Kalorienrestriktions-Mimetika – pharmakologische und supplementäre Strategien

Kalorienrestriktion (Kalorieneinschränkung) (caloric restriction, CR) verbessert in vielen Modellsystemen Stoffwechsel- und Stressresilienz-Programme, u. a. über Energiesensorik (Energie-Signalsteuerung) (AMPK), Nährstoffsignalwege (Nährstoff-Signalwege) (mTOR), epigenetische/Transkriptionsachsen (Genregulations-Programme) (Sirtuine, v. a. SIRT1) sowie Qualitätskontrolle von Organellen (Zellbestandteilen) (Autophagie/Mitophagie (zellulärer Selbstabbau/Abbau defekter Mitochondrien)) [1-4]. Kalorienrestriktions-Mimetika (Kalorienrestriktions-Nachahmer) (caloric restriction mimetics, CRM) sind Interventionen, die zentrale molekulare Effekte von CR nachbilden, ohne zwingend die Kalorienzufuhr zu reduzieren [1, 2].

Klinisch wird CRM meist nicht als „Anti-Aging“-Therapie, sondern als metabolische, kardiometabolische (Herz-Stoffwechsel-) oder inflammatorische Modulation in definierten Settings untersucht (z. B. Adipositas (starkes Übergewicht), metabolisches Syndrom (Stoffwechsel-Syndrom), Typ-2-Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit Typ 2), entzündliche Marker) [5-9].

Begriffsrahmen und Zielpfade

• Primäre Zielpfade: AMPK-Aktivierung (Aktivierung eines Energie-Schalters), SIRT1-Achse (SIRT1-Signalweg), mTORC1-Dämpfung (Abschwächung von mTORC1) (direkt/indirekt), Förderung mitochondrialer Funktion/Biogenese (Funktion/Neubildung von Mitochondrien), Aktivierung von Autophagie/Mitophagie (zellulärer Selbstabbau/Abbau defekter Mitochondrien), antiinflammatorische Signalmodulation (z. B. NF-κB (Entzündungsschalter)) [1, 3, 4].
• Praxisrelevante Zielgrößen in Humanstudien: Körpergewicht/Komposition, glykämische Marker (Nüchternglucose, Insulin, HOMA-IR (Insulinresistenz-Index)), Blutdruck, Lipide, Entzündungsmarker (hs-CRP (hoch-sensitives C-reaktives Protein), TNF-α (Tumornekrosefaktor alpha)), oxidative Stressmarker; Endpunkte sind häufig Surrogatmarker (Ersatz-Endpunkte), nicht harte klinische Outcomes [5-9].

Pharmakologische CRM – nicht im Fokus, aber zur Einordnung

• Metformin (Antidiabetikum): klassische CRM-Referenz, wirkt u. a. über mitochondriale Energiemetabolik und AMPK-abhängige/AMPK-unabhängige Mechanismen; klinisch etabliert bei Typ-2-Diabetes mellitus [10].
• Rapamycin/Rapalog-Derivate (mTOR-Hemmer): direkte mTORC1-Hemmung; biologisch plausibel als CRM, aber Nutzen-Risiko-Profil, Immunsuppression (Unterdrückung des Immunsystems) und Indikationslage sprechen gegen eine generelle Supplement-Analogie; im Anti-Aging-Kontext außerhalb kontrollierter Studien nicht Standard [4].

Zentrale Signalachsen der Kalorienrestriktion

• AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) (Energie-Sensor-Enzym): zellulärer Energiesensor, der bei Energiemangel (erhöhtes AMP/ADP im Verhältnis zu ATP) katabole Prozesse fördert und anabole Prozesse dämpft; zentral für metabolische Anpassung und Interaktion mit mTOR/Autophagie [3].
• Sirtuine (Regulationsenzyme) (v. a. SIRT1 (Sirtuin 1)): NAD+-abhängige Deacetylasen (NAD+-abhängige Enzyme der Genregulation), die Transkriptionsprogramme und Stressresilienz modulieren; SIRT1 wird häufig als CRM-Ziel diskutiert, u. a. im Kontext mitochondrialer Funktion und Entzündungsregulation [2].
• mTOR-Signalweg (Wachstums-/Nährstoff-Signalweg): mTORC1 (mTOR-Komplex 1) integriert Nährstoff-, Wachstumsfaktor- und Energiesignale; Aktivierung fördert Protein-/Lipidbiosynthese und hemmt Autophagie, während Dämpfung in CR/CRM-Konzepten als pro-autophagisch und stressresilienzfördernd verstanden wird [4].
• Mitochondriale Biogenese (Neubildung von Mitochondrien) und Autophagie (zellulärer Selbstabbau): Biogenese erhöht mitochondriale Kapazität; Autophagie (inkl. Mitophagie (Abbau defekter Mitochondrien)) entfernt beschädigte Proteine/Organellen und unterstützt zelluläre Qualitätskontrolle; beide Prozesse werden in CR/CRM-Konzepten als zentrale Resilienzmechanismen betrachtet [14, 15].

Supplementäre CRM – Polyphenol-basierte Strategien (im Fokus)

Im supplementären Bereich werden vor allem Polyphenole (pflanzliche sekundäre Inhaltsstoffe) eingesetzt, die mehrere Zielpfade gleichzeitig modulieren. Die nachfolgend aufgeführten Phytotherapeutika (pflanzliche Arzneistoffe) entsprechen typischen „CRM-Polyphenolen“: Resveratrol (Polyphenol), Curcumin (Curcuma-Wirkstoff), Quercetin (Flavonoid), Epigallocatechingallat (EGCG) (Grüntee-Catechin) sowie Anthocyanidine/Anthocyane (Pflanzenfarbstoffe) [5-9,11-13].

Resveratrol (typisch: Japanischer Staudenknöterich-Extrakt als Quelle)

• Wirkmechanismen (Zielpfade): Aktivierung/Modulation der Sirtuin-Achse (SIRT1-assoziiert), AMPK-assoziierte Energiesensorik, antiinflammatorische Signalmodulation (u. a. NF-κB-assoziiert), mitochondriale Funktion (indirekt) [1, 3, 5-7].
• Evidenzlage (Humanstudien): Meta-Analysen zeigen je nach Population moderate Effekte auf glykämische Parameter (v. a. bei Typ-2-Diabetes mellitus) und teils auf Entzündungsmarker; Heterogenität (Unterschiedlichkeit) (Dosis, Formulierung, Dauer, Population) ist relevant [6, 7].
• Dosierungsbereich (Humanstudien, Tagesgesamtdosis): häufig 150-500 mg/Tag, in einzelnen Studien/Settings bis etwa 1000 mg/Tag [6, 7].
• Praktische Hinweise: Bioverfügbarkeit (Aufnahme in den Körper) ist variabel; Interaktionen sind möglich (z. B. Gerinnung/Thrombozytenfunktion, CYP/P-Glykoprotein (Arzneistoffwechsel-/Transport-System) -abhängige Arzneimittel, individuell prüfen).

Curcumin (Kurkuma-Extrakte; formulierungskritisch)

• Wirkmechanismen (Zielpfade): ausgeprägte antiinflammatorische Signalmodulation (NF-κB-assoziiert), Redox-Modulation (Beeinflussung von Oxidations-/Reduktionsprozessen); AMPK- und Autophagie-assoziierte Effekte werden je nach Setting als indirekt beschrieben [8].
• Evidenzlage (Humanstudien): Meta-Analysen in metabolischen/inflammatorischen Settings zeigen konsistente Verbesserungen mehrerer Surrogatmarker, trotz Heterogenität; die klinische Relevanz hängt von Zielpopulation und Endpunktwahl ab [8].
• Dosierungsbereich (Humanstudien, Tagesgesamtdosis): typischerweise 500-2.000 mg/Tag; Formulierung/Bioverfügbarkeit (z. B. Phytosome (Phospholipid-Komplexe), Mizellen (Trägersysteme), Piperin (Bioverfügbarkeitsverstärker)-Kombinationen) ist entscheidend [8].
• Praktische Hinweise: mögliche Interaktionen (Antikoagulanzien/Thrombozytenaggregationshemmer), gastrointestinale (den Magen-Darm-Trakt betreffende) Verträglichkeit, biliäre Komorbiditäten (Erkrankungen der Gallenwege) berücksichtigen.

Quercetin (z. B. Sophora japonica als Quelle)

• Wirkmechanismen (Zielpfade): AMPK/mTOR-nahe Modulation, antiinflammatorische/antioxidative Effekte; in seneszenznahen Pfaden (Zellalterungs-Signalwegen) wird Quercetin häufig als Teil senolytischer Konzepte (Konzepte zum Abbau seneszenter Zellen) diskutiert, klinische Ableitung bleibt indikationsabhängig [9, 11, 12].
• Evidenzlage (Humanstudien): RCT-basierte (auf randomisierten kontrollierten Studien basierende) Evidenz ist vorhanden, aber Effekte sind je nach Endpunkt und Population heterogen; Umbrella-Review (Übersichtsarbeit über Meta-Analysen) und neuere Meta-Analysen stützen einzelne kardiometabolische Surrogatmarker, jedoch nicht durchgängig konsistent [11, 12].
• Dosierungsbereich (Humanstudien, Tagesgesamtdosis): häufig 500-1.000 mg/Tag, in einzelnen Studien/Settings auch darüber [11, 12].
• Praktische Hinweise: mögliche Arzneimittelinteraktionen (Transporter/Metabolismus) individuell prüfen.

EGCG (Grüntee-Extrakte; Sicherheitsaspekt zentral)

• Wirkmechanismen (Zielpfade): AMPK-assoziierte Energiesensorik, Redox-/Entzündungsmodulation, indirekte mTORC1-nahe Effekte werden diskutiert [9].
• Evidenzlage (Humanstudien): große Meta-Analyse von RCTs zeigt signifikante Effekte auf Körperkomposition und oxidative Stressmarker; Endpunkte bleiben überwiegend Surrogatmarker [9].
• Dosierungsbereich (Humanstudien, Tagesgesamtdosis): häufig 150-400 mg/Tag; höhere Zufuhr aus Nahrungsergänzungsmitteln ist mit Sicherheitsbedenken assoziiert, v. a. lebertoxische Signale (Hinweise auf Leberschädigung) bei hohen Dosen [9, 13].
• Sicherheit: EFSA (Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit) bewertet die Sicherheit von Grüntee-Catechinen und beschreibt insbesondere bei hochdosierten EGCG-Expositionen ein relevantes Sicherheits-/Leberrisiko; nüchterne Einnahme und hohe Dosierungen gelten als Risikokonstellationen [13].

Anthocyanidine/Anthocyane (z. B. Heidelbeer-Extrakte)

• Wirkmechanismen (Zielpfade): v. a. vaskuläre/Endothelfunktion, Redox- und entzündungsnahe Signale; mitochondriale Unterstützung wird mechanistisch diskutiert [14].
• Evidenzlage (Humanstudien): Klinische Signale sind vorhanden, aber heterogen (Population, Matrix/Extrakt, Dosis, Dauer). In einzelnen Bereichen (z. B. kognitive Endpunkte) liegt neuere RCT-Metaanalyse vor; für CRM-Zielpfade bleibt die direkte klinische Ableitung insgesamt begrenzt [14, 15].
• Dosierungsbereich (Humanstudien, Tagesgesamtdosis): typischerweise etwa 100-300 mg/Tag (als Anthocyanine/Anthocyanidine-Äquivalente, je nach Präparatdefinition) [14, 15].

Tabellarische Übersicht: Wirkstoff – Zielstruktur – Dosierungsbereich – Evidenzgrad

Evidenzgrad-Definition (Definition der Evidenzstufe): A = mehrere RCTs plus systematische Reviews/Meta-Analysen in Humansettings für relevante klinische Marker; B = RCTs vorhanden, aber heterogen/inkonsistent oder Endpunkte indirekt; C = überwiegend mechanistisch/präklinisch, Humansignale begrenzt.

Evidenzbasierte Kombinationsstrategie (Polyphenol-Stack) nach Zielpfad

Ein „Stack“ ist kein Leitlinienstandard, sondern ein pragmatisches Konzept, um mehrere CR-nahe Pfade parallel zu adressieren. Die rationale Kombination muss drei Ebenen berücksichtigen: Zielpfad-Abdeckung, Bioverfügbarkeit/Formulierung und Sicherheit (v. a. EGCG, Antikoagulation, Polypharmazie).

Zielpfad 1: Energiesensorik/AMPK (metabolische Flexibilität)

• Primäre Kandidaten: EGCG, Resveratrol, Quercetin (jeweils AMPK-assoziierte Signale, teils indirekt) [6, 7, 9, 11,12].
• Praxis: eher niedrige bis mittlere dreistellige mg-Bereiche, abhängig von Präparat und Zielsetzung; EGCG eher im moderaten Bereich, Hochdosis vermeiden [9, 13].

Zielpfad 2: Entzündung/NF-κB-assoziierte Signalmodulation

• Primäre Kandidaten: Curcumin (stärkster antiinflammatorischer Kandidat), Resveratrol ergänzend [8, 16].
• Praxis: Curcumin typischerweise 500-1.000-2.000 mg/Tag; bei Resveratrol häufig 150-500 mg/Tag [7, 8].

Zielpfad 3: mTORC1-nahe Dämpfung und Autophagie/Qualitätskontrolle

• Direkte pharmakologische mTORC1-Hemmung (Rapamycin/Rapalog) ist nicht Bestandteil eines Supplement-Stacks und gehört in Studien/Indikationen [4].
• Supplementär: indirekte mTORC1-nahe Modulation über Energiesensorik/Entzündung (z. B. EGCG/Resveratrol/Quercetin/Curcumin) ist biologisch plausibel, klinisch aber überwiegend über Surrogatmarker abgebildet [4, 8, 9,11, 12].

Zielpfad 4: Mitochondriale Funktion und Gefäß-/Endothel-Resilienz

• Primäre Kandidaten: Anthocyane/Anthocyanidine (vaskuläre Endpunkte), ergänzt durch EGCG/Resveratrol je nach Ziel [9, 14, 15].
• Praxis: Anthocyane/Anthocyanidine häufig 100-300 mg/Tag; Studien sind heterogen hinsichtlich Matrix/Extrakt [14, 15].

Minimal-pragmatischer Stack (beispielhaft, indikationsabhängig)

• Metabolik/AMPK-Fokus: EGCG (moderat) plus Resveratrol oder Quercetin [6, 7, 9, 11, 12].
• Entzündungs-/NF-κB-Fokus: Curcumin als Basis plus Resveratrol als Add-on [8, 16].
• Vaskulär/kognitiv orientiert: Anthocyane/Anthocyanidine plus EGCG oder Curcumin je nach Endpunkt [9, 14, 15].

Sicherheitsprinzipien: EGCG-Hochdosis vermeiden und EFSA-Sicherheitsbewertung berücksichtigen; Leberparameter (Leberwerte) in Risikokonstellationen (vorbestehende Lebererkrankung, Polypharmazie, hohe Extrakt-Dosen) erwägen; Interaktionen mit Antikoagulanzien/Thrombozytenaggregationshemmern und CYP-/Transporter-Interaktionen individuell prüfen [13].

Fazit

Kalorienrestriktions-Mimetika stellen ein konzeptionell gut begründetes, biologisch plausibles Instrument zur Modulation zentraler Alterungs-, Stoffwechsel- und Stressantwortpfade dar. Die zugrunde liegenden Signalachsen – insbesondere AMPK, SIRT1, mTOR sowie Prozesse der Autophagie und mitochondrialen Qualitätskontrolle – sind evolutionär konserviert und bilden die mechanistische Schnittstelle zwischen Energieverfügbarkeit, Entzündungsregulation und metabolischer Resilienz.

Pharmakologische Kalorienrestriktions-Mimetika wie Metformin oder mTOR-Inhibitoren zeigen eine vergleichsweise starke, gezielte Wirkung auf diese Signalwege, sind jedoch aufgrund ihres Nebenwirkungs-, Interaktions- und Indikationsprofils klar dem ärztlich kontrollierten Einsatz vorbehalten. Ihre Rolle liegt primär im therapeutischen, nicht im präventiven Kontext.

Supplementäre Kalorienrestriktions-Mimetika auf Polyphenolbasis wirken demgegenüber moderater, pleiotrop und indirekt. Für einzelne Substanzen – insbesondere Curcumin, EGCG, Quercetin und Resveratrol – liegt eine belastbare Human-Evidenz in Form randomisierter kontrollierter Studien und Meta-Analysen vor, die konsistente Effekte auf metabolische, inflammatorische und oxidative Surrogatmarker zeigt. Die Effektstärken sind dabei insgesamt moderat und stark abhängig von Population, Dosierung, Formulierung, Studiendauer und Endpunktwahl. Harte klinische Endpunkte im Sinne einer Verlängerung der Lebensspanne oder einer gesicherten Reduktion altersassoziierter Erkrankungen sind beim Menschen bislang nicht belegt.

Die im Artikel dargestellte Polyphenol-Kombinationsstrategie ist daher nicht als standardisierte Therapie, sondern als rationaler, zielpfadorientierter Ansatz zu verstehen. Ziel ist die additive Modulation komplementärer Signalachsen – etwa Energiesensorik, Entzündungsregulation und mitochondriale Funktion – bei gleichzeitig guter Verträglichkeit. Eine solche Strategie kann insbesondere im präventiven oder begleitenden Setting sinnvoll sein, etwa bei metabolischem Syndrom, inflammatorischer Belastung oder vaskulären Risikokonstellationen.

Klinisch entscheidend bleibt, dass:

• die Evidenz überwiegend auf Surrogatmarkern beruht,
• Bioverfügbarkeit und Präparatqualität einen maßgeblichen Einfluss auf die Wirksamkeit haben,
• Sicherheitsaspekte, insbesondere bei hoch dosierten Extrakten (z. B. EGCG), konsequent berücksichtigt werden müssen,
• und Lebensstilinterventionen (Ernährung, körperliche Aktivität, Schlaf, Proteinperiodisierung) weiterhin die stärksten und bestbelegten Modulatoren der beschriebenen Signalwege darstellen.

Zusammenfassend können polyphenolbasierte Kalorienrestriktions-Mimetika als wissenschaftlich fundierte, aber ergänzende Strategie eingeordnet werden. Sie ersetzen weder Kalorienrestriktion noch pharmakologische Interventionen, können jedoch – bei klarer Zieldefinition, evidenzbasierter Dosierung und individueller Risikoabwägung – einen sinnvollen Beitrag zur Modulation altersassoziierter Stoffwechsel- und Stresspfade leisten.

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© Deutsche Klinik für Prävention, Bad Münder

Literatur

1. Madeo F, Pietrocola F, Eisenberg T, Kroemer G. Caloric restriction mimetics: towards a molecular definition. Nat Rev Drug Discov. 2014;13(10):727-740. doi: https://doi.org/10.1038/nrd4391
2. Imai SI, Guarente L. NAD+ and sirtuins in aging and disease. Trends Cell Biol. 2014;24(8):464-471. doi: https://doi.org/10.1016/j.tcb.2014.04.002
3. Hardie DG. AMP-activated protein kinase: maintaining energy homeostasis at the cellular and whole-body levels. Annu Rev Nutr. 2014;34:31-55. doi: https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-071812-161148
4. Saxton RA, Sabatini DM. mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease. Cell. 2017;168(6):960-976. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.02.004
5. Zhu X, Wu C, Qiu S, Yuan X, Li L. Effects of resveratrol on glucose control and insulin sensitivity: a meta-analysis of 11 randomized controlled trials. Am J Clin Nutr. 2017;99(6):1510-1519. doi: https://doi.org/10.3945/ajcn.113.082024
6. Koushki M, Amiri Dashatan N, Meshkani R. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clin Ther. 2018;40(7):1180-1192.e5. doi: https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2018.05.015
7. Tabrizi R, Tamtaji OR, Lankarani KB, Mirhosseini N, Akbari M, Dadgostar E et al.: The effects of resveratrol supplementation on biomarkers of inflammation and oxidative stress among patients with metabolic syndrome and related disorders: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Food Funct. 2018;9(12):6116-6128. doi: https://doi.org/10.1039/c8fo01259h
8. Qiu L, Zhao C, Li X, Wang L, Wang S, Wang S et al.: Effects of dietary polyphenol curcumin supplementation on metabolic, inflammatory and oxidative stress indices in patients with metabolic syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1216708. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1216708
9. Asbaghi O, Rezaei Kelishadi M, Ashtary Larky D, Bagheri R, Amirani N, Goudarzi Ket al.: The effects of green tea extract supplementation on body composition, obesity-related hormones and oxidative stress markers: a grade-assessed systematic review and dose–response meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Nutr. 2024;131(7):1125-1157. doi: https://doi.org/10.1017/S000711452300260X
10. European Food Safety Authority (EFSA) ANS Panel. Scientific opinion on the safety of green tea catechins. EFSA J. 2018;16(4):5239. doi: https://doi.org/10.2903/j.efsa.2018.5239
11. Arabi SM, Shahraki Jazinaki M, Chambari M, Bahrami LS, Maleki M, Sukhorukov VN, Sahebkar A. The effects of Quercetin supplementation on cardiometabolic outcomes: An umbrella review of meta-analyses of randomized controlled trials. Phytother Res. 2023;37(11):5080-5091. doi: https://doi.org/10.1002/ptr.7971
12. Noshadi N, Bonyadian A et al.: The effect of quercetin supplementation on the components of metabolic syndrome in adults: A systematic review and dose–response meta-analysis of randomized controlled trials. J Funct Foods. 2024. doi: https://doi.org/10.1016/j.jff.2024.106175
13. Rena G, Hardie DG, Pearson ER. The mechanisms of action of metformin. Diabetologia. 2017;60(9):1577-1585. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-017-4342-z
14. Laudani S, Godos J, Di Domenico FM, Barbagallo I, Randazzo CL, Leggio GM, Galvano F, Grosso G. Anthocyanin Effects on Vascular and Endothelial Health: Evidence from Clinical Trials and Role of Gut Microbiota Metabolites. Antioxidants (Basel). 2023;12(9):1773. doi: https://doi.org/10.3390/antiox12091773
15. Micek A, Godos J et al.: The effect of anthocyanins and anthocyanin-rich foods on cognitive function: a meta-analysis of randomized controlled trials. GeroScience. 2025. doi: https://doi.org/10.1007/s11357-025-02008-7