Gleichgewichtsstörung der Darmflora (Dysbiose) – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die Dysbiose bezeichnet ein Ungleichgewicht der strukturellen oder funktionellen Zusammensetzung der Mikrobiota (Intestinalflora, intestinale Mikrobiota, intestinales Mikrobiom; Darmmikrobiom). Sie ist gekennzeichnet durch eine veränderte Verteilung von Bakterienarten, die das empfindliche Gleichgewicht im Darm stören kann. Dies führt zu einer veränderten metabolischen Aktivität und kann verschiedene Krankheitszustände fördern. Dysbiose wird in Verbindung mit einer Vielzahl von chronischen Erkrankungen, wie dem Reizdarmsyndrom, entzündlichen Darmerkrankungen und Stoffwechselerkrankungen, gebracht. Ursächlich für eine Dysbiose können sowohl Erkrankungen als auch deren Therapien sein.

Mikrobiom: Struktur und Bedeutung

Das physiologische Mikrobiom des Darms ist ein äußerst komplexes Ökosystem, das überwiegend aus Bakterien besteht, jedoch auch Viren, Pilze, tierische Einzeller und Archaeen (Urbakterien) enthält. Die Zusammensetzung und Diversität des Mikrobioms sind individuell verschieden und werden durch externe und interne Faktoren beeinflusst.

Die Bedeutung des Mikrobioms ist vielfältig und betrifft verschiedene physiologische Prozesse:

• Verdauung und Nährstoffabsorption:
  • Die Bakterien im Darm helfen bei der Aufspaltung pflanzlicher Nahrungsbestandteile, insbesondere von Polysacchariden (Mehrfachzuckern).
  • Sie sind an der Fermentation von unverdauten Nahrungsbestandteilen beteiligt und produzieren kurzkettige Fettsäuren wie Butyrat und Propionat, die eine Energiequelle für die Darmzellen darstellen und entzündungshemmende Eigenschaften besitzen.
• Energie- und Mineralstoffstoffwechsel:
  • Das Mikrobiom beeinflusst den Energiestoffwechsel, indem es Nährstoffe abbaut, die der menschliche Körper nicht selbst verdauen kann, und damit zur Energieversorgung beiträgt.
  • Es wirkt an der Mineralstoffabsorption mit, insbesondere von Calcium, Magnesium und Eisen.
• Vitaminproduktion:
  • Verschiedene Bakterien im Darm synthetisieren Vitamine, insbesondere Vitamin K und einige B-Vitamine wie Biotin und Folsäure.
• Immunsystementwicklung und -regulation:
  • Das Mikrobiom spielt eine zentrale Rolle bei der Reifung des Immunsystems. Es fördert die T-Zell-Differenzierung und trägt zur Ausbildung von regulatorischen T-Zellen bei.
  • Es reguliert die Balance zwischen proinflammatorischen (entzündungsfördernden) und antiinflammatorischen (entzündungshemmenden) Signalen und trägt damit zur Aufrechterhaltung eines stabilen Immunsystems bei.
  • Das Darm-assoziierte Immunsystem (gut-associated lymphoid tissue, GALT) stellt eine hochspezialisierte Immunumgebung dar, die sowohl entzündungsfördernde als auch entzündungshemmende Komponenten beinhaltet.
• Darmbarrierefunktion:
  • Das Mikrobiom trägt zur Aufrechterhaltung der Darmbarriere bei, indem es die Tight Junctions (eng anliegende Zellverbindungen) stärkt und so verhindert, dass potenziell schädliche Substanzen in den Blutkreislauf gelangen.
  • Eine geschädigte Darmbarriere (sogenanntes „Leaky-Gut-Syndrom“) kann zu einer erhöhten Permeabilität führen und Entzündungsprozesse im gesamten Organismus fördern.
• Medikamentenwirkung und -metabolisierung:
  • Das Mikrobiom ist aktiv an der Metabolisierung (Verstoffwechselung) von Medikamenten beteiligt und kann so deren Wirksamkeit und Nebenwirkungen beeinflussen.
  • Die Interaktion zwischen Mikrobiom und Medikamenten wird als Pharmakomikrobiomik bezeichnet. Dies zeigt, dass die bakterielle Flora im Darm entscheidend sein kann für die individuelle Reaktion auf therapeutische Maßnahmen.

Beeinflussung des Mikrobioms

Intrinsische und extrinsische Faktoren können das intestinale Mikrobiom (Darmmikrobiom) stark beeinflussen:

• Geburtsmodus:
  • Bereits die Art der Entbindung determiniert die initiale mikrobielle Besiedlung des Neugeborenen. Bei einer vaginalen Entbindung wird das kindliche Mikrobiom durch die Vaginalflora (Scheidenflora) der Mutter und das Hautmikrobiom geprägt.
  • Bei einer Sectio caesarea (Kaiserschnitt) kommt das Neugeborene primär mit dem Hautmikrobiom der Mutter und dem Klinikmilieu in Kontakt, was zu einer unterschiedlichen mikrobiellen Zusammensetzung führen kann.
• Ernährung:
  • Das Stillen beeinflusst die Zusammensetzung des Mikrobioms positiv, da die Muttermilch spezielle Oligosaccharide enthält, die das Wachstum bestimmter probiotischer Bakterien wie Bifidobacterium fördern.
  • Der Übergang zu Beikost und später zu einer festen Nahrung führt zu einer weiteren Diversifizierung des Mikrobioms.
• Antibiotika und Medikamente:
  • Antibiotika greifen nicht nur pathogene Bakterien an, sondern schädigen auch die physiologische Darmflora, was zu einer Dysbiose führen kann.
  • Auch andere Medikamente wie Protonenpumpenhemmer und nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) können die Mikrobiomzusammensetzung verändern und so das Risiko für bestimmte Erkrankungen erhöhen.
• Lebensstilfaktoren:
  • Ernährungsgewohnheiten, körperliche Aktivität, Stress und der Konsum von Nikotin und Alkohol beeinflussen die Zusammensetzung des Mikrobioms erheblich.
• Alter:
  • Im Laufe des Lebens verändert sich das Mikrobiom kontinuierlich. Besonders im Säuglingsalter ist es sehr plastisch, während es im Erwachsenenalter stabiler ist. Im höheren Lebensalter nimmt die Diversität häufig wieder ab.

Zusammenfassung und klinische Relevanz

Die Dysbiose ist ein komplexes Ungleichgewicht der Darmflora, das durch eine Vielzahl von Faktoren wie Ernährung, Medikamente, Geburtsmodus und Lebensstil beeinflusst wird. Ihre Auswirkungen reichen von Verdauungsstörungen bis zu systemischen Erkrankungen. Die zunehmende Forschung auf diesem Gebiet hebt die Bedeutung einer stabilen und gesunden Mikrobiomzusammensetzung für die ganzheitliche Gesundheit des Menschen hervor.

Beachte: Das Verhältnis zwischen der Zahl der Mikroben in und auf uns und der Zahl unserer Körperzellen beträgt etwa 10 zu 1 [1].

Hier ist eine kompakte, stichpunktartige Zusammenfassung der wichtigsten Fakten und Mythen rund um das menschliche Mikrobiom – auf Basis der Analyse von Walker & Hoyles:

Mikrobiom – Faktencheck zu verbreiteten Mythen [9]

• Mikrobiomforschung ist nicht neu
  • Bereits Ende des 19. Jh. wurden Darmbakterien beschrieben.
  • Konzepte wie Darm-Hirn-Achse oder kurzkettige Fettsäuren sind seit Jahrzehnten bekannt.
• Begriff „Mikrobiom“ nicht von Lederberg geprägt
  • Lederberg war ein wichtiger Forscher – aber nicht der Namensgeber
• Bakterienzahl im Stuhl oft überschätzt
  • Realistisch: 10¹⁰-10¹¹ Bakterien pro Gramm Feuchtgewicht, nicht 10¹²
• Mikrobiom wiegt keine 1-2 kg
  • Tatsächlich < 500 g – basierend auf Stuhlmenge und Bakteriendichte
• Geburtsweg prägt Mikrobiom nur begrenzt
  • Persistierendes Mikrobiom entsteht vor allem nach dem Abstillen
  • Ernährung und Umwelt spielen größere Rolle
• Es gibt kein universelles „Pathobiom“
  • Mikrobiom-Veränderungen sind oft unspezifisch
  • Gleiche Bakterien können nützlich oder pathogen sein – kontextabhängig
• Firmicutes-Adipositas-Zusammenhang ist nicht gesichert
  • Tierexperimentell ja, beim Menschen uneinheitlich und nicht reproduzierbar
• Mikrobiom ist nicht rein funktionell redundant
  • Gen-Funktionsprofile erscheinen konsistent – aber stark selektionsbedingt
  • Viel Unbekanntes bleibt unberücksichtigt
• Sequenzierung ist fehleranfällig
  • Bias möglich bei Probenhandling, DNA-Extraktion, Bioinformatik

Fazit
Die Mikrobiomforschung ist komplexer als viele Mythen suggerieren – differenzierte Betrachtung und methodische Vielfalt sind essenziell für fundierte Erkenntnisse.

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

• Lebensalter – zunehmendes Alter (= Reduktion der Stabilität und Diversität des Mikrobioms)

Verhaltensbedingte Ursachen

ltensbedingte Risikofaktoren

• Ernährung
  • Fehl- und Mangelernährung:
    • Ballaststoffarme Ernährung – reduziert die Vielfalt und Aktivität gesundheitsfördernder Darmbakterien wie Bifidobakterien und Lactobazillen.
    • Zu viel Zucker (Mono- und Disaccharide, insbesondere Saccharose) und Weißmehlprodukte – fördern das Wachstum pathogener Keime wie Clostridien und Proteobakterien.
  • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – Zink, Vitamin D und andere essenzielle Nährstoffe sind entscheidend für die Aufrechterhaltung eines gesunden Mikrobioms.
• Genussmittelkonsum
  • Alkohol – verändert die Zusammensetzung der Darmflora und fördert das Wachstum pathogener Keime.
  • Kaffee – In hohen Mengen kann er das Mikrobiom negativ beeinflussen.
  • Tabak (Rauchen) [2] – senkt die mikrobielle Diversität und fördert proinflammatorische (entzündungsfördernde) Veränderungen.
• Psycho-soziale Situation
  • Stress [3] – Führt zu einer erhöhten Freisetzung von Stresshormonen wie Cortisol, was die Darmbarriere schwächt und Dysbiose fördert.
• Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas) – führt gegenüber den Normalgewichtigen zur Veränderung des Mikrobioms; davon ist vor allem die Zusammensetzung der Bakteriengattungen Akkermansia, Faecalibacterium, Oscillibacter und Alistipes betroffen [7].

Krankheitsbedingte Ursachen

• Allergien
• Chronische Pankreasinsuffizienz (Bauchspeicheldrüsenschwäche)
• Depression
• Erkrankungen der Leber (insbesondere Leberzirrhose)
• Krankheiten des Verdauungsapparates [4]
  
  • Magen – Gastritis, Magenresektion, Zollinger-Ellison-Syndrom
  • Dünndarm – Akute und chronische Enteritis (durch pathogene, das heißt krank machende Bakterien, Pilze oder Parasiten), Strahlenenteritis, Morbus Crohn, Dünndarmresektion
  • Dickdarm – Colitis ulcerosa, Morbus Crohn
• Nahrungsmittelintoleranzen – Fructose, Gluten, Lactose

Medikamente [3, 4]

• Analgetika/nichtsteroidale Antiphlogistika 
• Antiinfektiva gegen Viren, Pilze oder Parasiten 
• Antibiotika (breites Wirkspektrum reduziert die mikrobielle Diversität/Mikrobenvielfalt
  Beachte: Je breiter das Wirkspektrum und je länger die Therapiedauer, desto stärker ist die Mikrobiom-Schädigung!
  • Die häufige bzw. langfristige Behandlung von Frühgeborenen mit Antibiotika führte zu einer starken Störung der Darmflora: Es fanden sich bei einer Nachuntersuchung im Alter von 21 Monaten weniger „gesunde“ Bakteriengruppen wie Bifidobacteriaceae (einzige Bakterienfamilie in der Reihenfolge der Bifidobacteriales) und häufiger „ungesündere“ Arten wie Proteobakterien (= „mikrobiotische Narbe“) [6].
• Antidepressiva – atypische Antipsychotika
• Antihistaminika
• Betablocker
• Benzodiazepine
• Corticoide (Cortisol)
• Gold (bakterizid)
• Laxantien (osmotische Laxantien)
• Metformin
• Ovulationshemmer
• Protonenpumpenhemmer (Protonenpumpeninhibitoren, PPI; Säureblocker) (wg. blockierter Magensäureproduktion)
• Statine
• Zytostatika
• u. a.

Beachte: Nicht nur Antibiotika töten Darmbakterien ab; von mehr als 1.000 zugelassenen Wirkstoffen verändert jeder vierte Wirkstoff die Zusammensetzung der Darmflora [5]

Hier ist eine strukturierte, ausschließlich auf Humanstudien basierende Zusammenfassung der negativ und positiv auf das intestinale Mikrobiom wirkenden Medikamente gemäß der großen Metaanalyse aus drei niederländischen Kohorten (general population, IBD, IBS) [8]:

Medikamente mit negativen Wirkungen auf die Darmmikrobiota (Humanstudien)

Medikamente mit positiven oder protektiven Effekten auf die Darmmikrobiota (Humanstudien)

Zusammenfassende Bewertung (basierend auf Metaanalyse mit FDR < 0.05) [8]

Negativ assoziierte Medikamente (mikrobiomverändernd):

• Protonenpumpenhemmer (PPI)
• Laxanzien
• Antibiotika (insb. Tetrazykline)
• SSRI-Antidepressiva
• Trizyklische Antidepressiva
• Orale Steroide
• Opiate
• Statine

Positiv oder regulierend wirkende Medikamente:

• Metformin (über funktionelle Diversifizierung, v. a. SCFA-Produktion (engl. short chain fatty acids): Produktion kurzkettiger Fettsäuren)
• Vitamin-D (teils, aber nicht konsistent)

Wichtige Hinweise aus der Studie

• PPI zeigten die stärksten Effekte auf Mikrobiota-Zusammensetzung und -Funktion: 133 metabolische Pathways signifikant verändert.
• Metformin zeigte die größten funktionellen Veränderungen bei metabolischen Pfaden, obwohl kaum stabile Taxa-Verschiebungen nach Multivariatanalyse übrig blieben.
• Antibiotika zeigten die stärkste Reduktion von Bifidobacterium – auch bei wenigen aktuellen Nutzern.
• Laxanzien veränderten das Mikrobiom teils persistent (z. B. PEG-induzierte Mikrobiotadysbiose auch Wochen nach Einnahme).

Röntgenstrahlen

• Radiatio (Strahlentherapie) bei Tumorerkrankungen

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen)

• Schwermetalle (Quecksilber, Blei etc.) [durch die Ernährung]

Literatur

1. Luckey TD: Introduction to intestinal microecology The American Journal of Clinical Nutrition, Volume 25, Issue 12, 1 December 1972, Pages 1292–1294, https://doi.org/10.1093/ajcn/25.12.1292 Published: 01 December 1972
2. Knowles SR, Nelson EA, Palombo EA: Investigating the role of perceived stress on bacterial flora activity and salivary cortisol secretion: a possible mechanism underlying susceptibility to illness. Biol Psychol. 2008 Feb;77(2):132-7.
3. Falony G et al.: Population-level analysis of gut microbiome variation. doi: 10.1126/science.aad3503
4. Zhernakova A et al.: Population-based metagenomics analysis reveals markers for gut microbiome composition and diversity. doi: 10.1126/science.aad3369
5. Maier L et al.: Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria. Nature Published online: 19 March 2018 doi:10.1038/nature25979
6. Gasparrini AJ et al.: Persistent metagenomic signatures of early-life hospitalization and antibiotic treatment in the infant gut microbiota and resistome Nature Microbiology (09 September 2019)
7. Thingholm LB et al.: Obese Individuals with and without Type 2 Diabetes Show Different Gut Microbial Functional Capacity and Composition August 06, 2019 doi:https://doi.org/10.1016/j.chom.2019.07.004
8. Vich Vila A et al.: Impact of commonly used drugs on the composition and metabolic function of the gut microbiota Nat Commun 11, 362 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-019-14177-z
9. Walker AW & Hoyles L: Human microbiome myths and misconceptions Nat Microbiol 8, 1392–1396 (2023). https://doi.org/10.1038/s41564-023-01426-7