CAR-T-Zell-Therapie

Die CAR-T-Zell-Therapie (spezielle Immunzelltherapie) ist eine adoptive zelluläre Immuntherapie (Behandlung mit übertragenen Abwehrzellen), bei der überwiegend patienteneigene T-Zellen (Abwehrzellen) genetisch (erblich) so verändert werden, dass sie einen chimären Antigenrezeptor (künstlichen Erkennungsrezeptor) (CAR) exprimieren (bilden). Dieser Rezeptor (Bindungsstelle) erkennt definierte Zielantigene (Erkennungsmerkmale) auf Tumorzellen (Krebszellen), insbesondere CD19 auf B-Zellen (bestimmte Abwehrzellen) oder B-cell maturation antigen (BCMA) auf Plasmazellen (antikörperbildenden Zellen). Klinisch etabliert ist die CAR-T-Zell-Therapie vor allem bei rezidivierten (wiederaufgetretenen) oder refraktären (therapieresistenten) hämatologischen Malignomen (bösartigen Blut- und Lymphdrüsenerkrankungen) [2, 3, 8].

Zielsetzungen

• Zielgerichtete Erkennung und Elimination maligner Zellen
  • Antigenabhängige (erkennungsmerkmalabhängige) Aktivierung (Anregung) genetisch modifizierter T-Zellen gegen definierte Oberflächenantigene (Erkennungsmerkmale auf der Zelloberfläche)
• Erreichen kompletter oder partieller Remissionen
  • Insbesondere bei stark vorbehandelten Patienten mit rezidivierten oder refraktären hämatologischen Malignomen
• Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und Gesamtüberlebens
  • Abhängig von Entität (Krankheitsform), Vortherapien, Tumorlast (Menge der Krebszellen), Produkt, Ansprechen und Toxizitätsmanagement (Behandlung von Nebenwirkungen)
• Potenzielle Langzeitkontrolle der Erkrankung
  • Bei einem Teil der Patienten durch Expansion (Vermehrung) und Persistenz (Fortbestehen) funktioneller CAR-T-Zellen

Wirkungen

• Antigenabhängige T-Zell-Aktivierung
  • Bindung des chimären Antigenrezeptors an das Zielantigen der malignen Zelle (bösartigen Zelle)
• Zytotoxische Tumorzellzerstörung
  • Elimination antigenpositiver (erkennungsmerkmaltragender) Tumorzellen durch aktivierte CAR-T-Zellen
• Expansion nach Antigenkontakt
  • Proliferation (Zellvermehrung) der CAR-T-Zellen nach Reinfusion (Rückgabe in den Körper) und Antigenstimulation (Reizung durch ein Erkennungsmerkmal)
• Teilweise längerfristige Persistenz
  • Potenzielle anhaltende immunologische (das Abwehrsystem betreffende) Tumorkontrolle, jedoch ohne Garantie einer dauerhaften Remission (Rückbildung der Erkrankung)

Indikationen (Anwendungsgebiete)

• Akute lymphatische B-Zell-Leukämie
  • Rezidivierte oder refraktäre Verläufe, insbesondere nach Ausschöpfung konventioneller Therapielinien
• Großzelliges B-Zell-Lymphom
  • Rezidivierte oder refraktäre Erkrankung nach systemischer (den ganzen Körper betreffender) Vortherapie, abhängig von zugelassenem Produkt und Therapielinie
• Follikuläres Lymphom
  • Rezidivierte oder refraktäre fortgeschrittene Erkrankung nach Vortherapien
• Mantelzell-Lymphom
  • Rezidivierte oder refraktäre Erkrankung nach zielgerichteter oder konventioneller Vortherapie
• Multiples Myelom
  • Rezidivierte oder refraktäre Erkrankung, insbesondere nach Exposition (Kontakt) gegenüber Proteasominhibitoren, Immunmodulatoren und Anti-CD38-Antikörpern; BCMA-gerichtete CAR-T-Zellen sind hier therapeutisch relevant [3, 8]
• Experimentelle oder frühe klinische Anwendungsfelder
  • Solide Tumoren (feste Krebsgeschwülste) und Autoimmunerkrankungen (Erkrankungen durch Fehlsteuerung des Immunsystems) sind überwiegend Gegenstand klinischer Studien, früher Fallserien oder individueller Heilversuche; sie sind nicht mit den etablierten hämatoonkologischen (Blut- und Krebserkrankungen betreffenden) Standardindikationen gleichzusetzen [1, 4, 7]

Kontraindikationen (Gegenanzeigen)

• Schwere aktive Infektion (Ansteckung/Entzündung) oder unkontrollierte Sepsis (Blutvergiftung)
• Unkontrollierte oder dekompensierte (entgleiste) kardiopulmonale (Herz und Lunge betreffende), neurologische (das Nervensystem betreffende), renale (die Nieren betreffende) oder hepatische (die Leber betreffende) Erkrankung
• Fehlende Eignung für Zellapherese (Zellgewinnung aus dem Blut), Lymphodepletion (Verminderung von Lymphozyten), Reinfusion oder intensivierte Überwachung
• Rasch progrediente (fortschreitende) Erkrankung ohne ausreichendes Zeitfenster für Herstellung und Reinfusion des CAR-T-Zell-Produkts
• Individuelle produktspezifische Ausschlusskriterien gemäß Fachinformation und behandelndem Zentrum

Vor der Therapie

• Interdisziplinäre (fachübergreifende) Indikationsstellung in einem erfahrenen hämatologisch-onkologischen Zentrum
• Aufklärung über Nutzen, Limitationen, Akuttoxizität (akute Giftwirkung/Nebenwirkung), Spättoxizität (späte Giftwirkung/Nebenwirkung) und alternative Therapieoptionen
• Prüfung von Organfunktion, Infektionsstatus, neurologischer Ausgangssituation und Tumorlast
• Leukapherese zur Gewinnung der T-Zellen
• Gegebenenfalls Bridging-Therapie (Überbrückungsbehandlung) bis zur Verfügbarkeit des CAR-T-Zell-Produkts
• Lymphodepletierende Chemotherapie (zellabtötende medikamentöse Behandlung), meist mit Fludarabin/Cyclophosphamid, vor Reinfusion der CAR-T-Zellen

Das Verfahren

1. Leukapherese
   Entnahme patienteneigener T-Zellen aus dem peripheren Blut.
2. Genetische Modifikation
   Einbringen der CAR-Konstrukte, meist mithilfe viraler Vektoren (Transportmittel), sodass die T-Zellen ein tumorspezifisches Zielantigen erkennen können.
3. Expansion
   Ex-vivo-Vermehrung (Vermehrung außerhalb des Körpers) der modifizierten CAR-T-Zellen unter kontrollierten Herstellungsbedingungen.
4. Lymphodepletion
   Vorbereitende Chemotherapie zur Reduktion (Verminderung) körpereigener Lymphozyten (Abwehrzellen) und Verbesserung der Expansion der reinfundierten CAR-T-Zellen.
5. Reinfusion
   Einmalige intravenöse (über die Vene) Gabe des CAR-T-Zell-Produkts.
6. Überwachung
   Engmaschiges Monitoring (Kontrolle) auf Zytokin-Freisetzungssyndrom, Neurotoxizität, Infektionen, Zytopenien und Organfunktionsstörungen.

Aktuelle Evidenzlage

• Eine systematische Metaanalyse (zusammenfassende Auswertung mehrerer Studien) von 58 klinischen Studien mit 3.281 Patienten mit hämatologischen Malignomen bestätigte hohe Gesamtansprechraten bei rezidivierten oder refraktären Erkrankungen [8].
• Die gepoolten (zusammengefassten) Gesamtansprechraten lagen in dieser Analyse bei etwa 75 % für gemischtgradige Lymphome, 89 % für Multiple Myelome und 90 % für niedriggradige Lymphome [8].
• Das gepoolte 1-Jahres-Gesamtüberleben reichte von 61 % bei Leukämien bis 93 % bei niedriggradigen Lymphomen [8].
• Die Ergebnisse betreffen überwiegend stark vorbehandelte, selektionierte (ausgewählte) Studienpopulationen; sie ersetzen daher nicht die individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung im spezialisierten Zentrum [8].
• Für solide Tumoren und Autoimmunerkrankungen besteht eine deutlich niedrigere Evidenzstufe (wissenschaftliche Belegstärke) als für zugelassene hämatologische Indikationen; entsprechende Anwendungen sollten außerhalb zugelassener Indikationen vorzugsweise studiengebunden erfolgen [1, 4, 7].

Mögliche Komplikationen

Frühkomplikationen

• Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) – häufigste akute CAR-T-Zell-spezifische Toxizität; klinisch von Fieber und Hypotonie (niedrigem Blutdruck) bis zu Schock, Hypoxie (Sauerstoffmangel) und Organfunktionsstörung reichend
• Immun-Effektorzell-assoziiertes Neurotoxizitäts-Syndrom (ICANS) – möglich mit Enzephalopathie (Hirnfunktionsstörung), Aphasie (Sprachstörung), Tremor (Zittern), Krampfanfällen oder Bewusstseinsstörung
• Infektionen – begünstigt durch Lymphodepletion, Neutropenie, Hypogammaglobulinämie und krankheitsbedingte Immunsuppression
• Zytopenien (Verminderung von Blutzellen) – insbesondere Neutropenie (Verminderung neutrophiler Abwehrzellen), Anämie (Blutarmut) und Thrombozytopenie (Verminderung der Blutplättchen), teilweise prolongiert (verlängert)
• Tumorlysesyndrom (Stoffwechselentgleisung durch Tumorzellzerfall) – vor allem bei hoher Tumorlast

Spätkomplikationen

• Prolongierte Zytopenien mit erhöhtem Infektions- und Blutungsrisiko
• Hypogammaglobulinämie (Mangel an bestimmten Abwehrstoffen) und B-Zell-Aplasie (Fehlen von B-Zellen), insbesondere nach CD19-gerichteter Therapie
• Rezidiv (Wiederauftreten) durch Antigenverlust, unzureichende CAR-T-Zell-Persistenz oder T-Zell-Erschöpfung
• Sekundäre Malignome (Zweitkrebserkrankungen) einschließlich seltener Verdachtsfälle T-Zell-maligner Erkrankungen nach CAR-T-Zell-Therapie [5]
• Nichtrezidivmortalität (Sterblichkeit ohne Wiederauftreten der Grunderkrankung), in Analysen nichtrezidivbedingter Todesfälle am häufigsten infektionsbedingt [6]

Spezifisches Nebenwirkungsprofil nach aktueller Metaanalyse

• Das Zytokin-Freisetzungssyndrom trat in der Metaanalyse indikationsabhängig häufig auf, mit berichteten gepoolten Inzidenzen (Häufigkeiten) von 46 % bei hochgradigen Lymphomen, 61 % bei gemischtgradigen Lymphomen, 69 % bei niedriggradigen Lymphomen, 85 % bei Leukämien und 89 % beim Multiplen Myelom [8].
• Neurotoxizität (Schädigung des Nervensystems) wurde mit Inzidenzen von 16 % beim Multiplen Myelom bis 33 % bei Leukämien berichtet [8].
• Das Immun-Effektorzell-assoziierte Neurotoxizitäts-Syndrom lag indikationsabhängig zwischen 9 % beim Multiplen Myelom und 25 % bei hochgradigen Lymphomen [8].
• Grad-3-oder-höher-Neutropenien traten häufig auf, mit einer Spanne von 47 % bei niedriggradigen Lymphomen bis 88 % beim Multiplen Myelom [8].
• Infektionen wurden besonders beim Multiplen Myelom relevant, mit einer gepoolten Inzidenz von 46 % gegenüber 19 % bei hochgradigen Lymphomen [8].

Verlauf der Toxizität

• CRS und ICANS sind häufig zeitlich begrenzte Akuttoxizitäten, die mit Expansion, Aktivierung und Effektorphase (Wirkphase) der CAR-T-Zellen assoziiert (verbunden) sind.
• Eine pauschale Aussage, dass die Toxizität abklinge, ist nicht korrekt, da Zytopenien, Hypogammaglobulinämie, Infektionen und seltene Spättoxizitäten prolongiert oder verzögert auftreten können.
• Die Toxizität der CAR-T-Zell-Therapie unterscheidet sich biologisch von klassischer kumulativer (sich aufsummierender) Chemotherapie-Organtoxizität (Organschädigung durch Chemotherapie), erfordert jedoch ein eigenes strukturiertes Akut- und Langzeitmonitoring.

Therapieüberwachung und Monitoring

• Vitalparameter (lebenswichtige Messwerte), Sauerstoffsättigung, neurologischer Status und Flüssigkeitsbilanz in der Akutphase
• Laborüberwachung mit Blutbild, Differentialblutbild, CRP (C-reaktives Protein), Ferritin, Gerinnung, Leberparametern, Nierenparametern, Elektrolyten und Infektionsdiagnostik nach klinischer Situation
• Früherkennung und Graduierung (Schweregradeinteilung) von Zytokin-Freisetzungssyndrom und Immun-Effektorzell-assoziiertem Neurotoxizitäts-Syndrom nach etablierten Konsensuskriterien (Einordnungskriterien) [9]
• Infektionsprophylaxe (Vorbeugung von Infektionen) und Impfstrategie nach zellulärer Immunrekonstitution (Wiederaufbau des Abwehrsystems) und zentrumsinternem Standard
• Langzeitnachsorge auf Zytopenien, Hypogammaglobulinämie, Rezidiv, Zweitmalignome und Spättoxizität

Therapeutisches Management relevanter Toxizitäten

• Zytokin-Freisetzungssyndrom – Supportivtherapie (unterstützende Behandlung), Volumenmanagement (Flüssigkeitssteuerung), Sauerstoffgabe, Tocilizumab und gegebenenfalls Glukokortikoide abhängig vom Schweregrad [9, 10]
• Immun-Effektorzell-assoziiertes Neurotoxizitäts-Syndrom – neurologische Überwachung, Ausschluss alternativer Ursachen, antikonvulsive Therapie (Behandlung gegen Krampfanfälle) bei Indikation und Glukokortikoide bei höhergradiger Symptomatik [9, 10]
• Neutropenie und Infektionen – antiinfektive Prophylaxe (vorbeugende Behandlung gegen Infektionen), gezielte Diagnostik, frühzeitige empirische Therapie (Behandlung nach wahrscheinlicher Ursache) bei Fieber und gegebenenfalls Wachstumsfaktoren nach zentrumsinternem Standard
• Hypogammaglobulinämie – Immunglobulinsubstitution (Ersatz von Abwehrstoffen) bei rezidivierenden Infektionen oder ausgeprägtem Immunglobulinmangel (Mangel an Abwehrstoffen) nach individueller Bewertung

Alternative Therapieoptionen

• Bispezifische Antikörper
• Antikörper-Wirkstoff-Konjugate
• Checkpoint-Inhibitoren bei geeigneten Entitäten
• Autologe (eigene) oder allogene (fremde) Stammzelltransplantation bei ausgewählten Patienten
• Konventionelle Chemoimmuntherapie (Chemotherapie kombiniert mit Immuntherapie) oder zielgerichtete Therapie abhängig von Entität, Vorbehandlung und molekularem (die Erbinformation betreffendem) Risikoprofil
• Palliative Systemtherapie (lindernde Ganzkörperbehandlung) oder Best Supportive Care (bestmögliche unterstützende Behandlung) bei fehlender Eignung für intensive Therapieverfahren

Besonderheiten und spezifische Empfehlungen

• Die CAR-T-Zell-Therapie sollte nur in qualifizierten Zentren mit Erfahrung in Zelltherapie, intensivmedizinischer Versorgung und standardisiertem Toxizitätsmanagement erfolgen.
• Die etablierte klinische Evidenz bezieht sich primär auf hämatologische Malignome; solide Tumoren und Autoimmunerkrankungen sind gesondert und deutlich vorsichtiger einzuordnen.
• Die Möglichkeit eines raschen und schweren Zytokin-Freisetzungssyndroms oder Immun-Effektorzell-assoziierten Neurotoxizitäts-Syndroms erfordert strukturierte Notfallpfade.
• Beim Multiplen Myelom ist wegen hoher Raten an Neutropenie und Infektionen eine besonders konsequente infektiologische (Infektionen betreffende) Prävention und Nachsorge erforderlich [8].
• Ein dauerhaftes Ansprechen ist möglich, aber nicht sicher vorhersagbar; Rezidive können durch Antigenverlust, geringe Persistenz oder T-Zell-Erschöpfung auftreten.

Zusammenfassung

• Die CAR-T-Zell-Therapie ist ein hochwirksames, komplexes zelluläres Immuntherapieverfahren für ausgewählte rezidivierte oder refraktäre hämatologische Malignome.
• Die aktuelle Metaanalyse bestätigt hohe Ansprechraten und vielversprechende 1-Jahres-Überlebensraten über mehrere hämatoonkologische Entitäten hinweg [8].
• Das Nebenwirkungsprofil ist charakteristisch und umfasst vor allem Zytokin-Freisetzungssyndrom, Neurotoxizität, Immun-Effektorzell-assoziiertes Neurotoxizitäts-Syndrom, Neutropenie und Infektionen [8].
• CRS und ICANS sind häufig zeitlich begrenzte Akuttoxizitäten; Zytopenien, Hypogammaglobulinämie, Infektionen und seltene Spättoxizitäten können jedoch prolongiert oder verzögert auftreten.
• Eine sorgfältige Patientenselektion (Patientenauswahl), Durchführung in spezialisierten Zentren, engmaschiges Monitoring und strukturiertes Nebenwirkungsmanagement sind obligat (erforderlich).

Literatur

1. Brown CE et al.: Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. N Engl J Med. 2016;375(26):2561-2569. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1610497
2. Neelapu SS et al.: Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(26):2531-2544. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1707447
3. San-Miguel J et al.: Cilta-cel or Standard Care in Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2023;389(4):335-347. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2303379
4. Müller F et al.: CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease. N Engl J Med. 2024;390(8):687-700. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2308917
5. U.S. Food and Drug Administration: FDA Investigating Serious Risk of T-cell Malignancy Following BCMA-Directed or CD19-Directed Autologous Chimeric Antigen Receptor (CAR) T cell Immunotherapies. 2023. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/fda-investigating-serious-risk-t-cell-malignancy-following-bcma-directed-or-cd19-directed-autologous
6. Cordas dos Santos DM et al.: A systematic review and meta-analysis of nonrelapse mortality after CAR T cell therapy. Nat Med. 2024;30:2667-2678. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03084-6
7. Minopoulou I et al.: Anti-CD19 CAR T cell therapy induces antibody seroconversion and complete B cell depletion in the bone marrow of a therapy-refractory patient with ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis. 2025;84(3):e4-e7. https://ard.bmj.com/content/84/3/e4
8. Filippatos C et al.: Chimeric Antigen Receptor T-Cells (CAR T-Cells) in Hematological Malignancies: A Systematic Review and Meta-Analysis of Proportions From Clinical Trials. Am J Hematol. 2026. https://doi.org/10.1002/ajh.70201
9. Lee DW et al.: ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(4):625-638. https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2018.12.758
10. European Society for Blood and Marrow Transplantation, European Hematology Association: The EBMT/EHA CAR-T Cell Handbook. Cham: Springer; 2022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK584157/