Lupus-Antikoagulans (LA)

Lupus-Antikoagulans (LA) bezeichnet eine heterogene Gruppe funktionell nachweisbarer Antiphospholipid-Antikörper, die in phospholipidabhängigen Gerinnungstests (Blutgerinnungstests) eine Verlängerung der Gerinnungszeit (Zeit bis zur Blutgerinnung) verursachen können. Zielantigene (Zielstrukturen des Immunsystems) sind überwiegend phospholipidbindende Proteine (Eiweiße), insbesondere β2-Glykoprotein I und Prothrombin [4, LL1].

Der Begriff ist klinisch paradox (widersprüchlich): In vitro (im Reagenzglas) wirkt Lupus-Antikoagulans gerinnungshemmend, in vivo (im Körper) ist ein persistierender Nachweis jedoch mit venösen, arteriellen, mikrovaskulären und obstetrischen Manifestationen (Krankheitszeichen) des Antiphospholipid-Syndroms assoziiert [1, 4, LL1]. In der klinischen Labordiagnostik wird Lupus-Antikoagulans zur Abklärung eines Antiphospholipid-Syndroms, zur Einordnung ungeklärter Thrombosen (Blutgerinnsel) und ausgewählter Schwangerschaftskomplikationen (Komplikationen in der Schwangerschaft) sowie zur Differentialdiagnostik (Abgrenzung anderer Ursachen) einer ungeklärten Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit eingesetzt [1, 4, LL1].

Synonyme

• Lupus-Antikoagulans
• Lupus-Antikoagulans-Antikörper
• Lupus-Inhibitor
• Lupus anticoagulant
• LA
• Funktionell wirksamer Antiphospholipid-Antikörper

Das Verfahren

Benötigtes Material

• Citratblut zur Gewinnung von Citratplasma
• Thrombozytenarmes Plasma nach leitliniengerechter Präanalytik (Vorbereitung vor der Laboruntersuchung)
• Serum oder Plasma für ergänzende Immunoassays auf Cardiolipin-Antikörper und β2-Glykoprotein-I-Antikörper [LL1]

Vorbereitung des Patienten

• Keine Nüchternblutabnahme erforderlich
• Testung möglichst nicht in der Akutphase (Frühphase) einer Thrombose, schweren Entzündung, Infektion oder unmittelbar perioperativ (um eine Operation herum), sofern eine elektive Testung (planbare Testung) möglich ist [LL1]
• Antikoagulanzien vor der Untersuchung dokumentieren, insbesondere unfraktioniertes Heparin, niedermolekulares Heparin, Vitamin-K-Antagonisten und direkte orale Antikoagulanzien [2, 4, LL1-LL2]
• LA-Testung möglichst vor Beginn einer Antikoagulation (Blutverdünnung) durchführen, sofern die klinische Situation dies erlaubt [2, 4, LL2]
• LA-Testung unter direkten oralen Antikoagulanzien möglichst vermeiden; bei unvermeidbarer Testung sind Wirkstoffspiegel, validierte Neutralisationsverfahren (bestätigte Verfahren zur Ausschaltung störender Substanzen) und eine entsprechend eingeschränkte Befundinterpretation (Befundbewertung) erforderlich [2, 3, LL2]
• Ein positiver Antiphospholipid-Antikörper-Nachweis muss zur Beurteilung der Persistenz (Dauerhaftigkeit) nach mindestens 12 Wochen kontrolliert werden [1, LL1]

Störfaktoren

• Unfraktioniertes Heparin – falsch-positive oder nicht interpretierbare Befunde möglich; Heparin-Neutralisatoren sind nur bis zu methodenspezifischen Konzentrationen wirksam [2, LL2]
• Niedermolekulares Heparin – methodenabhängige Beeinflussung möglich [2, LL2]
• Vitamin-K-Antagonisten – erschwerte Interpretation durch Verminderung vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktoren; Mischversuche mit Normalplasma sind nicht zuverlässig geeignet, diese Interferenz (Störung) zu beheben [2, 4, LL2]
• Direkte orale Antikoagulanzien – hohes Risiko falsch-positiver und falsch-negativer LA-Befunde, insbesondere bei dRVVT-basierten Testsystemen [2-4, LL2]
• Akute Entzündung oder Infektion – transiente Antiphospholipid-Antikörper und eingeschränkte Spezifität (Zielgenauigkeit) möglich [1, LL1]
• Schwangerschaft und perioperative Situationen – Befundinterpretation nur im klinischen Kontext (medizinischen Zusammenhang)
• Präanalytische Fehler – unzureichend gefülltes Citratröhrchen, falsches Citrat-Blut-Verhältnis, Hämolyse, Lipämie, Ikterus, Restthrombozyten im Plasma, unsachgemäße Lagerung oder wiederholtes Einfrieren/Auftauen [LL1]
• Gerinnungsfaktormangel, spezifische Faktor-Inhibitoren und andere Koagulopathien (Gerinnungsstörungen) – differentialdiagnostisch zu berücksichtigen [4, LL1]

Methode

• Die LA-Diagnostik ist eine funktionelle Gerinnungsdiagnostik und kein Einzeltest [4, LL1].
• Empfohlen ist ein mehrstufiges Verfahren mit mindestens zwei phospholipidabhängigen Testprinzipien:
  • dRVVT (dilute Russell’s viper venom time)
  • LA-sensitive aktivierte partielle Thromboplastinzeit, vorzugsweise mit Silica als Aktivator, zum Beispiel Silica Clotting Time [LL1]
• Die diagnostische Sequenz (Abfolge) umfasst:
  • Screeningtest – Nachweis einer verlängerten phospholipidabhängigen Gerinnungszeit [LL1]
  • Mixing Test – Prüfung auf Korrektur nach Mischung mit Normalplasma; fehlende oder unvollständige Korrektur spricht für einen Inhibitor [LL1]
  • Bestätigungstest – Verkürzung oder Korrektur der Gerinnungszeit nach Zugabe eines Phospholipidüberschusses stützt den LA-Nachweis [LL1]
  • Verhältnisbildung und Cut-off – Bewertung anhand methoden- und laborvalidierter Cut-off-Werte [LL1]
• Ergänzende Antiphospholipid-Antikörper-Diagnostik:
  • Cardiolipin-Antikörper IgG und IgM [LL1]
  • β2-Glykoprotein-I-Antikörper IgG und IgM [LL1]
• Die Diagnose eines Antiphospholipid-Syndroms darf nicht allein aus einem LA-Befund abgeleitet werden, sondern erfordert die klinisch-laborchemische Gesamteinordnung [1, LL1, LL3].

Normbereiche (je nach Labor)

Normbereiche sind methoden- und laborabhängig.

Indikationen (Anwendungsgebiete)

• Verdacht auf Antiphospholipid-Syndrom [1, LL1, LL3]
• Venöse Thrombose ohne ausreichende Erklärung, insbesondere bei jüngeren Patienten oder atypischer Lokalisation [1, LL3]
• Arterielle Thrombose ohne ausreichende Erklärung, insbesondere ischämischer Schlaganfall (durchblutungsbedingter Schlaganfall) oder transitorische ischämische Attacke (vorübergehende Durchblutungsstörung des Gehirns) bei jüngeren Patienten [1, LL3]
• Rezidivierende Thrombosen trotz adäquater Antikoagulation [LL3]
• Schwangerschaftskomplikationen mit Verdacht auf obstetrisches Antiphospholipid-Syndrom, insbesondere fetaler Verlust, Frühgeburtlichkeit bei Plazentainsuffizienz (Mutterkuchenschwäche) oder wiederholte frühe Fehlgeburten [1, LL3]
• Unklare Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit ohne Blutungsneigung [4, LL1]
• Systemischer Lupus erythematodes oder andere systemische Autoimmunerkrankung (Erkrankung durch Fehlsteuerung des Immunsystems) mit thrombotischer oder obstetrischer Risikokonstellation [LL3]
• Risikostratifizierung (Risikoeinteilung) bei bereits nachgewiesenen Antiphospholipid-Antikörpern, insbesondere zur Abgrenzung eines Hochrisikoprofils [4, LL3]

Interpretation

Positiver Befund

• Ein persistierend positives Lupus-Antikoagulans ist ein laborchemisch relevantes Kriterium des Antiphospholipid-Syndroms [1, LL1].
• Ein positiver LA-Befund ist innerhalb der Antiphospholipid-Antikörper-Profile besonders stark mit thrombotischem Risiko assoziiert [4, LL3].
• Ein Hochrisikoprofil liegt insbesondere bei LA-Positivität, doppelter oder dreifacher Antiphospholipid-Antikörper-Positivität oder persistierend hohen Antikörpertitern vor [LL3].
• Ein isoliert positiver Befund ohne klinisches Ereignis beweist kein Antiphospholipid-Syndrom, sondern beschreibt zunächst eine Antiphospholipid-Antikörper-Positivität [1, LL1].
• Ein positiver Befund während direkter oraler Antikoagulation, Heparintherapie oder Vitamin-K-Antagonisten-Therapie ist nur eingeschränkt interpretierbar [2-4, LL2].

Negativer Befund

• Ein negativer LA-Befund schließt ein Antiphospholipid-Syndrom nicht sicher aus, wenn Cardiolipin-Antikörper oder β2-Glykoprotein-I-Antikörper persistierend positiv sind [1, LL1].
• Ein negativer Befund unter Antikoagulation oder bei methodischer Interferenz kann falsch-negativ sein [2-4, LL2].
• Bei hoher klinischer Wahrscheinlichkeit ist eine Wiederholung unter optimierten präanalytischen Bedingungen erforderlich [LL1].

Spezifische Konstellationen

• LA positiv, Cardiolipin-Antikörper positiv und β2-Glykoprotein-I-Antikörper positiv – dreifach positives Antiphospholipid-Antikörper-Profil mit hohem thrombotischem Risiko [4, LL3]
• LA positiv und aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert – vereinbar mit phospholipidabhängigem Inhibitor; Faktor-Mangel und spezifische Faktor-Inhibitoren müssen differentialdiagnostisch abgegrenzt werden [4, LL1]
• LA positiv unter direkten oralen Antikoagulanzien – Befund in der Regel nicht zuverlässig interpretierbar; Testung nach Möglichkeit verschieben oder nur mit validierter Strategie bewerten [2-4, LL2]
• Transient positives LA bei Infektion oder Entzündung – Kontrolluntersuchung nach mindestens 12 Wochen erforderlich [1, LL1]
• LA negativ, aber Cardiolipin-Antikörper oder β2-Glykoprotein-I-Antikörper persistierend positiv – Antiphospholipid-Antikörper-Profil bleibt APS-relevant und muss klinisch eingeordnet werden [1, LL1]

Weiterführende Diagnostik

• Cardiolipin-Antikörper IgG und IgM [LL1]
• β2-Glykoprotein-I-Antikörper IgG und IgM [LL1]
• Wiederholungsuntersuchung nach mindestens 12 Wochen zur Prüfung der Persistenz [1, LL1]
• Basisgerinnung – aktivierte partielle Thromboplastinzeit, Prothrombinzeit/INR, Thrombinzeit, Fibrinogen [4, LL1]
• Antikoagulanzien-Abklärung bei unklarer Exposition – Anti-Xa-Aktivität bei Heparinen, spezifische direkte-orale-Antikoagulanzien-Spiegel bei entsprechender Fragestellung [2, 3, LL2]
• Differentialdiagnostik einer verlängerten aktivierten partiellen Thromboplastinzeit – Faktoren VIII, IX, XI und XII, Von-Willebrand-Diagnostik, spezifische Faktor-Inhibitoren [4, LL1]
• Thrombophiliediagnostik nur bei klinisch begründeter Fragestellung – Faktor-V-Leiden, Prothrombin-G20210A-Mutation, Antithrombin, Protein C, Protein S
• Autoimmunologische Zusatzdiagnostik bei Verdacht auf systemischen Lupus erythematodes oder Kollagenosen (Bindegewebserkrankung) – antinukleäre Antikörper, Anti-dsDNA-Antikörper, ENA-Differenzierung, Komplement C3 und C4
• Organbezogene Diagnostik entsprechend klinischer Manifestation – vaskuläre Bildgebung (Gefäßdarstellung), Echokardiographie (Herzultraschall), neurologische Diagnostik, nephrologische Diagnostik oder geburtshilfliche Abklärung [LL3]

Literatur

1. Barbhaiya M, Zuily S, Naden R, Hendry A, Manneville F, Amigo M-C, et al. 2023 ACR/EULAR antiphospholipid syndrome classification criteria. Ann Rheum Dis. 2023;82(10):1258-1270. https://doi.org/10.1136/ard-2023-224609
2. Favaloro EJ, Pasalic L. Lupus anticoagulant testing during anticoagulation, including direct oral anticoagulants. Res Pract Thromb Haemost. 2022;6(2):e12676. https://doi.org/10.1002/rth2.12676
3. De Kesel PM, Devreese KMJ. Direct oral anticoagulant adsorption: Impact on lupus anticoagulant testing. J Thromb Haemost. 2020;18(8):2003-2012. https://doi.org/10.1111/jth.14894
4. Favaloro EJ, Pasalic L, Selby R. Testing for the lupus anticoagulant: The good, the bad, and the ugly. Res Pract Thromb Haemost. 2024;8(3):102385. https://doi.org/10.1016/j.rpth.2024.102385

Leitlinien

1. Devreese KMJ, Bertolaccini ML, Branch DW, de Laat B, Erkan D, Favaloro EJ et al.: An update on laboratory detection and interpretation of antiphospholipid antibodies for diagnosis of antiphospholipid syndrome: guidance from the ISTH-SSC Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibodies. J Thromb Haemost. 2025;23(2):731-744. https://doi.org/10.1016/j.jtha.2024.10.022
2. Tripodi A, Cohen H, Devreese K. Lupus anticoagulant detection in anticoagulated patients: Guidance from the Scientific and Standardization Committee for lupus anticoagulant/antiphospholipid antibodies of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost. 2020;18(7):1569-1575. https://doi.org/10.1111/jth.14846
3. Tektonidou MG, Andreoli L, Limper M, Amoura Z, Cervera R, Costedoat-Chalumeau N, Cuadrado MJ et al.: EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Ann Rheum Dis. 2019;78(10):1296-1304. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-215213