Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die Ursache der primären pulmonalen Hypertonie (PH; Lungenhochdruck) ist nicht bekannt.

Die PH bei Linksherzerkrankungen (Gruppe 2) stellt mit einem Anteil von bis zu 50 % aller Fälle die häufigste Form der PH dar.

Die PH infolge von Lungenerkrankungen und/oder Hypoxie/Sauerstoffmangel (Gruppe 3) stellt zahlenmäßig die zweitgrößte PH-Gruppe (ca. 30-45 %) dar. 

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

• Genetische Belastung: > 80 % der familiären und > 25 % der sporadischen PAH können Mutationen/Deletionen des bone morphogenetic protein receptor 2-Gens (BMPR2) sowie 9 weiterer Gene seines Signalweges identifiziert werden; ALK1, Endoglin-Mutationen (mit und ohne hereditäre hämorrhagische Telangiektasie)
  • Genetische Erkrankungen
    • Glykogenspeicherkrankheiten – Gruppe von Erkrankungen mit sowohl autosomal-dominantem als auch autosomal-rezessivem Erbgang, bei denen das in Körpergeweben gespeicherte Glykogen nicht oder nur unvollständig wieder abgebaut oder zu Glucose umgewandelt werden kann
    • Morbus Gaucher – genetische Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang; Lipidspeicherkrankheit durch den Defekt des Enzyms Beta-Glukozerebrosidase, die zu einer Speicherung von Cerebrosiden vor allem in der Milz und den markhaltigen Knochen führt; klinisches Bild: Splenomegalie (Milzvergrößerung), kombiniert mit einer Anämie (Blutarmut) und/oder Thrombozytopenie (krankhafte Verminderung der Thrombozyten/Blutplättchen)
    • Neurofibromatose – genetische Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang; zählt zu den Phakomatosen (Erkrankungen der Haut und des Nervensystems); es werden drei genetisch unterschiedliche Formen unterschieden: 
      • Neurofibromatose Typ 1 (Morbus von Recklinghausen) – Patienten bilden während der Pubertät multiple Neurofibrome (Nerventumoren), die häufig in der Haut auftreten jedoch auch im Nervensystem, Orbita (Augenhöhle), Gastrointestinaltrakt (Magen-Darm-Trakt) und Retroperitoneum (Raum, der hinter dem Bauchfell am Rücken in Richtung der Wirbelsäule liegt) auftreten; typisch ist das Auftreten von Café-au-Lait-Flecken (hellbraune Makulae) und multiplen benignen (gutartigen) Neubildungen 
      • [Neurofibromatose Typ 2 – charakteristisch sind ein bilateral (beidseitig) vorliegendes Akustikusneurinom (Vestibularisschwannom) und multiple Meningeome (Hirnhauttumoren)
      • Schwannomatose – hereditäres Tumorsyndrom]
    • Sichelzellenanämie (med.: Drepanozytose; auch Sichelzellanämie, engl.: sickle cell anemia) – genetische Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang, die die Erythrozyten (rote Blutkörperchen) betrifft; sie gehört zur Gruppe der Hämoglobinopathien (Störungen des Hämoglobins; Bildung eines irregulären Hämoglobins, dem sogenannten Sichelzellhämoglobin, HbS)

Die sekundäre pulmonale Hypertonie kann durch die folgenden Erkrankungen bedingt sein.

Biographische Ursachen

• Genetische Belastung
  • Genetische Erkrankungen (s. o.)

Verhaltensbedingte Ursachen 

• Drogenkonsum
  • Amphetamine (indirektes Sympathomimetikum)

Krankheitsbedingte Ursachen

Angeborene Fehlbildungen, Deformitäten und Chromosomenanomalien (Q00-Q99)

• Kongenitale Vitien (angeborene Herzfehler) [Kindesalter am häufigsten]

Atmungssystem (J00-J99)

• Asthma bronchiale
• Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) –  ca. 1 % der COPD-PatientInnen entwickeln eine schwere, rein pulmonal bedingte PH mit einem Mitteldruck > 40 mmHg.
• Interstitielle Lungenerkrankungen
• Lungenemphysem – Zustand, bei dem vermehrt Luft in der Lunge vorkommt. Die Gasaustauschfläche ist allerdings vermindert. Grund dafür ist eine Zerstörung des Parenchyms (Lungengewebes)
• Lungenfibrose ‒ bindegewebiger Umbau der Lunge, der zur Zerstörung der Lungenstruktur führt

Bestimmte Zustände, die ihren Ursprung in der Perinatalperiode haben (P00-P96)

• Persistierende pulmonal-arterielle Hypertonie des Neugeborenen

Blut, blutbildende Organe – Immunsystem (D50-D90)

• Sarkoidose (Synonyme: Morbus Boeck; Morbus Schaumann-Besnier) – systemische Erkrankung des Bindegewebes mit Granulombildung (Haut, Lunge und Lymphknoten)
• Sichelzellenanämie (med.: Drepanozytose; auch Sichelzellanämie, engl.: sickle cell anemia) (s. u. "Genetische Erkrankungen")

Endokrine, Ernährungs- und Stoffwechselkrankheiten (E00-E90)

• Schilddrüsenerkrankungen, nicht näher bezeichnet

Herzkreislaufsystem (I00-I99)

• Linksherzerkrankungen, nicht näher bezeichnet
• Lungenembolie – partielle (teilweise) oder vollständige Verlegung einer Lungenarterie
• Chronische Thromboembolien ‒ chronische Verschlüsse von Lungengefäßen durch Thromben (Blutgerinnsel)
• Familiäre pulmonal-arterielle Hypertonie
• Idiopathische pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) ‒ Form der Erkrankung, deren Ursache unbekannt ist [Kindesalter am häufigsten]
• Mitral-/Aortenklappenfehler, nicht näher bezeichnet
• Pulmonale venookklusive Erkrankung (PVOD für engl. pulmonary veno-occlusive disease) und/oder pulmonal kapilläre Hämangiomatose (PCH)

Infektiöse und parasitäre Krankheiten (A00-B99)

• Bilharziose (Schistosomiasis) – durch Trematoden (Saugwürmer) der Gattung Schistosoma (Pärchenegel) verursachte Wurmkrankheit (tropische Infektionskrankheit) 
• HIV-Infektion/AIDS

Leber, Gallenblase und Gallenwege – Pankreas (Bauchspeicheldrüse) (K70-K77; K80-K87)

• Portale Hypertonie (portale Hypertension; Pfortaderhochdruck) ‒ Erhöhung des Blutdrucks durch eine Lebererkrankung wie z. B. Leberzirrhose

Muskel-Skelett-System und Bindegewebe (M00-M99)

• Kollagenosen (Gruppe von Bindegewebserkrankungen, die durch Autoimmunprozesse bedingt sind) – systemischer Lupus erythematodes (SLE), Polymyositis (PM) bzw. Dermatomyositis (DM), Sjögren-Syndrom (Sj), Sklerodermie (SSc) und Sharp-Syndrom ("mixed connective tissue disease", MCTD)
• Vaskulitiden –  entzündlich-rheumatische Erkrankungen, die durch eine Neigung zu Entzündungen der (meist) arteriellen Blutgefäße gekennzeichnet sind

Neubildungen – Tumorerkrankungen (C00-D48)

• Bronchialkarzinom (Lungenkrebs) [3]
• Histiozytose/Langerhans-Zell-Histiozytose (Abkürzung: LCH; früher: Histiozytose X; engl. histiocytosis X, langerhans-cell histiocytosis) – systemische Erkrankung mit Proliferation von Langerhans-Zellen in unterschiedlichen Geweben (Skelett 80 % der Fälle; Haut 35 %, Hypophyse (Hirnanhangsdrüse) 25 %, Lunge und Leber 15-20 %); in seltenen Fällen können auch neurodegenerative Zeichen auftreten; in 5-50 % der Fälle tritt bei Befall der Hypophyse ein Diabetes insipidus (Hormonmangel-bedingte Störung im Wasserstoffwechsel, die zu einer extrem hohen Harnausscheidung) auf; die Erkrankung tritt disseminiert ("über den ganzen Körper oder bestimmte Körperregionen verteilt") häufig bei Kindern zwischen 1-15 Jahren auf, bei Erwachsenen seltener, hier vorwiegend mit einem isolierten pulmonalen Befall (Lungenbefall); Prävalenz (Krankheitshäufigkeit) ca. 1-2 pro 100.000 Einwohner 
• Lymphangiomatosis ‒ seltener Krankheitszustand, der durch eine diffuse Wucherung von Lymphgefäßen charakterisiert ist. Dies kann interne Organe, Knochen, Weichgewebe und die Haut betreffen
• Myeloproliferative Erkrankungen
• Pulmonale kapilläre Hämangiomatosis (PCH) ‒ Auftreten zahlreicher gutartiger Gefäßtumoren

Psyche – Nervensystem (F00-F99; G00-G99)

• Schlafapnoe-Syndrom ‒ Schlafstörung, die mit Schnarchen und Atempausen einhergeht

Urogenitalsystem (Nieren, Harnwege – Geschlechtsorgane) (N00-N99)

• Chronisches Nierenversagen mit Hämodialyse (Blutwäsche)

Verletzungen, Vergiftungen und andere Folgen äußerer Ursachen (S00-T98)

• Chronische Höhenkrankheit 

Medikamente

• Appetitzügler, nicht näher bezeichnet
• Diazoxid (Neonatologie/Lehre vom Neugeborenen und dessen Erkrankungen zur Behandlung von Hypoglykämien/Unterzuckerungen) – kann in Einzelfällen bei Kindern zu einer pulmonalen Hypertonie führen [1]
• Medikamente und Substanzen, die eine PAH induzieren können (angeordnet nach Risikopotential):
  • Sicher: Aminorex, Fenfluramin, Dexfenfluramin, Canola (Rapssamen-) Öl, Benfluorex
  • Wahrscheinlich: Amphetamine, L-Tryptophan, Metamphetamine
  • Möglich: Kokain, Norephedrin, Echtes Johanniskraut, Chemotherapien, Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Pergolid
  • Unwahrscheinlich: Orale Kontrazeptiva, Östrogen, Zigarettenrauch
• Medikamente, die eine interstitielle Lungenerkrankungen (DILD) induzieren können [2]:
  • Antibiotika und Fungizide: Amphotericin B, Isoniazid, Nitrofurantoin, Sulfasalazine
  • Antiinflammatorische Medikamente: Acetylsalicylsäure (ASS), Etanercept, Gold, Methotrexat, Nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs), Penicillamine
  • Biologika: Adalimumab, Alemtuzumab, Bevacizumab, Cetuximab, Rituximab, Trastuzumab, Tumor necrosis factor- (TNF-) Blocker, Infliximab
  • Kardiovaskuläre Medikamente: ACE-Hemmer, Amiodaron, Coumarinderivate, Betablocker, Flecainid, Hydrochlorothiazid (HCT), Procainamid, Statine, Tocainid
  • Immunsuppressiva und Chemotherapeutika: Azathioprin, BCNU, Bleomycin, Bortezomib, Busulfan, Carmustin, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Cytarabin, Deferoxamin, Docetaxel, Doxorubicin, Erlotinib, Etoposid, Fludarabin, Flutamid, Gefitinib, Gemcitabin, Hydroxyurea, Imatinib, Interferon, Lomustin, Melphalan, Methotrexat, Methyl-CCNU, Mitomycin-C, Paclitaxel, Procarbazine, Thalidomid, Vinblastin
  • Varia: Bromocriptin, Carbamazepin, Cabergolid, Methysergid, Penicillamin, Phenytoin, Sirolimus (Rapamycin)

Weitere Ursachen

• Kompression der Pulmonalgefäße ‒ durch Tumoren, Fremdkörper, Parasiten etc.
• Zustand nach Splenektomie (Milzentfernung)

Literatur

1. U.S. Food and Drug Administration: FDA warns about a serious lung condition in infants and newborns treated with Proglycem (diazoxide).  U.S. Food and Drug Administration, 07/16/2015
2. Schwaiblmair M, Behr W, Haeckel T, Märkl B, Foerg W, Berghaus T: Drug induced interstitial lung disease. Open Respir Med J 2012; 6: 63-74 doi:  10.2174/1874306401206010063
3. Pullamsetti SS et al.: Lung cancer-associated pulmonary hypertension: Role of microenvironmental inflammation based on tumor cell-immune cell cross-talk. Science Translational Medicine 15 Nov 2017: Vol. 9, Issue 416, eaai9048 doi: 10.1126/scitranslmed.aai9048