Inflammation und verminderter Regenerationsfähigkeit assoziiert [1].

Grundlagen

NAD⁺ erfüllt sowohl metabolische als auch regulatorische Funktionen. Als Elektronenakzeptor der Atmungskette ermöglicht es die oxidative Phosphorylierung und damit die ATP-Bildung. Zusätzlich dient es als Substrat für Sirtuine, Poly(ADP-Ribose)-Polymerasen und CD38. Diese Enzyme steuern epigenetische Prozesse, Entzündungsreaktionen und Reparaturmechanismen [1]. Der altersabhängige NAD⁺-Abfall wird vor allem durch verminderte NAMPT-Aktivität und gesteigerten Verbrauch im Rahmen inflammatorischer Prozesse erklärt [1].

Biochemische Einordnung und Synthesewege

Die NAD⁺-Synthese erfolgt über mehrere Stoffwechselwege, beim Menschen dominiert der sogenannte Salvage-Pathway. NR und NMN werden direkt in diesen Weg eingespeist und umgehen geschwindigkeitslimitierende Zwischenschritte. Diese Nähe zum Salvage-Pathway erklärt die effiziente Anhebung von NAD⁺ nach oraler Supplementierung im Menschen [2, 4].

• De-novo-Synthese aus Tryptophan
• Preiss-Handler-Weg über Nicotinsäure
• Salvage-Pathway über Nicotinamid, NR und NMN

Charakteristische Laborbefunde

Ein isolierter NAD⁺-Mangel ist klinisch nicht direkt messbar. Hinweise ergeben sich indirekt über metabolische und inflammatorische Konstellationen, die mit mitochondrialer Dysfunktion und Insulinresistenz korrelieren [1, 6].

• Entzündungsparameter – CRP erhöht
• Glucosestoffwechsel – Nüchternglucose und HbA1c erhöht
• Lipidprofil – Triglyceride erhöht, HDL-Cholesterin erniedrigt
• Lactat erhöht als Hinweis auf ineffiziente oxidative Phosphorylierung
• Leberparameter – ALT, AST, Gamma-GT erhöht bei metabolischer Steatose

Wirkmechanismen

Die Supplementierung führt zu einer Auffüllung intrazellulärer NAD⁺-Pools. Präklinisch wurden folgende Effekte beschrieben [1, 7].

• Aktivierung von Sirtuinen
• Förderung mitochondrialer Biogenese
• Reduktion von oxidativem Stress
• Unterstützung der DNA-Reparatur
• Verbesserung der metabolischen Homöostase

Die klinische Relevanz dieser Mechanismen ist bislang nur teilweise belegt [6].

Klinische Evidenz beim Menschen

Mehrere Humanstudien zeigen konsistent einen signifikanten Anstieg der NAD⁺-Spiegel im Blut nach oraler Gabe von NMN oder NR [2, 4]. In einer randomisierten Studie bei prädiabetischen Frauen verbesserte NMN die Muskel-Insulinsensitivität signifikant [3]. Untersuchungen bei älteren Männern berichteten über moderate Verbesserungen funktioneller Muskelparameter [4]. Sicherheitsstudien zeigen eine gute kurzfristige Verträglichkeit ohne relevante schwerwiegende Nebenwirkungen [2, 5].

Eine systematische Bewertung der Humanliteratur kommt jedoch zu dem Schluss, dass trotz reproduzierbarer NAD⁺-Erhöhung belastbare Daten zu klinischen Endpunkten wie Morbiditäts- oder Mortalitätsreduktion fehlen [6].

Pharmakokinetik und Dosierung

NR besitzt eine gute orale Bioverfügbarkeit, NMN wird rasch metabolisiert und führt ebenfalls zu erhöhten NAD⁺-Spiegeln. Beide Substanzen weisen kurze Halbwertszeiten auf, weshalb eine tägliche Einnahme erforderlich ist [6]. In Studien wurden typischerweise folgende Dosierungen eingesetzt.

• Nicotinamid-Ribosid (NR): 250-1.000 mg pro Tag
• Nicotinamid-Mononukleotid (NMN): 250-1.200 mg pro Tag

Eine evidenzbasierte Standarddosierung existiert derzeit nicht.

Indikationen

Eine zugelassene medizinische Indikation besteht nicht. Der Einsatz erfolgt als Off-Label-Use und sollte nur bei plausibler pathophysiologischer Begründung erfolgen [6]. Diskutiert werden das metabolische Syndrom und die Insulinresistenz [1, 3], Prädiabetes [3], altersassoziierter Funktionsverlust der Skelettmuskulatur [4] sowie experimentelle Longevity-Strategien [6, 7]. Eine routinemäßige Supplementierung gesunder Personen ist nicht evidenzbasiert [6].

Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen

Aufgrund fehlender Langzeitdaten sollten NR und NMN nicht unkritisch eingesetzt werden. Besondere Vorsicht besteht bei Zuständen mit potenziell gesteigerter Zellproliferation oder eingeschränkter Organfunktion [1, 6].

• Aktive Tumorerkrankungen
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Kinder und Jugendliche
• Schwere Leber- oder Niereninsuffizienz
• Gleichzeitige onkologische Therapie mit Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitoren

Nebenwirkungen und Interaktionen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind mild und dosisabhängig [2, 5].

• Gastrointestinale Beschwerden
• Kopfschmerzen
• Müdigkeit oder Flush-ähnliche Symptome
• Gelegentlich leichte Transaminasenerhöhungen

Langzeitdaten über mehrere Jahre fehlen, pharmakodynamische Interaktionen mit DNA-Reparatur-modulierenden Therapien sind theoretisch möglich [1, 6].

Monitoring unter Supplementierung

Eine ärztlich begleitete Supplementierung sollte mit Baseline- und Verlaufskontrollen kombiniert werden, um metabolischen Nutzen und Sicherheit zu beurteilen [6].

• Kleines Blutbild
• Entzündungsparameter – CRP
• Glucosestoffwechsel – Nüchternglucose, HbA1c
• Lipidprofil
• Leberparameter – ALT, AST, Gamma-GT
• Nierenparameter – Kreatinin, Cystatin C
• Körpergewicht und Blutdruck

Methodenvergleich der NAD⁺-Vorläufer

Fazit

NR und NMN erhöhen reproduzierbar die NAD⁺-Spiegel im Menschen [2, 4]. Moderate metabolische Effekte sind beschrieben [3, 4], die Sicherheit erscheint kurzfristig gut [2, 5]. Belastbare Daten zu klinischen Endpunkten fehlen jedoch weiterhin [6]. Der Einsatz sollte daher individualisiert und kritisch überwacht erfolgen.

Literatur

1. Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E. NAD⁺ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021;22(2):119-141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
2. Okabe K, Yaku K, Uchida Y et al.: Oral administration of nicotinamide mononucleotide is safe and efficiently increases blood nicotinamide adenine dinucleotide levels in healthy subjects. Front Nutr. 2022;9:868640. https://doi.org/10.3389/fnut.2022.868640
3. Yoshino M, Yoshino J, Kayser BD et al.: Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women. Science. 2021;372(6547):1224-1229. https://doi.org/10.1126/science.abe9985
4. Igarashi M, Nakagawa-Nagahama Y, Miura M et al.: Chronic nicotinamide mononucleotide supplementation elevates blood nicotinamide adenine dinucleotide levels and alters muscle function in healthy older men. npj Aging. 2022;8:5. https://doi.org/10.1038/s41514-022-00084-z
5. Fukamizu Y, Uchida Y, Sato T et al.: Safety evaluation of β-nicotinamide mononucleotide oral administration in healthy adult men and women. Sci Rep. 2022;12:14442. https://doi.org/10.1038/s41598-022-18272-y
6. Damgaard MV, Treebak JT. What is really known about the effects of nicotinamide riboside supplementation in humans? Sci Adv. 2023;9:eadi4862. https://doi.org/10.1126/sciadv.adi4862
7. Biţă A, Jurcău A, Jurcău MC. Nicotinamide riboside, a promising vitamin B3 derivative for healthy aging and longevity: current research and perspectives. Molecules. 2023;28(16):6078. https://doi.org/10.3390/molecules28166078