GLP-1-Analoga

GLP-1-Analoga (Glucagon-like-Peptid-1-Analoga), präziser als Glucagon-like-Peptid-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-Rezeptoragonisten) bezeichnet, sind inkretinbasierte Arzneistoffe zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit Typ 2) und – präparatspezifisch – der Adipositas (Fettleibigkeit) bzw. des Übergewichts mit gewichtsassoziierten Begleiterkrankungen (mit dem Übergewicht zusammenhängenden Erkrankungen). Sie aktivieren den Glucagon-like-Peptid-1-Rezeptor (GLP-1-Rezeptor), steigern glukoseabhängig die Insulinsekretion (Ausschüttung von Insulin), vermindern eine inadäquat erhöhte Glukagonsekretion (Ausschüttung von Glukagon), reduzieren Appetit und Energieaufnahme und verzögern insbesondere initial die Magenentleerung [1-3].

Die Wirkstoffklasse hat sich von einer primär blutzuckersenkenden Therapie zu einer kardio-reno-metabolisch relevanten Therapieoption entwickelt. Für einzelne GLP-1-Rezeptoragonisten sind Reduktionen kardiovaskulärer Ereignisse (Herz-Kreislauf-Ereignisse) und – für Semaglutid bei Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung (lang andauernder Nierenerkrankung) – renale Vorteile durch randomisierte Endpunktstudien belegt [2, 22-24].

Eine wesentliche aktuelle Entwicklung ist die orale Applikation von Semaglutid. Mit Rybelsus® steht Semaglutid bereits als einmal täglich einzunehmende Tablette zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus zur Verfügung [LL2]. Seit Juli 2026 besitzt zusätzlich Wegovy® als orale Semaglutidform eine Zulassung in der Europäischen Union (EU) zur Gewichtsregulation bei Erwachsenen mit Adipositas bzw. Übergewicht und mindestens einer gewichtsassoziierten Begleiterkrankung [LL3, LL4]. Damit steht erstmals ein oraler GLP-1-Rezeptoragonist zur pharmakologischen Gewichtsregulation zur Verfügung.

Synonyme

  • GLP-1-Rezeptoragonisten
  • GLP-1-Agonisten
  • GLP-1-Analoga
  • Inkretin-Mimetika

Abgrenzung

  • Tirzepatid ist ein kombinierter Rezeptoragonist des glukoseabhängigen insulinotropen Polypeptids (GIP) und des Glucagon-like-Peptids 1 und damit kein reiner GLP-1-Rezeptoragonist.
  • Retatrutid ist ein kombinierter GLP-1-/GIP-/Glukagon-Rezeptoragonist und befindet sich weiterhin in klinischer Entwicklung.
  • Ergebnisse von Koagonisten dürfen nicht undifferenziert auf reine GLP-1-Rezeptoragonisten übertragen werden.

Zielsetzung und Wirkung

  • Therapeutische Zielsetzung
    • Verbesserung der glykämischen Kontrolle (Blutzuckereinstellung) bei Typ-2-Diabetes mellitus
    • Gewichtsreduktion und Gewichtsstabilisierung bei zugelassener Adipositastherapie
    • Reduktion des kardiovaskulären Risikos (Risikos für Herz-Kreislauf-Erkrankungen) bei entsprechend indizierten Hochrisikopatienten
    • Reduktion renaler und kardiovaskulärer Ereignisse bei bestimmten Patienten mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung
    • Verbesserung gewichtsassoziierter Begleiterkrankungen
    • Verminderung des Bedarfs an stärker hypoglykämisierenden Arzneistoffen bei geeigneten Patienten
  • Wirkmechanismus
    • Aktivierung des GLP-1-Rezeptors
    • Glukoseabhängige Stimulation der Insulinsekretion
    • Verminderung einer inadäquat erhöhten Glukagonsekretion
    • Zentrale Reduktion von Hunger und Appetit
    • Verstärkung des Sättigungsgefühls
    • Reduktion der spontanen Energieaufnahme
    • Verzögerung der Magenentleerung, besonders zu Therapiebeginn
    • Bei langwirksamen GLP-1-Rezeptoragonisten teilweise Abschwächung des Effekts auf die Magenentleerung im Verlauf durch Tachyphylaxie (rasch nachlassende Wirkung bei wiederholter Anwendung)
  • Erwartete metabolische Effekte
    • Deutliche Senkung des glykierten Hämoglobins A1c (HbA1c), abhängig von Wirkstoff, Dosis und Ausgangswert
    • Klinisch relevante Gewichtsreduktion
    • Überwiegende Reduktion der Fettmasse
    • Reduktion des viszeralen Fettgewebes (Fettgewebes im Bauchraum)
    • Häufig Verbesserung von Blutdruck und weiteren kardiometabolischen Risikofaktoren
  • Gewichtsreduktion
    • Semaglutid 2,4 mg subkutan einmal wöchentlich führte in einer randomisierten Phase-III-Studie nach 68 Wochen zu einer mittleren Gewichtsveränderung von −14,9 % gegenüber −2,4 % unter Placebo [17].
    • Orales Semaglutid 25 mg einmal täglich führte in einer randomisierten Phase-III-Studie nach 64 Wochen im Treatment-Policy-Estimand zu einer mittleren Gewichtsreduktion von −13,6 % gegenüber −2,2 % unter Placebo [21].
    • Die numerisch ähnlichen Ergebnisse dürfen nicht als Nachweis einer therapeutischen Äquivalenz von oralem Semaglutid 25 mg und subkutanem Semaglutid 2,4 mg interpretiert werden, da hierfür keine entsprechend konzipierte randomisierte direkte Vergleichsstudie vorliegt.
  • Kardiovaskuläre und renale Effekte
    • Liraglutid reduzierte bei Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulärem Risiko schwere kardiovaskuläre Ereignisse [2].
    • Semaglutid 2,4 mg subkutan reduzierte bei Patienten mit Übergewicht oder Adipositas und manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (durch Gefäßverkalkung bedingter Herz-Kreislauf-Erkrankung) ohne Diabetes mellitus schwere kardiovaskuläre Ereignisse relativ um 20 % [22].
    • Orales Semaglutid reduzierte bei Hochrisikopatienten mit Typ-2-Diabetes schwere kardiovaskuläre Ereignisse relativ um 14 % [23].
    • Semaglutid reduzierte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung den kombinierten primären renalen/kardiovaskulären Endpunkt um 24 % [24].
  • Weitere mögliche Effekte
    • Metaanalysen und Beobachtungsstudien beschreiben eine Assoziation zwischen GLP-1-Rezeptoragonisten und einem niedrigeren Demenzrisiko (Risiko für eine fortschreitende Beeinträchtigung der geistigen Leistungsfähigkeit) [7, 8].
    • Beobachtungsdaten zeigen eine Assoziation mit einem geringeren Auftreten bestimmter hämatologischer Malignome (bösartiger Erkrankungen des Blutes und blutbildenden Systems) [5].
    • Eine retrospektive Studie beschrieb ein geringeres Risiko für Wirbelkörperfrakturen (Brüche von Wirbelkörpern) [15].
    • Diese Ergebnisse sind nicht ausreichend, um eigenständige Indikationen zur Demenz-, Tumor- oder Frakturprävention zu begründen.

Indikationen (Anwendungsgebiete)

  • Typ-2-Diabetes mellitus
    • Als Mono- oder Kombinationstherapie entsprechend der jeweiligen Zulassung [LL1, LL2]
    • Besonders relevant bei zusätzlichem Übergewicht oder Adipositas [LL1]
    • Bei manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung bzw. hohem kardiovaskulärem Risiko bevorzugte Berücksichtigung von GLP-1-Rezeptoragonisten mit nachgewiesenem kardiovaskulärem Nutzen [LL1]
    • Bei chronischer Nierenerkrankung Berücksichtigung präparatspezifischer renaler Endpunktdaten [24, LL1]
  • Adipositas und Übergewicht
    • Liraglutid und Semaglutid besitzen in entsprechenden Dosierungen eigenständige Zulassungen zur Gewichtsregulation.
    • Zugelassene Semaglutidpräparate können bei Erwachsenen eingesetzt werden bei:
      • Body-Mass-Index (BMI) ≥ 30 kg/m² oder
      • BMI ≥ 27 kg/m² und mindestens einer gewichtsassoziierten Begleiterkrankung [LL3, LL4].
    • Die Anwendung eines hierfür zugelassenen Präparats bei Adipositas ohne Diabetes mellitus ist kein Off-Label-Use.
    • Orales Semaglutid zur Gewichtsregulation ist für Erwachsene zugelassen; die subkutane Form kann entsprechend ihrer Zulassung auch bei bestimmten Jugendlichen eingesetzt werden [LL3, LL4].
  • Off-Label-Use
    • Verwendung eines ausschließlich zur Diabetesbehandlung zugelassenen Präparats allein zur Gewichtsreduktion
    • Anwendung bei Erkrankungen ohne entsprechende arzneimittelrechtliche Zulassung

Kontraindikationen (Gegenanzeigen)

  • Absolute Kontraindikation
    • Überempfindlichkeit (allergische Reaktion) gegen den Wirkstoff oder einen Bestandteil des jeweiligen Präparats [LL2, LL3]
  • Situationen mit besonderer Vorsicht bzw. fehlender Empfehlung
    • Schwere Gastroparese (Magenlähmung) oder ausgeprägte gastrointestinale Motilitätsstörung (Störung der Beweglichkeit von Magen und Darm)
    • Anamnestische Pankreatitis (Bauchspeicheldrüsenentzündung) – individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung
    • Schwangerschaft
    • Stillzeit – präparatspezifische Fachinformation beachten
    • Schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörung (eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion) – Wirkstoff und Fachinformation berücksichtigen [LL2, LL3]
  • Pankreatitis
    • Bei Verdacht auf akute Pankreatitis ist der GLP-1-Rezeptoragonist abzusetzen.
    • Bei bestätigter Pankreatitis soll eine Semaglutidtherapie nicht wieder aufgenommen werden [LL2, LL3].
  • Medulläres Schilddrüsenkarzinom (besondere Form von Schilddrüsenkrebs) und Multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (erbliches Tumorsyndrom; MEN 2)
    • Die häufig zitierte absolute Kontraindikation bei persönlicher oder familiärer Anamnese eines medullären Schilddrüsenkarzinoms bzw. MEN 2 entspricht vor allem der US-amerikanischen Produktkennzeichnung.
    • In den europäischen Semaglutid-Fachinformationen ist dies keine formale generelle Kontraindikation [LL2, LL3].
    • Präklinisch beobachtete C-Zell-Tumoren konnten hinsichtlich ihrer Bedeutung für den Menschen nicht eindeutig übertragen werden.

Das Verfahren (Anwendung und Durchführung)

  • Subkutane Applikation
    • Exenatid – je nach Präparat zweimal täglich bzw. einmal wöchentlich
    • Lixisenatid – einmal täglich
    • Liraglutid – einmal täglich
    • Dulaglutid – einmal wöchentlich
    • Semaglutid – einmal wöchentlich
  • Orale Applikation
    • Semaglutid ist der derzeit etablierte oral verfügbare GLP-1-Rezeptoragonist.
    • Orales Semaglutid zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus [LL2]
    • Orales Semaglutid zur Gewichtsregulation bei Erwachsenen [LL3, LL4]
  • Orales Semaglutid zur Diabetesbehandlung
    • Die neue europäische Formulierung verwendet die Wirkstärken 1,5 mg, 4 mg und 9 mg [LL2].
    • Sie entsprechen hinsichtlich der Semaglutidexposition den bisherigen Formulierungen mit 3 mg, 7 mg bzw. 14 mg.
    • Alte und neue Tablettenformulierungen dürfen nicht additiv oder ohne Beachtung der jeweiligen Fachinformation ausgetauscht werden [LL2].
  • Orales Semaglutid zur Gewichtsregulation
    • 1,5 mg einmal täglich als Initialdosis
    • Anschließend stufenweise 4 mg, 9 mg und 25 mg einmal täglich
    • Zwischen den Dosierungsstufen jeweils mindestens vier Wochen
    • 25 mg einmal täglich als reguläre Erhaltungsdosis bei entsprechender Verträglichkeit [LL3, LL4]
  • Therapiedauer
    • Typ-2-Diabetes und Adipositas sind chronische Erkrankungen.
    • Bei anhaltendem Nutzen und guter Verträglichkeit ist die GLP-1-Rezeptoragonisten-Therapie grundsätzlich als Langzeittherapie zu verstehen.
    • Ein zeitlich begrenzter Einsatz ausschließlich bis zum Erreichen eines bestimmten Zielgewichts ist aufgrund des hohen Risikos einer erneuten Gewichtszunahme häufig nicht ausreichend [18-20].
  • Kombinationstherapien
    • Metformin
    • Inhibitoren des Natrium-Glukose-Cotransporters 2 (SGLT-2-Inhibitoren)
    • Insulin
    • Gegebenenfalls Sulfonylharnstoffe
    • Kombination mit einem Inhibitor der Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4-Inhibitor) im Regelfall nicht sinnvoll, da kein klinisch relevanter additiver Nutzen zu erwarten ist [LL1]

Orale versus subkutane Applikation

  • Mögliche Vorteile der oralen Anwendung
    • Vermeidung von Injektionen
    • Keine Injektionsstellenreaktionen
    • Keine Schulung der Injektionstechnik
    • Vorteil bei Nadelaversion
    • Für bestimmte Patienten höhere subjektive Akzeptanz
  • Was ist ausdrücklich kein belegter Vorteil?
    • Keine nachgewiesene Überlegenheit der Tablette hinsichtlich Gewichtsreduktion
    • Keine nachgewiesene Überlegenheit hinsichtlich kardiovaskulärer Endpunkte
    • Keine nachgewiesene bessere gastrointestinale Verträglichkeit
    • Keine belegte therapeutische Überlegenheit gegenüber der einmal wöchentlichen subkutanen Applikation
  • Nachteile der Tablette
    • Tägliche statt einmal wöchentliche Anwendung
    • Zwingende standardisierte Nüchterneinnahme
    • Geringe absolute orale Bioverfügbarkeit
    • Höhere intra- und interindividuelle Variabilität der Resorption
    • Mögliche praktische Probleme bei morgendlicher Polypharmazie
  • Klinische Einordnung
    • Der Hauptvorteil der oralen Form besteht in der Vermeidung der Injektion.
    • Die einmal wöchentliche subkutane Anwendung kann hinsichtlich der Einnahmeadhärenz für andere Patienten einfacher sein.
    • Die Applikationsform sollte deshalb individualisiert gewählt werden.

Wie muss die Semaglutid-Tablette eingenommen werden?

  • Orales Semaglutid
    • Nach mindestens 8 Stunden Nahrungskarenz einnehmen
    • Unzerkaut schlucken
    • Mit einer kleinen Menge Wasser einnehmen
    • Danach mindestens 30 Minuten:
      • keine Nahrung
      • keine weiteren Getränke
      • keine anderen oral einzunehmenden Arzneimittel
    • Erst danach frühstücken und andere orale Medikamente einnehmen [LL2, LL3].
  • Bedeutung der Einnahmeregel
    • Eine zu frühe Nahrungs- oder Flüssigkeitsaufnahme vermindert die Semaglutidresorption.
    • Auch gleichzeitig eingenommene orale Arzneimittel können die standardisierten Resorptionsbedingungen verändern.
    • Die korrekte Einnahme ist deshalb Bestandteil der therapeutischen Wirksamkeit und nicht lediglich eine formale Anwendungsempfehlung [LL2, LL3].

Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

  • Subkutanes Semaglutid
    • Langsame Resorption aus dem subkutanen Depot
    • Halbwertszeit ungefähr eine Woche
    • Ermöglicht einmal wöchentliche Anwendung
  • Orales Semaglutid
    • Semaglutid ist ein Peptid und wird ohne galenische Modifikation gastrointestinal nur minimal resorbiert.
    • Die Tabletten enthalten den Resorptionsverstärker Sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate (SNAC).
    • SNAC ermöglicht eine lokale Resorptionsförderung überwiegend über die Magenschleimhaut.
    • Die absolute orale Bioverfügbarkeit bleibt niedrig.
    • Die systemische Exposition ist stärker von den Einnahmebedingungen abhängig als bei subkutaner Gabe [LL2, LL3].
  • Verteilung
    • Semaglutid weist eine sehr hohe Albuminbindung auf.
    • Die Albuminbindung trägt wesentlich zur verlängerten Halbwertszeit bei.
  • Metabolismus
    • Proteolytische Spaltung des Peptidrückgrats
    • Anschließender Abbau der Fettsäureseitenkette
    • Therapeutische GLP-1-Rezeptoragonisten sind gegenüber dem raschen Abbau des natürlichen GLP-1 durch die Dipeptidylpeptidase 4 modifiziert.
    • Die frühere pauschale Aussage, GLP-1-Analoga würden überwiegend über DPP-4 metabolisiert, ist daher nicht korrekt.
  • Elimination
    • Substanzabhängig
    • Exenatid besitzt eine relevante renale Elimination.
    • Semaglutid wird nach extensivem Metabolismus über Urin und Fäzes ausgeschieden.

Mögliche Nebenwirkungen

  • Häufige Nebenwirkungen
    • Übelkeit
    • Erbrechen
    • Diarrhoe (Durchfall)
    • Obstipation (Verstopfung)
    • Abdominale Schmerzen (Bauchschmerzen)
    • Dyspepsie (Verdauungsbeschwerden)
    • Völlegefühl
    • Verminderter Appetit [LL2, LL3]
  • Zeitlicher Verlauf
    • Gastrointestinale Nebenwirkungen treten besonders während der Einleitung und Dosiseskalation auf.
    • Häufig Abnahme der Beschwerden im Therapieverlauf
    • Langsamere Dosiseskalation kann bei ausgeprägten Beschwerden sinnvoll sein.
  • Klinisch relevante bzw. seltene Nebenwirkungen
    • Cholelithiasis (Gallensteine)
    • Cholezystitis (Gallenblasenentzündung)
    • Akute Pankreatitis
    • Dehydratation (Flüssigkeitsmangel) durch Erbrechen oder Diarrhoe
    • Daraus mögliche akute Verschlechterung der Nierenfunktion
    • Hypoglykämie (Unterzuckerung) insbesondere bei Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen
    • Klinisch relevante Verzögerung der Magenentleerung [LL2, LL3]
  • Diabetische Retinopathie (Netzhauterkrankung infolge des Diabetes)
    • Unter rascher und ausgeprägter Verbesserung einer zuvor schlechten glykämischen Kontrolle kann sich eine vorbestehende diabetische Retinopathie vorübergehend verschlechtern.
    • Das Risiko ist insbesondere bei ausgeprägter HbA1c-Senkung und bereits bestehender Retinopathie zu berücksichtigen.
    • Eine große Beobachtungsstudie fand unter GLP-1-Rezeptoragonisten zwar einen geringfügigen Anstieg neu diagnostizierter diabetischer Retinopathien, gleichzeitig jedoch weniger schwerwiegende retinopathiebedingte Komplikationen [13].
  • Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (Durchblutungsstörung des Sehnervenkopfes; NAION)
    • Die European Medicines Agency (EMA) bewertet NAION als sehr seltene Nebenwirkung von Semaglutid, entsprechend einer Häufigkeit von bis zu 1 : 10.000 [LL5].
    • Bei plötzlichem Visusverlust (Sehverlust) oder rascher Visusverschlechterung ist eine sofortige ophthalmologische Abklärung erforderlich.
    • Bei bestätigter NAION soll Semaglutid abgesetzt werden [LL5].
  • Weitere beobachtete Assoziationen
    • Eine populationsbasierte Kohortenstudie fand ein erhöhtes Risiko für gastroösophageale Refluxkrankheit (Rückfluss von Magensäure in die Speiseröhre) [9].
    • Eine weitere Kohortenstudie fand eine Assoziation zwischen GLP-1-Rezeptoragonisten und chronischem Husten [14].
    • Diese Beobachtungsdaten begründen noch keinen gesicherten kausalen Klasseneffekt.
  • „Ozempic-Gesicht“
    • Beschreibt einen medial verwendeten Begriff für Volumenverlust des Gesichts und Hauterschlaffung bei ausgeprägter Gewichtsabnahme [10].
    • Es handelt sich nicht um eine spezifische pharmakologische Toxizität von Semaglutid, sondern überwiegend um eine Folge rascher bzw. ausgeprägter Fettmassenreduktion.

Muskel- und Magermasseverlust

  • Grundproblem
    • Bei einer ausgeprägten Gewichtsreduktion wird nicht ausschließlich Fettmasse reduziert.
    • Auch die fettfreie Masse kann abnehmen [25, 26].
    • Dieser Punkt ist klinisch besonders relevant bei:
      • höherem Lebensalter
      • bereits reduzierter Muskelmasse
      • Sarkopenierisiko (Risiko eines krankhaften Verlusts von Muskelmasse und Muskelkraft)
      • Frailty (Gebrechlichkeit)
      • Immobilität (eingeschränkte Beweglichkeit)
      • sehr hoher Gewichtsreduktionsrate
      • inadäquater Protein- oder Energieaufnahme
  • Entscheidende begriffliche Differenzierung
    • Fettfreie Masse bzw. Lean Body Mass ist nicht identisch mit Skelettmuskelmasse.
    • Sie umfasst neben Skelettmuskulatur unter anderem:
      • Körperwasser
      • Organe
      • Bindegewebe
      • weitere fettfreie Gewebekomponenten
    • Eine mittels Dual-Röntgen-Absorptiometrie (Dual-Energy X-ray Absorptiometry; DXA) gemessene Abnahme der fettfreien Masse darf daher nicht 1 : 1 als Verlust funktioneller Skelettmuskulatur interpretiert werden [25, 26].
  • Evidenzlage
    • Die systematische Übersicht von Bikou et al. zeigte, dass die Gewichtsabnahme unter Semaglutid überwiegend auf Fettmassenverlust beruht, gleichzeitig aber in mehreren Studien eine relevante Abnahme der fettfreien Masse dokumentiert wurde [25].
    • Die Übersicht von Neeland et al. zeigt eine erhebliche Heterogenität der Studienergebnisse zur fettfreien Masse und betont, dass Körperzusammensetzung, Muskelmasse und Muskelkraft getrennt beurteilt werden müssen [26].
    • In der prospektiven SEMALEAN-Studie nahm unter Semaglutid 2,4 mg die Fettmasse ausgeprägt ab; Veränderungen der fettfreien Masse stabilisierten sich im weiteren Verlauf, während die untersuchte Muskelfunktion erhalten blieb bzw. sich teilweise verbesserte [27].
    • Damit ist die pauschale Aussage „GLP-1-Rezeptoragonisten verursachen Muskelverlust“ wissenschaftlich zu undifferenziert.
  • Korrekte klinische Aussage
    • Unter einer ausgeprägten Gewichtsreduktion mit GLP-1-Rezeptoragonisten kann neben der Fettmasse auch die fettfreie Masse abnehmen.
    • Ein proportionaler Verlust von Muskelkraft oder Muskelfunktion ist daraus nicht ableitbar.
    • Für ältere, fraile oder bereits sarkopeniegefährdete Patienten bestehen jedoch relevante theoretische und klinische Risiken, sodass die Qualität der Gewichtsreduktion mitbeurteilt werden sollte.
  • Prävention eines funktionell relevanten Muskelverlustes
    • Regelmäßiges progressives Krafttraining
    • Ausreichende körperliche Alltagsaktivität
    • Bedarfsgerechte Proteinzufuhr
    • Ausreichende Energiezufuhr trotz Kaloriendefizit
    • Vermeidung unnötig aggressiver Kalorienrestriktion
    • Ernährungsmedizinische Beratung bei Risikopatienten [29]
  • Monitoring bei Risikopatienten
    • Gewicht allein ist als Verlaufsparameter nicht ausreichend.
    • Zusätzlich gegebenenfalls:
      • Handkraft
      • Chair-Rise-Test
      • Gehgeschwindigkeit
      • Körperliche Leistungsfähigkeit
      • Bioimpedanzanalyse
      • DXA bei spezieller Fragestellung

Kann die Therapie zu Nährstoffmängeln führen?

  • Grundsätzlich möglich
    • GLP-1-Rezeptoragonisten verursachen keine mit einer malabsorptiven bariatrischen Operation (Operation zur Behandlung krankhaften Übergewichts mit verminderter Nährstoffaufnahme) vergleichbare generelle Malabsorption (gestörte Aufnahme von Nährstoffen aus dem Darm).
    • Ein Mangel kann sekundär entstehen durch:
      • starke Reduktion der Nahrungsaufnahme
      • lang anhaltende Übelkeit
      • Erbrechen
      • frühe Sättigung
      • sehr einseitige Ernährung
      • ausgeprägte bzw. rasche Gewichtsreduktion [28, 29]
  • Evidenzlage
    • In einer großen retrospektiven Beobachtungsstudie wurden nach Beginn einer GLP-1-Rezeptoragonisten-Therapie vermehrt diagnostizierte Ernährungsdefizite dokumentiert [28].
    • Die Studie kann jedoch keine kausale, substanzspezifische Malabsorption belegen.
    • Adipositas, Diabetes, Komorbiditäten, Ernährungsqualität und diagnostisches Verhalten stellen relevante Confounder dar.
  • Zu berücksichtigende Nährstoffe bei klinischem Verdacht bzw. Risikokonstellation
    • Protein
    • Vitamin B12
    • Folsäure
    • Eisen/Ferritin
    • Vitamin D
    • Calcium
    • Magnesium
    • Bei längerem Erbrechen zusätzlich Thiamin
  • Vitamin B12
    • Eine mögliche Vitamin-B12-Problematik ist besonders bei gleichzeitiger Metformintherapie zu beachten.
    • Sie darf nicht automatisch dem GLP-1-Rezeptoragonisten zugeschrieben werden.
  • Monitoring
    • Ein generelles, umfassendes Mikronährstoffscreening aller asymptomatischen Patienten ist derzeit nicht ausreichend evidenzbasiert.
    • Gezielte Untersuchungen sind sinnvoll bei:
      • ausgeprägtem bzw. raschem Gewichtsverlust
      • anhaltenden gastrointestinalen Beschwerden
      • stark eingeschränkter Nahrungsaufnahme
      • höherem Lebensalter
      • Frailty
      • bariatrischer Operation
      • restriktiven Ernährungsformen
      • vorbestehenden Mangelzuständen
      • klinischen Hinweisen auf Anämie (Blutarmut), Neuropathie (Nervenschädigung) oder Muskelschwäche

Wechselwirkungen

  • Pharmakokinetische Wechselwirkungen
    • Die verzögerte Magenentleerung kann die Geschwindigkeit der Resorption gleichzeitig eingenommener oraler Arzneimittel verändern.
    • Besondere Vorsicht ist bei Arzneistoffen erforderlich, bei denen eine schnelle gastrointestinale Resorption klinisch relevant ist.
    • Bei oralem Semaglutid gelten zusätzlich die spezifischen Einnahmeregeln mit zeitlicher Trennung anderer oraler Arzneimittel [LL2, LL3].
  • Pharmakodynamische Wechselwirkungen
    • Insulin – erhöhtes Hypoglykämierisiko
    • Sulfonylharnstoffe – erhöhtes Hypoglykämierisiko
    • Gegebenenfalls Dosisreduktion dieser Wirkstoffe erforderlich [LL2, LL3]
  • Warfarin und andere Cumarinderivate
    • Eine klinisch relevante generelle Verminderung der Warfarinwirkung durch Semaglutid ist nicht nachgewiesen.
    • Nach Beginn oder Änderung einer GLP-1-Rezeptoragonisten-Therapie kann bei Cumarinderivaten dennoch eine engmaschigere Kontrolle der International Normalized Ratio (INR) sinnvoll sein.
  • Orale Kontrazeptiva
    • Für Semaglutid ist keine klinisch relevante Verminderung der Bioverfügbarkeit kombinierter oraler Kontrazeptiva nachgewiesen [LL2, LL3].
    • Die frühere pauschale Aussage, GLP-1-Rezeptoragonisten verminderten grundsätzlich die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva, ist nicht korrekt.
    • Davon abzugrenzen ist Tirzepatid: Für diesen GIP-/GLP-1-Koagonisten besteht insbesondere nach Therapiebeginn und Dosiserhöhungen eine potenziell relevante Beeinflussung oraler hormonaler Kontrazeptiva [11].

Schwangerschaft, Fertilität und Stillzeit

  • Schwangerschaft
    • GLP-1-Rezeptoragonisten sollen während der Schwangerschaft nicht zur Gewichtsregulation angewendet werden.
    • Semaglutid soll während der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden.
    • Aufgrund der langen Halbwertszeit soll Semaglutid mindestens zwei Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden [LL2, LL3].
    • Für andere Wirkstoffe gelten die jeweiligen präparatspezifischen Fachinformationen.
  • Unbeabsichtigte Frühschwangerschaftsexposition
    • Prospektive Beobachtungsdaten zeigten bislang kein eindeutiges Signal für ein erhöhtes Risiko schwerer Fehlbildungen [12].
    • Die Fallzahlen sind jedoch noch zu gering, um eine fetale Sicherheit zu beweisen.
    • Eine unbeabsichtigte Exposition ist daher kein Beleg für Harmlosigkeit, aber auch nicht automatisch eine Indikation zum Schwangerschaftsabbruch.
  • „Ozempic-Babys“
    • Der Begriff ist eine mediale Bezeichnung und kein wissenschaftlich definierter Effekt.
    • Bei Frauen mit Adipositas, Insulinresistenz oder anovulatorischen Zyklen (Menstruationszyklen ohne Eisprung) kann eine relevante Gewichtsreduktion die Ovulationsfunktion (Fähigkeit zum Eisprung) und damit die spontane Fertilität verbessern.
    • Eine direkte fertilitätssteigernde Wirkung von Semaglutid ist nicht nachgewiesen.
  • Stillzeit
    • Präparatspezifische Fachinformation beachten
    • Aufgrund unzureichender Daten insbesondere bei oralen Semaglutidpräparaten zurückhaltende Anwendung [LL2, LL3]

Anwendungsbeschränkungen und Vorsichtsmaßnahmen

  • Niereninsuffizienz (Nierenschwäche)
    • Keine generelle Klassenkontraindikation.
    • Semaglutid erfordert bei leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz keine pharmakokinetisch begründete Dosisanpassung [LL2, LL3].
    • Bei schwerer Niereninsuffizienz bzw. terminaler Niereninsuffizienz (Nierenversagen im Endstadium) Fachinformation und begrenztere klinische Erfahrung berücksichtigen.
    • Exenatid weist aufgrund seiner renalen Elimination relevante Einschränkungen bei schwerer Niereninsuffizienz auf.
    • Erbrechen und Diarrhoe können durch Volumenmangel eine akute Nierenschädigung (plötzliche Verschlechterung der Nierenfunktion) auslösen.
  • Leberinsuffizienz (Leberschwäche)
    • Keine generelle Klassenkontraindikation
    • Bei schwerer Leberfunktionsstörung präparatspezifische Datenlage beachten
  • Ältere Patienten
    • Besondere Aufmerksamkeit auf:
      • Sarkopenie
      • Frailty
      • ausreichende Protein- und Energiezufuhr
      • Dehydratation
      • Polypharmazie
      • Nierenfunktion
  • Gastroparese
    • Bei schwerer Gastroparese nicht bzw. nur nach strenger präparatspezifischer Bewertung einsetzen.
    • Persistierendes Erbrechen, ausgeprägtes postprandiales Völlegefühl oder klinischer Verdacht auf verzögerte Magenentleerung erfordern Reevaluation.

Therapieüberwachung und Monitoring

  • Vor Therapiebeginn
    • Körpergewicht
    • BMI
    • Gegebenenfalls Taillenumfang
    • HbA1c bei Diabetes mellitus
    • Nierenfunktion
    • Begleitmedikation
    • Gastrointestinale Anamnese
    • Pankreatitisanamnese
    • Gallenwegserkrankungen
    • Schwangerschaftsplanung
    • Bei Diabetes bekannte diabetische Retinopathie
    • Ernährungszustand
    • Bei älteren bzw. gefährdeten Patienten Muskelstatus und körperliche Funktion
  • Im Therapieverlauf
    • Gewichtsentwicklung
    • HbA1c entsprechend der diabetologischen Situation
    • Verträglichkeit
    • Gastrointestinale Symptome
    • Hydratationszustand (Flüssigkeitshaushalt)
    • Nierenfunktion bei klinischer Indikation
    • Ernährungsqualität
    • Proteinversorgung
    • Bei Risikopatienten Muskelkraft und körperliche Leistungsfähigkeit
  • Pankreasenzyme
    • Keine routinemäßige Bestimmung von Amylase oder Lipase bei asymptomatischen Patienten erforderlich.
    • Bestimmung bei klinischem Verdacht auf akute Pankreatitis.

Perioperatives Vorgehen (Vorgehen rund um eine Operation)

  • Aktueller Stand
    • Die frühere pauschale Empfehlung, GLP-1-Rezeptoragonisten routinemäßig vor jeder Operation abzusetzen, gilt nicht mehr als allgemeiner Standard.
    • Die aktuelle multidisziplinäre Konsensusstellungnahme empfiehlt eine individuelle Risikobewertung und bei den meisten Patienten eine Fortführung der Therapie [30].
    • Eine große Kohortenanalyse fand keine erhöhte Rate postoperativer respiratorischer Komplikationen (Atemwegskomplikationen nach einer Operation) bei präoperativer GLP-1-Rezeptoragonisten-Anwendung [4].
  • Erhöhtes Risiko für verzögerte Magenentleerung
    • Laufende Dosiseskalation
    • Ausgeprägte Übelkeit
    • Erbrechen
    • Abdominale Beschwerden
    • Bekannte Gastroparese
    • Weitere Erkrankungen mit verzögerter Magenentleerung
  • Mögliche Maßnahmen bei erhöhtem Risiko
    • 24-stündige Flüssigkost
    • Präoperativer Magenultraschall
    • Anästhesiologische Full-Stomach-Strategie
    • Gegebenenfalls Verschiebung eines elektiven Eingriffs

Was passiert nach dem Absetzen?

  • Grundsätzlich
    • Die Wirkung auf Appetit, Sättigung und Energieaufnahme nimmt nach Elimination des Wirkstoffs ab.
    • Die biologische Prädisposition zur Adipositas bleibt bestehen.
    • Eine erneute Gewichtszunahme ist deshalb häufig.
    • Es handelt sich nicht um ein pharmakologisches Entzugssyndrom.
  • Randomisierte Fortsetzungsstudie
    • Nach einer 20-wöchigen Semaglutid-Einleitungsphase verloren Patienten, die Semaglutid fortsetzten, bis Woche 68 weitere 7,9 % Körpergewicht.
    • Nach Umstellung auf Placebo stieg das Körpergewicht dagegen um 6,9 % [18].
  • Nachbeobachtung nach Therapieende
    • Innerhalb eines Jahres nach Ende der Semaglutidtherapie wurden ungefähr zwei Drittel des zuvor erreichten Gewichtsverlusts wieder zugenommen.
    • Gleichzeitig bewegten sich zahlreiche kardiometabolische Risikoparameter wieder in Richtung Ausgangsniveau [19].
  • Metaanalyse 2026
    • Die systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse von West et al. mit 37 Studien und 9.341 Teilnehmern bestätigt eine regelhafte erneute Gewichtszunahme nach Beendigung medikamentöser Gewichtsmanagementtherapien und eine Rückentwicklung metabolischer Verbesserungen [20].
    • Besonders ausgeprägt ist der Rebound nach hochwirksamen Inkretintherapien.
  • Diabetes mellitus
    • Nach Absetzen kann zusätzlich die glykämische Kontrolle wieder schlechter werden.
    • Die übrige antidiabetische Therapie muss deshalb gegebenenfalls angepasst werden.
  • Ausschleichen oder Dosierungsintervalle verlängern?
    • Eine kleine Fallserie mit 30 Patienten deutet darauf hin, dass eine reduzierte Applikationsfrequenz nach erfolgreicher Gewichtsreduktion bei einzelnen Patienten eine Gewichtsstabilisierung ermöglichen könnte [16].
    • Die Evidenz reicht nicht aus, um Intervallverlängerung oder Ausschleichen als standardisierte Strategie zur Rebound-Prävention zu empfehlen.
    • Randomisierte kontrollierte Studien fehlen.
  • Klinische Konsequenz
    • Eine Adipositastherapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten sollte bereits bei Therapiebeginn als potenziell langfristiges Behandlungskonzept besprochen werden.
    • Ernährung, körperliche Aktivität, Krafttraining und verhaltenstherapeutische Maßnahmen bleiben auch unter pharmakologischer Therapie erforderlich.

Alternative Therapieoptionen

  • Bei Typ-2-Diabetes
    • Metformin
    • SGLT-2-Inhibitoren
    • DPP-4-Inhibitoren bei ausgewählten Patienten
    • Sulfonylharnstoffe
    • Insulin
    • Tirzepatid als dualer GIP-/GLP-1-Rezeptoragonist
  • Bei Adipositas
    • Strukturierte Ernährungstherapie
    • Bewegungstherapie
    • Verhaltenstherapie
    • Andere zugelassene Anti-Adipositas-Arzneimittel
    • Tirzepatid
    • Metabolisch-bariatrische Chirurgie (operative Behandlung krankhaften Übergewichts) bei entsprechender Indikation

Besonderheiten und spezifische Empfehlungen

  • Oral bedeutet nicht automatisch praktischer
    • Die Tablette vermeidet Injektionen.
    • Sie verlangt jedoch eine tägliche Einnahme mit strikt einzuhaltenden Nüchternbedingungen.
    • Bei ausgeprägter morgendlicher Polypharmazie oder unregelmäßigem Tagesablauf kann die einmal wöchentliche subkutane Anwendung einfacher sein.
  • Gewichtsverlust ist nicht gleich Fettverlust
    • Die Qualität der Gewichtsabnahme sollte neben der absoluten Gewichtsreduktion beurteilt werden.
    • Insbesondere bei älteren Patienten sind Muskelkraft, Funktion und Ernährungssituation klinisch relevant [25-29].
  • Adipositas ist eine chronische Erkrankung
    • Die hohe Rate erneuter Gewichtszunahme nach Therapieende unterstützt ein Langzeitkonzept statt einer kurzfristigen „Abnehmkur“ [18-20].
  • Beobachtungsdaten nicht überinterpretieren
    • Mögliche Reduktion hämatologischer Malignome [5]
    • Mögliche Reduktion des Demenzrisikos [7, 8]
    • Mögliche Reduktion von Wirbelkörperfrakturen [15]
    • Mögliches erhöhtes Risiko für gastroösophagealen Reflux [9]
    • Mögliche Assoziation mit chronischem Husten [14]
    • Diese Befunde sind überwiegend hypothesengenerierend und dürfen nicht wie randomisierte Endpunktdaten interpretiert werden.

Offene Fragen zu Langzeiteffekten und Langzeitnebenwirkungen

  • Trotz umfangreicher Evidenz weiterhin nicht abschließend geklärt
    • Sicherheit einer Anwendung über mehrere Jahrzehnte
    • Langfristige Entwicklung von Muskelmasse und Muskelqualität
    • Langfristige Muskelkraft und körperliche Funktion
    • Sarkopenie- und Frailty-Risiko bei älteren Patienten
    • Langfristige Knochen- und Fraktureffekte bei sehr großer Gewichtsreduktion
    • Tatsächliche Häufigkeit klinisch relevanter Protein- und Mikronährstoffmängel
    • Langfristige gastrointestinale Motilität
    • Langfristige Bedeutung des sehr seltenen NAION-Risikos
    • Optimale Erhaltungsdosis nach Erreichen des Zielgewichts
    • Nutzen und Sicherheit einer reduzierten Dosis
    • Nutzen und Sicherheit verlängerter Dosierungsintervalle
    • Optimale Strategie bei gewünschtem Absetzen
    • Körperzusammensetzung des nach dem Absetzen wiedergewonnenen Gewichts
    • Langfristige reproduktionsmedizinische Sicherheit
    • Langzeitsicherheit einer Anwendung bereits ab Jugendalter
  • Klinische Konsequenz
    • Die Langzeitevidenz zu wichtigen kardiovaskulären, renalen und metabolischen Endpunkten ist inzwischen belastbar.
    • Dies ist jedoch nicht gleichbedeutend mit einer vollständigen Kenntnis aller Effekte einer jahrzehntelangen Anwendung.
    • Bei Langzeittherapie sind daher regelmäßige individuelle Nutzen-Risiko-Bewertungen erforderlich.

Zusammenfassung

GLP-1-Rezeptoragonisten gehören zu den wirksamsten etablierten Pharmakotherapien des Typ-2-Diabetes mellitus und – präparatspezifisch – der Adipositas. Neben einer ausgeprägten Verbesserung der glykämischen Kontrolle und Gewichtsreduktion sind für einzelne Wirkstoffe kardiovaskuläre und renale Vorteile durch randomisierte Endpunktstudien belegt.

Mit oralem Semaglutid steht neben der subkutanen Anwendung eine wirksame orale Therapieoption zur Verfügung. Orales Semaglutid ist sowohl zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus [LL2] als auch – in einer hierfür zugelassenen Formulierung – zur Gewichtsregulation bei Erwachsenen verfügbar [LL3, LL4]. Der wesentliche Vorteil der Tablette ist die Vermeidung von Injektionen. Dem stehen tägliche Anwendung, strikte Einnahmebedingungen und eine variablere gastrointestinale Resorption gegenüber.

Besondere Aufmerksamkeit verdient die Körperzusammensetzung. Unter einer ausgeprägten Gewichtsreduktion kann neben der Fettmasse auch fettfreie Masse verloren gehen. Fettfreie Masse ist jedoch nicht mit Skelettmuskelmasse gleichzusetzen, und ein proportionaler Verlust von Muskelkraft oder Muskelfunktion ist nicht belegt. Vor allem bei älteren, frailen oder sarkopeniegefährdeten Patienten sollten Krafttraining, adäquate Protein- und Energiezufuhr sowie gegebenenfalls funktionelles Monitoring Bestandteil der Behandlung sein.

Nährstoffmängel können durch eine stark reduzierte Nahrungsaufnahme und gastrointestinale Nebenwirkungen begünstigt werden; eine GLP-1-Rezeptoragonisten-spezifische Malabsorption ist nicht nachgewiesen. Ein generelles Mikronährstoffscreening aller Patienten ist derzeit nicht evidenzbasiert.

Nach dem Absetzen kommt es häufig zu einer erheblichen erneuten Gewichtszunahme und zum partiellen Verlust kardiometabolischer Verbesserungen. Die derzeitige Evidenz spricht daher dafür, die Behandlung der Adipositas grundsätzlich als langfristiges therapeutisches Konzept zu verstehen. Für ein routinemäßiges Ausschleichen oder eine Intervalltherapie fehlen bislang belastbare randomisierte Daten.

Hinweis: Die Angaben dienen der allgemeinen medizinischen Information und ersetzen keine individuelle ärztliche Beratung. GLP-1-Rezeptoragonisten sind verschreibungspflichtige Arzneimittel. Auswahl des Wirkstoffs, Dosierung, Applikationsform sowie Beginn, Änderung oder Beendigung der Therapie müssen individuell ärztlich festgelegt werden.

Abkürzungen

  • BMI – Body-Mass-Index
  • DPP-4 – Dipeptidylpeptidase 4
  • DXA – Dual-Energy X-ray Absorptiometry; Dual-Röntgen-Absorptiometrie
  • EMA – European Medicines Agency; Europäische Arzneimittel-Agentur
  • EU – Europäische Union
  • GIP – glucose-dependent insulinotropic polypeptide; glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid
  • GLP-1 – Glucagon-like Peptide 1; Glucagon-like-Peptid 1
  • HbA1c – glykiertes Hämoglobin A1c
  • INR – International Normalized Ratio
  • MEN 2 – Multiple endokrine Neoplasie Typ 2
  • NAION – non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy; nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie
  • PRAC – Pharmacovigilance Risk Assessment Committee; Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz
  • SGLT-2 – Sodium-glucose cotransporter 2; Natrium-Glukose-Cotransporter 2
  • SNAC – Sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate

Literatur

  1. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J et al.: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2018;41(12):2669-2701. doi: 10.2337/dci18-0033.
  2. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al.: Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322. doi: 10.1056/NEJMoa1603827.
  3. Htike ZZ, Zaccardi F, Papamargaritis D et al.: Efficacy and safety of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in type 2 diabetes: A systematic review and network meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2017;19(4):524-536. doi: 10.1111/dom.12849.
  4. Dixit AA, Bateman BT, Hawn MT et al.: Preoperative GLP-1 receptor agonist use and risk of postoperative respiratory complications. JAMA. 2024;331(19):1672-1673. doi: 10.1001/jama.2024.5003.
  5. Ashruf OS, Hundal J, Mushtaq A et al.: Hematologic cancers among patients with type 2 diabetes prescribed GLP-1 receptor agonists. JAMA Netw Open. 2025;8(3):e250802. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.0802.
  6. Moiz A, Filion KB, Toutounchi H et al.: Efficacy and safety of glucagon-like peptide-1 receptor agonists for weight loss among adults without diabetes: A systematic review of randomized controlled trials. Ann Intern Med. 2025;178(2):199-217. doi: 10.7326/ANNALS-24-01590.
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  8. Sun M, Wang X, Lu Z et al.: Evaluating GLP-1 receptor agonists versus metformin as first-line therapy for reducing dementia risk in type 2 diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care. 2025;13(4):e004902. doi: 10.1136/bmjdrc-2025-004902.
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  30. El-Boghdadly K, Dhesi J, Fabb P et al.: Elective peri-operative management of adults taking glucagon-like peptide-1 receptor agonists, glucose-dependent insulinotropic peptide agonists and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors: A multidisciplinary consensus statement. Anaesthesia. 2025;80(4):412-424. doi: 10.1111/anae.16541.

Leitlinien, regulatorische Quellen und Fachinformationen

  1. American Diabetes Association Professional Practice Committee for Diabetes: Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes—2026. Diabetes Care. 2026;49(Suppl 1):S183-S215. Volltext. doi: 10.2337/dc26-S009. [LL1]
  2. European Medicines Agency (EMA): Rybelsus® (Semaglutid) – European Public Assessment Report und aktuelle europäische Produktinformation. EMA – Rybelsus®. [LL2]
  3. European Medicines Agency (EMA): Wegovy® (Semaglutid) – European Public Assessment Report, Produktinformation und Erweiterung um die orale Darreichungsform zur Gewichtsregulation. EMA – Wegovy®. [LL3]
  4. European Commission: Union Register of medicinal products for human use – Wegovy® (Semaglutid), aktueller Zulassungsstand einschließlich oraler Darreichungsform. Union Register – Wegovy®. [LL4]
  5. European Medicines Agency (EMA), Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC): PRAC concludes eye condition NAION is a very rare side effect of semaglutide medicines Ozempic®, Rybelsus® and Wegovy®. Juni 2025. EMA/PRAC – NAION und Semaglutid. [LL5]

Autoren: Dr. med. Werner G. Gehring
Letzte Aktualisierung: 17.08.2026

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