Morbus Cushing – Medikamentöse Therapie

Therapieziel

• Normalisierung der Cortisolproduktion und möglichst Wiederherstellung der physiologischen Cortisolrhythmik; Vermeidung einer Nebennierenrindeninsuffizienz (Unterfunktion der Nebennierenrinde).
• Kontrolle des ursächlichen Tumors und Behandlung der Folgen des Hypercortisolismus (krankhafter Cortisolüberschuss), insbesondere der kardiovaskulären (Herz und Gefäße betreffenden), metabolischen (den Stoffwechsel betreffenden), thromboembolischen (durch Blutgerinnsel und Gefäßverschlüsse verursachten), ossären (die Knochen betreffenden) und infektiösen Komplikationen; Verbesserung der Lebensqualität [LL1, LL2].

Therapieempfehlungen

Morbus Cushing bezeichnet ausschließlich den hypophysären (von der Hirnanhangsdrüse ausgehenden), ACTH-abhängigen Hypercortisolismus durch einen kortikotropen Hypophysentumor (ACTH-bildenden Tumor der Hirnanhangsdrüse). Das adrenale (von der Nebenniere ausgehende), ACTH-unabhängige Cushing-Syndrom, das ektope ACTH-Syndrom (Cushing-Syndrom durch ACTH-Bildung außerhalb der Hirnanhangsdrüse) und das exogene, durch Glucocorticoide verursachte Cushing-Syndrom erfordern jeweils eine andere ursachenbezogene Behandlung [LL1, LL2].

Ursachenbezogene Behandlung

• Morbus Cushing: Primär transsphenoidale Tumorresektion (Tumorentfernung durch Nase und Keilbeinhöhle) in einem erfahrenen Zentrum. Bei persistierender (fortbestehender) oder rezidivierter (wieder aufgetretener) Erkrankung werden erneute Operation, medikamentöse Behandlung, hypophysäre Strahlentherapie und bilaterale Adrenalektomie (Entfernung beider Nebennieren) individuell abgewogen. Medikamente kommen außerdem zur Überbrückung bis zur Operation oder bis zum Wirkungseintritt einer Bestrahlung sowie bei fehlender Operationsmöglichkeit infrage. Eine präoperative medikamentöse Behandlung ist insbesondere bei schwerem Hypercortisolismus oder relevanten Komplikationen zu erwägen [LL1].
• Adrenales Cushing-Syndrom: Bei einem einseitigen cortisolproduzierenden Adenom (gutartiger Drüsentumor) ist die Adrenalektomie (Entfernung der Nebenniere) die kausale Behandlung. Steroidogenesehemmer dienen bei entsprechender Indikation der präoperativen Kontrolle oder der längerfristigen Behandlung bei fehlender Operationsmöglichkeit. Bei bilateralen Nebennierenerkrankungen ist ein individuelles Vorgehen erforderlich. Hypophysär wirkendes Pasireotid oder Cabergolin ist hierfür keine Standardtherapie [LL2].
• Ektopes ACTH-Syndrom: Tumorbezogene Behandlung der ACTH-Quelle; bei ausgeprägtem Hypercortisolismus rasche Cortisolsynthesehemmung, ggf. durch eine ausgewählte Kombination. Pasireotid ist hierfür nicht zugelassen; die bei Morbus Cushing belegte Wirksamkeit darf nicht pauschal übertragen werden [LL1, LL2, FI2].
• Nebennierenrindenkarzinom (bösartiger Tumor der Nebennierenrinde): Eigenständige onkologische Behandlung nach Tumorstadium und Rezidivrisiko. Mitotan kommt bei ausgewählten Patienten adjuvant sowie bei fortgeschrittener Erkrankung allein oder zusammen mit einer Chemotherapie zum Einsatz. Bei rasch notwendiger Cortisolkontrolle zusätzlich einen schnell wirksamen Steroidogenesehemmer einsetzen; Mitotan wirkt hierfür zu langsam. Pädiatrische GPOH-MET-Protokolle sind keine allgemeine Therapieempfehlung für Erwachsene [LL3].
• Exogenes Cushing-Syndrom: Indikation, Dosis, Applikationsform und Wechselwirkungen sämtlicher Glucocorticoide prüfen, einschließlich inhalativer, topischer und injizierter Präparate. Bei längerfristiger Behandlung nicht abrupt absetzen. Bei kontrollierter Grunderkrankung individuell ausschleichen und eine mögliche Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse berücksichtigen. Eine Cortisolsynthesehemmung ist nicht angezeigt [LL4].

Auswahl und Steuerung der medikamentösen Behandlung

• Osilodrostat, Metyrapon oder Ketoconazol: Auswahl nach Ausmaß und Dringlichkeit des Hypercortisolismus, Leberfunktion, Elektrolyten, QTc-Zeit, Begleitmedikation, Geschlechtshormonwirkungen und Verträglichkeit. Eine für alle Patienten gültige Rangfolge besteht nicht. Osilodrostat und Metyrapon ermöglichen eine wirksame Cortisolsenkung; insbesondere unter Osilodrostat kann die Suppression verzögert zunehmen, sodass vorsichtig titriert werden muss [2-4, LL1, FI1, FI3, FI4].
• Pasireotid: Zugelassene hypophysär gerichtete Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Cushing, wenn eine Operation nicht möglich oder nicht erfolgreich war. Es liegen Phase-III-Daten vor; die Einordnung als bloßer Phase-II-Therapieversuch ist überholt. Insbesondere bei milderem bis mäßigem Hypercortisolismus und nachweisbarem Resttumor erwägen. Einen vorbestehenden Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) wegen des erheblichen Hyperglykämierisikos (Risikos erhöhter Blutzuckerwerte) ausdrücklich berücksichtigen [1, LL1, FI2].
• Dosis-Titration: Schrittweise Anpassung an klinischen Verlauf und wiederholte Cortisolmessungen. Die niedrigste ausreichend wirksame Dosis anstreben; eine rasche Normalisierung der UFC allein rechtfertigt keine weitere Dosissteigerung [4, LL1].
• Block-and-replace: Bei ausgewählten schweren, zyklischen oder stark schwankenden Verläufen kann im spezialisierten Zentrum eine vollständige Cortisolsyntheseblockade mit physiologischer Glucocorticoidsubstitution eingesetzt werden. Dieses Vorgehen erfordert zuverlässige Substitution, Schulung, Notfallmedikation und engmaschige Kontrollen [4].
• Unzureichendes Ansprechen: Adhärenz, Wechselwirkungen, Assayprobleme und einen zyklischen Verlauf prüfen; anschließend Wirkstoffwechsel oder ausgewählte Kombinationen im Zentrum. Additive Risiken für Nebennierenrindeninsuffizienz, QTc-Verlängerung und Hepatotoxizität (Leberschädigung) berücksichtigen. Die Kombination Ketoconazol/Pasireotid wird laut Fachinformation nicht empfohlen [LL1, FI3].

Wirkstoffe (Hauptindikationen)

Die folgenden Dosierungen gelten für Erwachsene. Behandlungsbeginn und Dosisanpassungen erfolgen unter endokrinologischer Betreuung. Organfunktionsanpassungen, Wechselwirkungen und präparatspezifische Vorgaben sind zu beachten.

Steroidogenesehemmer: 11β-Hydroxylase-Hemmer

• Wirkweise: Hemmung von CYP11B1 und damit des letzten Schrittes der Cortisolsynthese. Osilodrostat hemmt zusätzlich CYP11B2; die therapeutische Cortisolsenkung beruht wesentlich auf der 11β-Hydroxylase-Hemmung [FI1, FI4].
• Indikation: Kontrolle des endogenen Hypercortisolismus bei hypophysärer, adrenaler oder ektoper Ursache entsprechend der individuellen Behandlungssituation. Keine direkte Beseitigung eines Hypophysentumors [LL1, LL2].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit; Metyrapon außerdem bei manifester primärer Nebennierenrindeninsuffizienz kontraindiziert. Bei bestehendem Cortisolmangel keine weitere Cortisolsenkung ohne gesicherte Substitution. Schwangerschaft, Stillzeit, relevante Interaktionen und QTc-Risikokonstellationen substanzspezifisch prüfen; Osilodrostat wird in der Schwangerschaft nicht empfohlen [FI1, FI4].
• Nebenwirkungen: Nebennierenrindeninsuffizienz bis zur Krise, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und Kopfschmerzen; durch Vorstufenakkumulation Hypokaliämie (Kaliummangel im Blut), Hypertonie (Bluthochdruck) bzw. Ödeme (Flüssigkeitseinlagerungen im Gewebe) sowie bei Frauen Hyperandrogenismus (Überschuss männlicher Geschlechtshormone) mit Akne oder Hirsutismus (vermehrter Behaarung nach männlichem Muster). Bei Osilodrostat insbesondere QTc-Verlängerung beachten [FI1, FI4].

Steroidogenesehemmer: Azol-Derivat

• Wirkweise: Hemmung mehrerer Enzyme der adrenalen Steroidbiosynthese; neben Cortisol können auch Androgene vermindert werden [FI3].
• Indikation: Medikamentöse Kontrolle eines endogenen Cushing-Syndroms bei geeignetem individuellem Nutzen-Risiko-Profil [LL1, FI3].
• Kontraindikationen: Akute oder chronische Lebererkrankung, Leberenzyme vor Beginn über dem Zweifachen des oberen Normwertes, angeborene oder erworbene QTc-Verlängerung, Schwangerschaft und Stillzeit sowie bestimmte Begleitmedikamente. Beispielsweise sind Eplerenon und Dabigatran kontraindiziert; zahlreiche weitere CYP3A4- und P-Glykoprotein-Interaktionen verlangen eine vollständige Medikationsprüfung [FI3].
• Nebenwirkungen: Hepatotoxizität bis zum Leberversagen, Nebennierenrindeninsuffizienz, gastrointestinale Beschwerden, QTc-Verlängerung und Exanthem (Hautausschlag); beim Mann ggf. Hypogonadismus (Unterfunktion der Keimdrüsen) und Gynäkomastie (Vergrößerung der männlichen Brustdrüse) [FI3].

Somatostatin-Analogon: hypophysär gerichtete Behandlung

• Wirkweise: Bindung an Somatostatinrezeptoren, besonders SSTR5, mit Hemmung der ACTH-Sekretion kortikotroper Tumorzellen; bei einem Teil der Patienten auch Tumorvolumenreduktion [1, LL1].
• Indikation: Erwachsene mit Morbus Cushing, bei denen eine Operation nicht infrage kommt oder nicht erfolgreich war. Keine allgemeine Behandlung sämtlicher Cushing-Ursachen [FI2].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit und schwere Leberfunktionsstörung, Child-Pugh C. Bei unzureichend eingestelltem Diabetes mellitus zunächst die Stoffwechseleinstellung verbessern; bei Bradykardie (verlangsamtem Herzschlag), QTc-Risiko und Elektrolytstörungen besonders sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung [FI2].
• Nebenwirkungen: Hyperglykämie bzw. Diabetes mellitus, selten Ketoazidose (Übersäuerung des Blutes durch Ketonkörper); Cholelithiasis (Gallensteine) und biliäre Komplikationen, Diarrhoe (Durchfall), Übelkeit, Leberwerterhöhungen, Bradykardie, QTc-Verlängerung und Nebennierenrindeninsuffizienz [FI2].

Wirkstoffe (Nebenindikationen)

Dopaminagonist: ausgewählte Behandlung des Morbus Cushing

• Wirkweise: D2-Rezeptoragonismus mit möglicher Hemmung der ACTH-Sekretion [LL1].
• Indikation: Ausgewählte Patienten mit persistierendem oder rezidiviertem Morbus Cushing; keine etablierte Behandlung des adrenalen Cushing-Syndroms [LL1].
• Kontraindikationen: Insbesondere fibrotische Erkrankungen (Erkrankungen mit krankhafter Bindegewebsvermehrung) in der Anamnese, echokardiographisch nachgewiesene Herzklappenerkrankung vor geplanter Langzeittherapie und Überempfindlichkeit gegen Ergot-Derivate. Psychiatrische Risiken und Begleitmedikation prüfen.
• Nebenwirkungen: Übelkeit, orthostatische Hypotonie (Blutdruckabfall beim Aufstehen), Kopfschmerzen, Somnolenz (Benommenheit mit starker Schläfrigkeit) und Impulskontrollstörungen; fibrotische Veränderungen und Herzklappenveränderungen insbesondere bei höherer kumulativer Exposition möglich [LL1].

Adrenolytikum: eigenständige Indikation beim Nebennierenrindenkarzinom

• Wirkweise: Adrenolytische und steroidogenesehemmende Wirkung [FI5].
• Indikation: Fortgeschrittenes Nebennierenrindenkarzinom; adjuvante Anwendung bei entsprechendem Rezidivrisiko nach Leitlinie. Bei aggressiver fortgeschrittener Erkrankung ggf. Kombination mit Etoposid, Doxorubicin und Cisplatin nach onkologischem Protokoll. Keine Routinebehandlung des Morbus Cushing [LL3].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit, Stillzeit und gleichzeitige Spironolactonbehandlung. Bei schwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen [FI5].
• Nebenwirkungen: Nebennierenrindeninsuffizienz, gastrointestinale Beschwerden, Neurotoxizität (Schädigung des Nervensystems) einschließlich Ataxie (Störung der Bewegungskoordination) und Verwirrtheit, Leberwerterhöhungen, Dyslipidämie (Fettstoffwechselstörung), hämatologische Veränderungen und weitere endokrine Störungen. Plasmaspiegel während der Einstellung etwa alle 2 Wochen und nach relevanten Dosisänderungen kontrollieren. Zusätzlich neurologischen Befund, Leberfunktion, Blutbild, Lipide und Schilddrüsenfunktion überwachen [LL3, FI5].

Intravenöser Steroidogenesehemmer: endokrinologischer Notfall

• Wirkweise: Rasche Hemmung der adrenalen Cortisolsynthese, insbesondere über die 11β-Hydroxylase [LL2].
• Indikation: Schwere, akut bedrohliche Hypercortisolismuskomplikationen bei fehlender oder unzureichender oraler Behandlungsmöglichkeit [LL2].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen Wirkstoff oder präparatspezifische Bestandteile. Anwendung nur bei gesicherter intensivmedizinischer Überwachung und nach Prüfung des verwendeten Präparats.
• Nebenwirkungen: Überschießende Cortisolsuppression, Sedierung, Myoklonien (unwillkürliche Muskelzuckungen), Übelkeit und präparatabhängige infusionsbedingte Komplikationen [LL2].

Glucocorticoidrezeptor-Antagonisten: Mifepriston besitzt keine EU-Zulassung zur Behandlung des Cushing-Syndroms und ist keine reguläre deutsche Standardoption. Eine Anwendung bleibt besonderen spezialisierten Situationen vorbehalten. Unter Rezeptorblockade sind Cortisol und ACTH zur Wirksamkeits- und Überdosierungsbeurteilung ungeeignet; klinischer Verlauf, Glukosestoffwechsel, Blutdruck und Elektrolyte sind entscheidend. Schwangerschaft ist eine Kontraindikation [LL1, LL2].

Therapiekontrollen und Sicherheitsmaßnahmen

Vor Behandlungsbeginn

• Gesicherte Diagnose und Ursache, Schweregrad, bisherige Tumorbehandlung, aktuellen Hypophysenbefund sowie Kinderwunsch bzw. Schwangerschaft erfassen.
• Klinischen Ausgangsbefund einschließlich Gewicht, Blutdruck, Ödemen, Muskelkraft, psychischem Befund sowie Infektions- und Thromboserisiko dokumentieren.
• Cortisolstatus, ACTH, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Nierenfunktion, ALT/AST, γ-GT, alkalische Phosphatase, Bilirubin, Nüchternglukose und HbA1c bestimmen. Bei den entsprechenden Wirkstoffen EKG mit QTc-Bewertung; Begleitmedikation einschließlich QTc-verlängernder und enzymmodulierender Arzneimittel prüfen [LL1, FI1-FI4].

Cortisol und Tumorkontrolle

• Bei Titrationsbehandlung klinisches Ansprechen und wiederholte UFC-Messungen sowie je nach Situation morgendliches Serumcortisol und spätabendliches Speichelcortisol bewerten. Eine einzelne normale UFC-Messung beweist weder anhaltende Kontrolle noch eine normalisierte Tagesrhythmik [4, LL1].
• Unter Osilodrostat alle 1-2 Wochen, unter Metyrapon anfangs mindestens wöchentlich und unter Ketoconazol erstmals innerhalb einer Woche kontrollieren. Bei Symptomen eines Cortisolmangels sofort zusätzliche Beurteilung; nach stabiler Einstellung Intervalle substanz- und verlaufsabhängig verlängern. Auch bei unveränderter Osilodrostatdosis kann verzögert eine Nebennierenrindeninsuffizienz auftreten [4, FI1, FI3, FI4].
• Unter 11β-Hydroxylase-Hemmern können Steroidvorstufen in bestimmten Immunoassays falsch hohe Cortisolwerte verursachen. Geeigneten Assay, ggf. LC-MS/MS, einsetzen. Bei mittelgradig bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion ist die Aussagekraft von UFC reduziert [FI1, FI4].
• Beim Block-and-replace-Schema müssen Messzeitpunkt und Glucocorticoidsubstitution berücksichtigt werden. Unter Hydrocortison ist UFC zur isolierten Beurteilung der endogenen Cortisolproduktion ungeeignet; Serumcortisol zur Beurteilung der Blockade vor der morgendlichen Hydrocortisoneinnahme bestimmen [4].
• Bei Morbus Cushing ACTH und Hypophysen-MRT im Verlauf mitbeurteilen; eine Tumorprogression (Fortschreiten des Tumorwachstums) kann trotz normalisierter Cortisolwerte auftreten. Regelmäßige Bildgebung anhand des Tumorbefundes planen; bei neuen Kopfschmerzen oder Sehstörungen zeitnahe Neubewertung. ACTH allein ersetzt die Bildgebung nicht [4, LL1, FI1].

Substanzspezifische Kontrollen

• Osilodrostat: Hypokaliämie, Hypomagnesiämie (Magnesiummangel im Blut) und Hypocalcämie (Calciummangel im Blut) vor Beginn korrigieren. EKG vor Beginn, innerhalb einer Woche und anschließend nach klinischer Situation. Bei QTc über 480 ms kardiologische Mitbeurteilung und ggf. Dosisreduktion oder Unterbrechung. Blutdruck, Elektrolyte und Zeichen einer Androgenvorstufenakkumulation überwachen [FI1].
• Ketoconazol: Leberwerte vor Beginn, wöchentlich im ersten Monat, anschließend monatlich für 6 Monate und nach jeder Dosissteigerung erneut wöchentlich für einen Monat. Danach weitere Kontrollen nach klinischer Situation. Bei Leberenzymanstieg auf Werte unterhalb des Dreifachen des oberen Normwertes Dosis um mindestens 200 mg/Tag reduzieren und engmaschiger kontrollieren. Bei mindestens dreifachem Anstieg sofort absetzen und nicht erneut einsetzen; bei Hepatitissymptomen (Zeichen einer Leberentzündung) ebenfalls unverzüglich absetzen und abklären. EKG vor Beginn, innerhalb einer Woche und nach Bedarf [FI3, B1].
• Pasireotid, Glukosestoffwechsel: Nüchternglukose und HbA1c vor Beginn. Glukose mindestens wöchentlich während der ersten 2-3 Monate bei s.c. Anwendung bzw. während der ersten 3 Monate bei Depotanwendung; nach Dosissteigerung erneut für 2-4 Wochen bei s.c. Anwendung bzw. 4-6 Wochen bei Depotanwendung engmaschig kontrollieren. Hyperglykämie früh behandeln; bei trotz geeigneter Behandlung anhaltend unkontrollierter Stoffwechsellage Dosis reduzieren oder absetzen. Nach Behandlungsende Nüchternglukose nach 4 Wochen und HbA1c nach 3 Monaten kontrollieren [FI2].
• Pasireotid, weitere Kontrollen: Leberwerte vor Beginn; bei s.c. Anwendung nach 1, 2, 4, 8 und 12 Wochen, bei Depotanwendung nach 2-3 Wochen und anschließend monatlich für 3 Monate. Danach nach klinischer Situation. Bei Ikterus (Gelbsucht), klinisch relevanter Leberfunktionsstörung, anhaltender ALT/AST-Erhöhung auf mindestens das Fünffache des oberen Normwertes oder ALT/AST über dem Dreifachen zusammen mit Bilirubin über dem Zweifachen absetzen. EKG und Elektrolyte überwachen; Gallenblasensonographie vor Beginn und alle 6-12 Monate [FI2].

Nebennierenrindeninsuffizienz und Glucocorticoidsubstitution

• Über Müdigkeit, Schwäche, Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Schwindel, Hypotonie (niedrigen Blutdruck) und Hypoglykämie (Unterzuckerung) als mögliche Warnzeichen aufklären. Bei Verdacht auf eine Nebennierenkrise (akuten lebensbedrohlichen Nebennierenhormonmangel) sofort behandeln; die Laborbestätigung darf die Glucocorticoidgabe nicht verzögern [LL2].
• Bei medikamentös induziertem Cortisolmangel Synthesehemmer pausieren bzw. reduzieren und bei Bedarf Hydrocortison substituieren. Eine über das Absetzen hinaus anhaltende Suppression berücksichtigen [4, FI1].
• Nach erfolgreicher Operation richtet sich die Substitution nach der Nebennierenfunktion und der Erholung der Achse. Nach bilateraler Adrenalektomie sind lebenslang Glucocorticoide und Mineralocorticoide erforderlich [LL1, LL2].
• Physiologische Hydrocortisonsubstitution bei Erwachsenen häufig 15-25 mg/Tag p.o. in 2-3 Einzeldosen, größte Dosis morgens; individuell anpassen. Unter Mitotan sind wegen gesteigerten Glucocorticoidabbaus häufig deutlich höhere Dosen notwendig [LL2-LL4].
• Notfallausweis, Notfallmedikation, Regeln zur Stressdosierung und Anwendung der Notfallinjektion vermitteln [4, LL4].
• Ein Glucocorticoidentzugssyndrom kann trotz ausreichender Substitution auftreten und muss von einer tatsächlichen Unterversorgung unterschieden werden [LL1, LL4].

Behandlung von Begleiterkrankungen und schweren Verläufen

• Hypertonie, Hypokaliämie, Diabetes mellitus, Dyslipidämie, Osteoporose (Knochenschwund) und psychiatrische Erkrankungen gezielt mitbehandeln. Bei Besserung des Hypercortisolismus Antihypertensiva und Antidiabetika zeitnah anpassen; Hypotonie bzw. Hypoglykämie vermeiden [LL1, LL2].
• Bei hohem Frakturrisiko (Knochenbruchrisiko) leitliniengerechte Osteoporosetherapie; Calcium- und Vitamin-D-Versorgung nach Bedarf sicherstellen [LL1, LL2].
• Thromboseprophylaxe insbesondere perioperativ und bei stationärer Behandlung anhand des individuellen Thrombose- und Blutungsrisikos planen [LL1, LL2].
• Bei schwerem Hypercortisolismus opportunistische Infektionen (Infektionen bei geschwächter Immunabwehr) beachten und eine Pneumocystis-jirovecii-Prophylaxe risikoadaptiert erwägen, insbesondere auch im Zusammenhang mit einer raschen Cortisolsenkung [LL1, LL2, FI4].
• Lebensbedrohlicher Hypercortisolismus mit schwerer Infektion, ausgeprägter Hypokaliämie, kardiovaskulärer Dekompensation (akutem Versagen der Herz-Kreislauf-Funktion) oder akuter Psychose (schwerer psychischer Störung mit Realitätsverlust) erfordert eine dringliche stationäre Behandlung. Rasch wirksame Synthesehemmung, ggf. Kombination bzw. Etomidat; bei unzureichender Kontrolle eine dringliche bilaterale Adrenalektomie erwägen [LL1, LL2].

Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)

Geeignete Nahrungsergänzungsmittel für die Knochengesundheit sollten die folgenden Vitalstoffe enthalten:

• Vitamine (C, D3, K, Pantothensäure (Vitamin B5), B6, B12, Folsäure)
• Mineralstoffe (Calcium, Magnesium)
• Spurenelemente (Fluorid, Kupfer, Mangan, Zink)
• Weitere Vitalstoffe (Fruchtsäuren – Citrat (gebunden in Calciumcitrat, Magnesiumcitrat und Zinkcitrat))

Beachte: Die aufgeführten Vitalstoffe sind kein Ersatz für eine medikamentöse Therapie. Nahrungsergänzungsmittel sind dazu bestimmt, die allgemeine Ernährung in der jeweiligen Lebenssituation zu ergänzen.

Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.

Nehmen Sie bei Fragen dazu bitte per E-Mail – info@docmedicus.de – Kontakt mit uns auf, und teilen Sie uns dabei Ihre Telefonnummer mit und wann wir Sie am besten erreichen können.

Abkürzungen

• ACTH: adrenocorticotropes Hormon.
• ALT: Alanin-Aminotransferase.
• AST: Aspartat-Aminotransferase.
• CYP: Cytochrom-P450-Enzym.
• D2: Dopaminrezeptor vom Typ 2.
• EKG: Elektrokardiogramm.
• EMA: Europäische Arzneimittel-Agentur.
• EU: Europäische Union.
• FI: Fachinformation.
• GPOH-MET: Studiengruppe für maligne endokrine Tumoren der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie.
• HbA1c: glykiertes Hämoglobin; Parameter der längerfristigen Blutzuckereinstellung.
• i.m.: intramuskulär; in einen Muskel.
• i.v.: intravenös; in eine Vene.
• LC-MS/MS: Flüssigchromatographie mit Tandem-Massenspektrometrie.
• LL: Leitlinie.
• MRT: Magnetresonanztomographie.
• p.o.: per os; Einnahme über den Mund.
• QTc: um die Herzfrequenz korrigierte QT-Zeit im EKG.
• s.c.: subkutan; unter die Haut.
• SSTR5: Somatostatinrezeptor vom Subtyp 5.
• UFC: freies Cortisol im 24-Stunden-Sammelurin.
• γ-GT: Gamma-Glutamyltransferase.

Literatur

1. Colao A, Petersenn S, Newell-Price J et al.: A 12-month phase 3 study of pasireotide in Cushing's disease. N Engl J Med 2012;366:914-924. doi:10.1056/NEJMoa1105743
2. Pivonello R, Fleseriu M, Newell-Price J et al.: Efficacy and safety of osilodrostat in patients with Cushing's disease (LINC 3): a multicentre phase III study with a double-blind, randomised withdrawal phase. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:748-761. doi:10.1016/S2213-8587(20)30240-0
3. Gadelha M, Bex M, Feelders RA et al.: Randomized trial of osilodrostat for the treatment of Cushing disease. J Clin Endocrinol Metab 2022;107:e2882-e2895. doi:10.1210/clinem/dgac178
4. Castinetti F, Bertherat J, Chanson P et al.: Use of osilodrostat in a block-and-replace and titration strategy for cushing’s syndrome: a position paper by French experts. Rev Endocr Metab Disord 2026;27:201-212. doi:10.1007/s11154-026-10020-1

Leitlinien

1. Fleseriu M, Auchus R, Bancos I et al.: Consensus on diagnosis and management of Cushing's disease: a guideline update. Pituitary Society. Lancet Diabetes Endocrinol 2021;9:847-875. doi:10.1016/S2213-8587(21)00235-7 [LL1]
2. Nieman LK, Biller BMK, Findling JW et al.: Treatment of Cushing's syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:2807-2831. doi:10.1210/jc.2015-1818 [LL2]
3. Fassnacht M, Dekkers OM, Else T et al.: European Society of Endocrinology clinical practice guidelines on the management of adrenocortical carcinoma in adults, in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol 2018;179:G1-G46. doi:10.1530/EJE-18-0608 [LL3]
4. Beuschlein F, Else T, Bancos I et al.: European Society of Endocrinology and Endocrine Society joint clinical guideline: diagnosis and therapy of glucocorticoid-induced adrenal insufficiency. Eur J Endocrinol 2024;190:G25-G51. doi:10.1093/ejendo/lvae029 [LL4]

Behördliche Sicherheitsinformationen

1. HRA Pharma Deutschland GmbH: Rote-Hand-Brief zu Ketoconazole HRA (Ketoconazol): Risiko von Hepatotoxizität, 09.03.2015. Rote-Hand-Brief. Historische Sicherheitsinformation; für die aktuelle Anwendung ist die gültige Fachinformation maßgeblich [B1].

Fachinformationen

1. Osilodrostat: Isturisa, europäische Produktinformation. EMA-Fachinformation; Hersteller-Fachinformation, aktualisiert am 29.04.2026 [FI1]
2. Pasireotid: Signifor, europäische Produktinformation für subkutane und intramuskuläre Darreichungsformen. EMA-Fachinformation; Hersteller-Fachinformation der Depotform [FI2]
3. Ketoconazol: Ketoconazole Esteve, vormals Ketoconazole HRA. EMA-Produktinformation; Hersteller-Fachinformation [FI3]
4. Metyrapon: Metopirone 250 mg, europäische Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. Hersteller-Fachinformation; länderspezifische Präparatebezeichnung und Fachinformation beachten [FI4]
5. Mitotan: Lysodren, europäische Produktinformation. EMA-Produktinformation [FI5]