Hyperinsulinismus – Medikamentöse Therapie

Therapieziel

Ziel ist die rasche und anhaltende Vermeidung von Hypoglykämien (Unterzuckerungen), um insbesondere bei Neugeborenen und Kindern hypoglykämiebedingte Hirnschäden zu verhindern. Beim hypoglykämischen Hyperinsulinismus (übermäßige Insulinausschüttung mit Unterzuckerungen) mit unangemessen hoher endogener Insulinwirkung wird grundsätzlich eine Plasmaglucose von 70-100 mg/dl beziehungsweise 3,9-5,6 mmol/l angestrebt. Die Behandlung soll zugleich eine altersgerechte Ernährung und Entwicklung ermöglichen [LL1].

Dieser hypoglykämische Hyperinsulinismus ist von der kompensatorischen Hyperinsulinämie (ausgleichend erhöhten Insulinausschüttung) bei Insulinresistenz (verminderter Insulinwirkung) abzugrenzen. Letztere ist keine Indikation für Diazoxid; behandelt werden die zugrunde liegende Stoffwechselstörung und ihre Begleiterkrankungen. Die folgenden Empfehlungen betreffen vor allem den angeborenen Hyperinsulinismus [LL1, FI1].

Therapieempfehlungen

Akutbehandlung der Hypoglykämie

• Schwere oder symptomatische Hypoglykämien müssen unverzüglich behandelt werden. Wenn ohne Therapieverzögerung möglich, wird zuvor eine diagnostische Blutprobe während der Hypoglykämie abgenommen, unter anderem zur Bestimmung von Glucose, Insulin, C-Peptid, Ketonkörpern und freien Fettsäuren [LL1].
• Initial können 200 mg Glucose/kg Körpergewicht intravenös gegeben werden, entsprechend 2 ml/kg einer 10%igen Glucoselösung. Anschließend erfolgt eine kontinuierliche Glucoseinfusion, bei Neugeborenen beispielsweise zunächst mit 8 mg/kg/min; die weitere Anpassung richtet sich nach Blutzucker und individuellem Bedarf [LL1].
• Blutzucker, Blutdruck und Flüssigkeitsbilanz müssen engmaschig kontrolliert werden. Bei hohem Glucosebedarf kann eine höher konzentrierte Lösung über einen geeigneten zentralvenösen Zugang erforderlich sein, um eine Flüssigkeitsüberlastung zu vermeiden [LL1, LL3].
• Bei unzureichender Stabilisierung oder drohender Flüssigkeitsüberlastung kann eine kontinuierliche Glucagoninfusion als überbrückende Behandlung eingesetzt werden [LL1].

Medikamentöse Stufentherapie des angeborenen Hyperinsulinismus

1. Stabilisierung: Sicherung der Glucoseversorgung, bedarfsgerechte Ernährung und gegebenenfalls Glucagon unter stationärer Überwachung [LL1, LL3].
2. Diazoxid als Erstlinientherapie: Voraussetzung sind eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung und die unten beschriebene Sicherheitsüberwachung. Bei Säuglingen wird wegen der Flüssigkeitsretention (Zurückhaltung von Flüssigkeit im Körper) in der Regel gleichzeitig ein Thiaziddiuretikum eingesetzt [LL1, LL2].
3. Objektiver Wirksamkeitsnachweis: Das Ansprechen darf nicht allein anhand einzelner normoglykämischer Werte beurteilt werden. Es wird durch die Möglichkeit zur Reduktion der Glucosezufuhr und einen standardisierten, medizinisch überwachten Fastentest geprüft. Dabei werden die altersgerechte Nüchterntoleranz und die Wiederherstellung der Ketonkörperbildung beurteilt. Ein solcher Test darf nicht zu Hause durchgeführt werden. Besteht nach 5 Tagen unter 15 mg/kg/Tag weiterhin ein nicht reduzierbarer Glucoseinfusionsbedarf, soll Diazoxid wegen fehlenden Ansprechens beendet werden [LL1].
4. Zweitlinientherapie: Bei fehlender Wirksamkeit oder Unverträglichkeit kommt Octreotid im spezialisierten Zentrum infrage. Langwirkende Somatostatinanaloga können nach nachgewiesener Verträglichkeit und Wirksamkeit individuell erwogen werden [LL1, LL3].
5. Parallel kausale Behandlung prüfen: Frühzeitige genetische Diagnostik, insbesondere von ABCC8 und KCNJ11, und bei entsprechender Konstellation eine ¹⁸F-DOPA-PET-basierte Bildgebung dienen der Erkennung einer fokalen (auf einen Bereich begrenzten), durch Operation heilbaren Form. Bei diffuser (über das Organ verteilter), medikamentös nicht beherrschbarer Erkrankung wird eine operative Behandlung im spezialisierten Zentrum geprüft [LL1].

Nifedipin ist keine etablierte Standardtherapie des angeborenen Hyperinsulinismus. Es ist keine gleichrangige Alternative zu Diazoxid und wird nicht routinemäßig empfohlen. Ein Einsatz soll auf genehmigte Studienprotokolle beschränkt bleiben; seltene genetische Sonderkonstellationen begründen keine allgemeine Empfehlung [1, LL1]. Auch Sirolimus ist keine Routinebehandlung. Glucocorticoide werden zur Behandlung des Hyperinsulinismus nicht empfohlen [LL1].

Wirkstoffe (Hauptindikationen)

Hemmstoffe der Insulinsekretion: Diazoxid

• Wirkweise: Öffnung ATP-sensitiver Kaliumkanäle der pankreatischen Betazelle (insulinbildenden Zelle der Bauchspeicheldrüse) und dadurch Hemmung der Insulinfreisetzung. Bei bestimmten kanalbedingten Formen fehlt das Ansprechen [LL1].
• Indikationen: Diazoxidempfindlicher angeborener oder erworbener hypoglykämischer Hyperinsulinismus; beim Insulinom (insulinbildenden Tumor) gegebenenfalls Überbrückung bis zur Operation oder symptomatische Behandlung bei fehlender Operabilität [LL1, FI1].
• Kontraindikationen: Laut Fachinformation unter anderem Überempfindlichkeit, Herzinfarkt, eingeschränkte kardiale Reserve (Belastungsreserve des Herzens), Stillzeit sowie idiopathische postprandiale Hypoglykämien (Unterzuckerungen nach Mahlzeiten ohne geklärte Ursache) ohne erhöhten Insulinspiegel [FI1].
• Nebenwirkungen: Natrium- und Wasserretention, Ödeme (Flüssigkeitseinlagerungen im Gewebe), Herzinsuffizienz (Herzschwäche), pulmonale Hypertonie (erhöhter Blutdruck in den Lungengefäßen), Hypertrichose (verstärkter Haarwuchs), Neutropenie (Mangel an bestimmten weißen Blutkörperchen), Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen), Hyperurikämie (erhöhter Harnsäurespiegel) und Hyperglykämie (Überzuckerung); selten Ketoazidose (Übersäuerung durch vermehrte Ketonkörperbildung). Bei Neugeborenen sind auch Hinweise auf eine nekrotisierende Enterokolitis (schwere Darmentzündung mit Absterben von Darmgewebe) zu beachten [LL1, LL2, FI1].

Somatostatinanaloga

• Wirkweise: Hemmung der Insulinsekretion über Somatostatinrezeptoren [LL1].
• Indikationen: Medikamentös behandlungsbedürftiger Hyperinsulinismus bei fehlendem Ansprechen auf Diazoxid oder nicht vertretbaren Nebenwirkungen [LL1].
• Kontraindikationen und besondere Vorsicht: Überempfindlichkeit; besonders strenge Indikationsstellung bei Frühgeborenen, hämodynamisch instabilen (kreislaufinstabilen) Neugeborenen oder Sepsis (lebensbedrohlicher Organfunktionsstörung infolge einer Infektion) wegen des erhöhten Risikos einer nekrotisierenden Enterokolitis. Bei Insulinom kann Octreotid paradoxerweise Hypoglykämien verstärken [LL1, LL3, FI3].
• Nebenwirkungen: Gastrointestinale Beschwerden (Magen-Darm-Beschwerden), Gallensteine, Leberfunktionsstörungen, Veränderungen der Schilddrüsenfunktion und mögliche Beeinträchtigung des Wachstums; besonders relevant ist das Risiko einer nekrotisierenden Enterokolitis [LL1, FI3].

Glucosemobilisierende Hormone

• Wirkweise: Steigerung der hepatischen Glucosefreisetzung (Zuckerfreisetzung aus der Leber), insbesondere durch Glykogenolyse (Abbau des gespeicherten Glykogens) [LL1].
• Indikationen: Vorübergehende Stabilisierung hyperinsulinämischer Hypoglykämien ergänzend zur Glucosezufuhr [LL1].
• Kontraindikationen und besondere Vorsicht: Überempfindlichkeit und Phäochromozytom (Tumor mit Bildung von Stresshormonen); bei Insulinom Vorsicht wegen einer möglichen nachfolgenden Insulinausschüttung mit paradoxer Hypoglykämie. Die Behandlung gehört in eine spezialisierte Einrichtung mit engmaschiger Überwachung [FI2].
• Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen und bei längerfristiger Anwendung selten nekrolytisches migratorisches Erythem (wandernder Hautausschlag mit oberflächlicher Gewebeschädigung) [LL1, FI2].

Wirkstoffe (Nebenindikationen)

Thiaziddiuretika zur Begleittherapie

• Wirkweise: Steigerung der renalen Natrium- und Wasserausscheidung zur Begrenzung der diazoxidbedingten Flüssigkeitsretention [LL2].
• Indikationen: Vorbeugung beziehungsweise Behandlung einer Flüssigkeitsretention unter Diazoxid, besonders im Säuglingsalter [LL2].
• Kontraindikationen und besondere Vorsicht: Relevante Dehydratation (Flüssigkeitsmangel), erhebliche Elektrolytstörungen (Störungen des Salzhaushalts) und schwere Einschränkungen der Nierenfunktion erfordern eine erneute individuelle Therapieprüfung [LL2, LL3].
• Nebenwirkungen: Elektrolytverschiebungen, insbesondere Hyponatriämie (Natriummangel im Blut) und Hypokaliämie (Kaliummangel im Blut), Volumenmangel und Hyperurikämie. Durch gleichzeitiges Diazoxid können sich die blutzucker- und harnsäureerhöhenden Wirkungen verstärken [LL2, FI1].

Sicherheitsüberwachung

Vor Beginn von Diazoxid

Insbesondere bei Säuglingen sind eine klinische Untersuchung mit Beurteilung von Herz und Lunge, eine Echokardiographie sowie die Erfassung von Gewicht, Blutdruck, Sauerstoffsättigung und Flüssigkeitshaushalt erforderlich. Laborchemisch werden Differenzialblutbild einschließlich Thrombozyten, Kreatinin, Natrium, Kalium und Harnsäure bestimmt. Frühgeburtlichkeit sowie kardiale oder pulmonale Vorerkrankungen (Vorerkrankungen des Herzens oder der Lunge) erhöhen den Überwachungsbedarf [LL1, LL2, LL3].

Nach Therapiebeginn

• In den ersten Tagen: Tägliche klinische Beurteilung, Gewicht und Flüssigkeitsbilanz sowie regelmäßige, bedarfsgerecht engmaschige Blutzuckerkontrollen. Auf Tachypnoe (beschleunigte Atmung), neue Sauerstoffbedürftigkeit und Ödeme achten [LL2, LL3].
• Nach etwa 5-7 Tagen: Kontrolle von Blutbild und Harnsäure; Elektrolyte und Nierenfunktion entsprechend klinischer Situation und Begleitdiurese [LL2].
• Nach ungefähr einer Woche: Erneute Echokardiographie bei Säuglingen, auch ohne klinische Symptome, zur Früherkennung einer pulmonalen Hypertonie [LL1, LL2].
• Langfristig: Blutbild etwa alle 3-6 Monate, Harnsäure etwa alle 6 Monate; weitere Kontrollen von Herz-Kreislauf-System, Elektrolyten und Nierenfunktion nach Befund [LL1, LL2].

Abbruchkriterien und Warnzeichen

• Verdacht auf pulmonale Hypertonie: Diazoxid sofort absetzen. Dringlich sind eine Echokardiographie, eine kardiologische beziehungsweise kinderkardiologische Beurteilung und die Sicherung der Glucoseversorgung durch eine alternative Behandlung. Eine bloße Dosisreduktion reicht bei diesem Verdacht nicht aus [LL3].
• Verdacht auf nekrotisierende Enterokolitis: Bei aufgetriebenem Bauch, Erbrechen, blutigem Stuhl oder Lethargie (ausgeprägter Schläfrigkeit und Teilnahmslosigkeit) Diazoxid absetzen und unverzüglich eine stationäre Abklärung und Behandlung einleiten [FI1].
• Ausgeprägte Hyperglykämie oder akute Erkrankung: Zusätzliche Kontrollen einschließlich Ketonen sind erforderlich; eine Ketoazidose oder ein hyperosmolarer Zustand (gefährlich erhöhte Konzentration gelöster Teilchen im Blut) muss unverzüglich erkannt und behandelt werden [FI1].

Überwachung unter Somatostatinanaloga

Unter Octreotid werden vor Behandlungsbeginn und anschließend etwa alle 6 Monate das Wachstum klinisch sowie Leberwerte, Schilddrüsenfunktion und IGF-1 laborchemisch kontrolliert; zusätzlich erfolgt eine Ultraschalluntersuchung der Gallenblase. Neue Bauchbeschwerden erfordern eine frühzeitige Abklärung [LL1].

Beachte

• Ernährung und Flüssigkeit: Flüssigkeitsmenge und Glucosezufuhr werden individuell geplant. Eine Flüssigkeitsbegrenzung darf die notwendige Energieversorgung nicht gefährden. Unüberwachtes Fasten ist zu vermeiden [LL1, LL3].
• Entlassung: Voraussetzung sind eine stabile Stoffwechsellage, ein dokumentierter Wirksamkeitsnachweis und ein individueller Plan für Ernährung, Blutzuckerkontrollen und Hypoglykämien. Betreuungspersonen müssen geschult sein [LL1, LL3].
• Insulinom: Die operative Entfernung ist bei entsprechender Operabilität die kausale Therapie. Diazoxid dient gegebenenfalls der Überbrückung oder der Kontrolle von Hypoglykämien bei nicht operablen Patienten. Die Behandlung fortgeschrittener Tumorerkrankungen folgt einem eigenen onkologischen Konzept [FI1].
• Postbariatrische Hypoglykämie (Unterzuckerung nach einer Operation zur Gewichtsreduktion): Sie erfordert einen eigenen diagnostischen und therapeutischen Behandlungspfad; die hier dargestellte Stufentherapie des angeborenen Hyperinsulinismus ist nicht pauschal übertragbar.

Abkürzungen

• ABCC8: ATP-binding cassette subfamily C member 8; Gen für einen Bestandteil des ATP-sensitiven Kaliumkanals.
• ATP: Adenosintriphosphat.
• DOPA: Dihydroxyphenylalanin.
• FI: Fachinformation.
• IGF-1: Insulin-like Growth Factor 1; insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1.
• KCNJ11: Potassium inwardly rectifying channel subfamily J member 11; Gen für einen Bestandteil des ATP-sensitiven Kaliumkanals.
• LL: Leitlinie.
• PET: Positronen-Emissions-Tomographie.

Literatur

1. Güemes M, Shah P, Silvera S et al.: Assessment of Nifedipine Therapy in Hyperinsulinemic Hypoglycemia due to Mutations in the ABCC8 Gene. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(3):822-830. doi:10.1210/jc.2016-2916.

Leitlinien

1. De Leon DD, Arnoux JB, Banerjee I et al.: International Guidelines for the Diagnosis and Management of Hyperinsulinism. Horm Res Paediatr. 2024;97(3):279-298. doi:10.1159/000531766. Volltext [LL1].
2. Brar PC, Heksch R, Cossen K et al.: Management and Appropriate Use of Diazoxide in Infants and Children with Hyperinsulinism. Empfehlungen zur Anwendung und Sicherheitsüberwachung. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(12):3750-3761. doi:10.1210/clinem/dgaa543 [LL2].
3. Shaikh MG et al.: Standardised practices in the networked management of congenital hyperinsulinism: a UK national collaborative consensus. Front Endocrinol. 2023;14:1231043. doi:10.3389/fendo.2023.1231043 [LL3].

Fachinformationen

1. Proglicem 25/100, Diazoxid. Fachinformation [FI1].
2. GlucaGen/GlucaGen Hypokit, Glucagon. Fachinformation [FI2].
3. Sandostatin, Octreotid. Fachinformation [FI3].