Ewing-Sarkom – Folgeerkrankungen

Im Folgenden die wichtigsten Erkrankungen bzw. Komplikationen, die durch das Ewing-Sarkom mitbedingt sein können:

Berücksichtigt sind sowohl tumorbedingte Komplikationen als auch klinisch relevante Spätfolgen der multimodalen Therapie (Behandlung mit mehreren aufeinander abgestimmten Therapieverfahren), da beide die Langzeitmorbidität (langfristige Krankheitsbelastung) nach Ewing-Sarkom wesentlich bestimmen. Akute, in der Regel reversible Standardtoxizitäten der Chemotherapie (medikamentöse Krebsbehandlung) werden nicht systematisch aufgeführt.

Atmungssystem (J00-J99)

• Schwere chronische respiratorische Langzeitmorbidität (schwere langfristige Erkrankungen der Atemwege und Lunge) – insbesondere nach thorakaler Tumorlokalisation (Tumorlage im Brustkorb) und thoraxbezogener Radiotherapie (Strahlentherapie) bzw. Ganzlungenbestrahlung (Bestrahlung beider Lungen) klinisch relevant. In der Childhood Cancer Survivor Study hatten 5-Jahres-Überlebende eines Ewing-Sarkoms gegenüber Geschwistern ein deutlich erhöhtes Risiko schwerer bis lebensbedrohlicher chronischer respiratorischer Erkrankungen (langfristiger Erkrankungen der Atemwege und Lunge) (Hazard Ratio 5,37; 95-%-Konfidenzintervall 2,76-10,5). Wegen des historischen Behandlungszeitraums 1970-1999 sind die absoluten Risiken nur eingeschränkt auf heutige Therapiekonzepte übertragbar [6, LL1, LL4].

Endokrine, Ernährungs- und Stoffwechselkrankheiten (E00-E90)

• Gonadotoxizität/Gonadenfunktionsstörung (Schädigung/Funktionsstörung der Keimdrüsen) – insbesondere nach kumulativ hoher Exposition gegenüber Alkylanzien wie Cyclophosphamid und Ifosfamid sowie nach gonadennaher Radiotherapie. Das Risiko ist abhängig von Geschlecht, Alter bzw. Pubertätsstatus, kumulativer Alkylanziendosis und Strahlenexposition. In der französischen Euro-EWING99-R1-Langzeitanalyse wurde zehn Jahre nach Diagnose bei 27 % der pubertären männlichen und 28 % der weiblichen Überlebenden eine Gonadotoxizität dokumentiert. Die berichteten Raten beziehen sich auf die untersuchten historischen Regime und sind nicht unmittelbar auf alle aktuellen Protokolle übertragbar [4, LL1].

Herzkreislaufsystem (I00-I99)

• Persistierende linksventrikuläre Dysfunktion/Kardiomyopathie (anhaltende Funktionsstörung der linken Herzkammer/Herzmuskelerkrankung) – insbesondere als Spätfolge der Anthrazyklinexposition. In der Euro-EWING99-R1-Langzeitanalyse betrug nach einer geplanten kumulativen Doxorubicindosis von 360 mg/m² die kumulative Wahrscheinlichkeit einer persistierenden linksventrikulären Dysfunktion nach zehn Jahren 4,4 %. Eine Manifestation kann erst Jahre bis Jahrzehnte nach Therapie auftreten. Historische Ewing-Sarkom-Langzeitüberlebende weisen darüber hinaus gegenüber Geschwistern ein erhöhtes Risiko schwerer kardiovaskulärer Langzeiterkrankungen (langfristiger Herz-Kreislauf-Erkrankungen) auf [4, 6, LL1].
• Chronische Herzinsuffizienz (dauerhafte Herzschwäche) – mögliche klinische Folge einer anthrazyklinassoziierten Kardiomyopathie. Das Risiko steigt insbesondere mit der kumulativen Anthrazyklinexposition und rechtfertigt eine langfristige expositionsadaptierte kardiologische Nachsorge [4, 6, LL1].

Muskel-Skelett-System und Bindegewebe (M00-M99)

• Pathologische Fraktur (Knochenbruch in einem krankhaft veränderten Knochen) – kann bei ossärem Ewing-Sarkom infolge tumorbedingter Destruktion (Zerstörung) und mechanischer Instabilität auftreten. In einer 2026 publizierten Kohorte von 149 Patienten mit Ewing-Sarkomen der Extremitäten lag die Häufigkeit bei 8,1 %; in der Literatur werden etwa 5-10 % angegeben. Nach Propensity-Score-Matching zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied des onkologischen Outcomes. Aufgrund der geringen Zahl von Patienten mit pathologischer Fraktur ist die Evidenz zur unabhängigen prognostischen Bedeutung jedoch limitiert [7].
• Verminderte Knochenmineraldichte/Osteopenie/Osteoporose (verminderte Knochendichte/Knochenschwund) – als multifaktorielle Langzeitfolge von Tumorerkrankung, Chemotherapie, Immobilisation (Ruhigstellung), reduzierter körperlicher Belastung, Gonadenfunktionsstörung und gegebenenfalls Radiotherapie. Eine systematische Bestandsaufnahme bei Osteosarkom- und Ewing-Sarkom-Überlebenden ergab bei etwa der Hälfte der untersuchten Patienten eine verminderte Knochenmasse. Ob daraus langfristig ein gesichert erhöhtes Fragilitätsfrakturrisiko (Risiko für Knochenbrüche bei geringer Belastung) resultiert, ist bislang nicht ausreichend belegt [5].
• Wachstumsstörungen und Skelettdeformitäten (Verformungen des Skeletts) – insbesondere nach lokaler Therapie im Kindes- und Jugendalter möglich. Relevant sind die Beteiligung von Wachstumsfugen, das Ausmaß der Resektion (operativen Entfernung) und die Bestrahlung wachsender Knochen. Mögliche Folgen sind Beinlängendifferenzen (unterschiedliche Beinlängen), Achsfehlstellungen (Fehlstellungen der Knochenachsen) und lokale Wachstumsdefizite [LL1, LL4].
• Dauerhafte Einschränkung der muskuloskelettalen Funktion (Funktion von Muskeln, Knochen und Gelenken) – nach ausgedehnter Tumorresektion (operativer Tumorentfernung), Rekonstruktion (Wiederherstellung) oder Radiotherapie möglich. Je nach Primärtumorlokalisation können Bewegungseinschränkungen, Muskelkraftverlust, verminderte Belastbarkeit sowie dauerhafte funktionelle Defizite der betroffenen Extremität, des Beckens oder der Wirbelsäule zurückbleiben [LL1, LL4].

Neubildungen – Tumorerkrankungen (C00-D48)

• Lokalrezidiv (örtliches Wiederauftreten des Tumors) – möglich trotz multimodaler Therapie. In einer großen kooperativen Rezidivkohorte waren 15 % der ersten Rezidive ausschließlich lokal und weitere 12 % kombiniert lokal und systemisch. Ein ausschließlich lokales Rezidiv war prognostisch günstiger als ein systemisches oder kombiniertes Rezidiv, blieb jedoch mit einer erheblichen Mortalität (Sterblichkeit) verbunden [8, LL1, LL3].
• Fernmetastasierung/systemisches Rezidiv (Absiedlung des Tumors in entfernte Körperregionen/Wiederauftreten mit Ausbreitung im Körper) – bevorzugt in Lunge, Knochen und Knochenmark. Metastasen (Tochtergeschwülste) liegen bereits bei Erstdiagnose bei etwa 20-25 % der Patienten vor; im Rezidiv überwiegen systemische Manifestationen. Pleuropulmonale Metastasen (Tochtergeschwülste in Lunge bzw. Brustfell) weisen innerhalb der metastasierten Erkrankungen eine günstigere Prognose auf als extrapulmonale Metastasen (Tochtergeschwülste außerhalb der Lunge) [9, LL1, LL3, LL4].
• Knochenmetastasen (Tochtergeschwülste im Knochen) – neben pulmonalen Metastasen (Tochtergeschwülsten in der Lunge) eine der wichtigsten Fernmanifestationen. Extrapulmonale bzw. multifokale Metastasierung (Tumorausbreitung außerhalb der Lunge bzw. an mehreren Stellen) ist mit einer deutlich ungünstigeren Prognose als eine ausschließlich pleuropulmonale Metastasierung verbunden [1, 9, LL1, LL3].
• Knochenmarkmetastasen (Tochtergeschwülste im Knochenmark) – insgesamt selten, bei bereits metastasierter Erkrankung jedoch deutlich häufiger. Eine systematische Übersichtsarbeit ergab mittels Knochenmarkaspiration bzw. -biopsie (Entnahme von Knochenmark durch Absaugen bzw. Gewebeprobe) eine gepoolte Häufigkeit von 4,8 % bei allen neu diagnostizierten Patienten und von 17,5 % bei Patienten mit metastasierter Erkrankung; lediglich 1,2 % hatten das Knochenmark als alleinigen Metastasierungsort [2].
• Therapieassoziierte Zweitmalignome (durch die Behandlung begünstigte zweite bösartige Tumorerkrankungen) – langfristig erhöhtes Risiko insbesondere für therapieassoziierte myeloische Neoplasien (durch die Behandlung begünstigte Neubildungen der myeloischen Blutzellreihe) einschließlich akuter myeloischer Leukämie (akuter Blutkrebs der myeloischen Zellreihe) und myelodysplastischen Syndroms (Erkrankung der Blutbildung im Knochenmark) sowie für solide Zweittumoren, darunter strahlenassoziierte Sarkome (durch Strahlentherapie begünstigte bösartige Bindegewebstumoren). In einer systematischen Übersichtsarbeit lagen die berichteten kumulativen Zweitmalignomraten aufgrund erheblicher Unterschiede zwischen den Kohorten nach 30 Jahren zwischen 10,1 und 20,5 %. Von 327 dokumentierten Zweitmalignomen waren 63,6 % solide Tumoren; akute myeloische Leukämie/myelodysplastisches Syndrom stellte jedoch die häufigste einzelne Entität dar [3]. Aktuelle Langzeitdaten bestätigen zudem eine deutlich erhöhte Zweitmalignom-bedingte Mortalität bei Ewing-Sarkom-Überlebenden [6].

Psyche – Nervensystem (F00-F99; G00-G99)

• Persistierende neurologische Funktionsstörungen (anhaltende Funktionsstörungen des Nervensystems) – Ewing-Sarkom-Langzeitüberlebende weisen gegenüber Geschwistern ein erhöhtes Risiko schwerer neurologischer Langzeitmorbidität auf. In der Childhood Cancer Survivor Study betrug die Hazard Ratio für schwere bis lebensbedrohliche neurologische chronische Erkrankungen 2,82 (95-%-Konfidenzintervall 1,72-4,63). Eine Zuordnung dieses Gesamtrisikos zu einem einzelnen Chemotherapeutikum ist anhand dieser Daten nicht möglich [6].
• Neurologische Defizite durch lokale Tumorausbreitung (Funktionsausfälle des Nervensystems durch örtliche Tumorausbreitung) – insbesondere bei spinalen, paraspinalen, sakralen oder anderen anatomisch nervennahen Primärtumoren können Nervenwurzel-, Plexus- oder Rückenmarkkompressionen (Druck auf Nervenwurzeln, Nervengeflechte oder Rückenmark) zu Schmerzen, Sensibilitätsstörungen (Störungen des Empfindens), Paresen (Lähmungserscheinungen) und gegebenenfalls dauerhaften neurologischen Funktionsdefiziten führen [LL1, LL3].
• Psychische und psychosoziale Langzeitfolgen (langfristige seelische und soziale Folgen) – Langzeitüberlebende zeigen gegenüber Geschwistern häufiger klinisch relevante depressive Symptome (Anzeichen einer Depression), Angst und Somatisierung (körperliche Beschwerden im Zusammenhang mit seelischer Belastung). In der Childhood Cancer Survivor Study waren die Odds für depressive Symptome um den Faktor 2,47, für Angstsymptome um den Faktor 1,83 und für Somatisierung um den Faktor 3,06 erhöht. Die langfristige Nachsorge soll daher psychosoziale und psychische Belastungen berücksichtigen [6, LL1, LL4].

Urogenitalsystem (Nieren, Harnwege – Geschlechtsorgane) (N00-N99)

• Chronische renale Funktionsstörung/Tubulopathie (dauerhafte Nierenfunktionsstörung/Schädigung der Nierenkanälchen) – insbesondere nach hoher kumulativer Ifosfamidexposition möglich. Beschrieben sind glomeruläre und proximaltubuläre Funktionsstörungen (Funktionsstörungen der Nierenkörperchen und der ersten Abschnitte der Nierenkanälchen) einschließlich Elektrolyt- und Phosphatverlusten sowie Proteinurie (Eiweißausscheidung im Urin). In der Euro-EWING99-R1-Langzeitanalyse betrug die kumulative Wahrscheinlichkeit einer persistierenden renalen Toxizität nach zehn Jahren 34,8 %; sie war nach dem stärker ifosfamidhaltigen VAI-Regime höher als nach VAC (43,0 % versus 25,7 %). Die historische Kohorte erlaubt keine unmittelbare Übertragung dieser absoluten Raten auf heutige Regime [4]. Auch die Childhood Cancer Survivor Study bestätigt ein erhöhtes Risiko schwerer renaler Langzeitmorbidität bei Ewing-Sarkom-Überlebenden [6].
• Infertilität/Subfertilität (Unfruchtbarkeit/eingeschränkte Fruchtbarkeit) – mögliche Folge der gonadotoxischen Wirkung insbesondere von Alkylanzien sowie gegebenenfalls einer Becken- bzw. gonadennahen Radiotherapie. Das individuelle Risiko ist abhängig von Geschlecht, Alter bzw. Pubertätsstatus, Gonadenreserve, kumulativer Alkylanziendosis und Strahlenexposition [4, LL1].

Prognosefaktoren

Prognosefaktoren bei Erstdiagnose

• Metastasen bei Erstdiagnose – der wichtigste und am konsistentesten belegte ungünstige klinische Prognosefaktor. Die 2026 publizierte Langzeitanalyse von 3.395 Patienten der Euro-EWING99-Studie bestätigte den Metastasierungsstatus als unabhängigen Prognosefaktor für progressionsfreies Überleben (Überleben ohne Fortschreiten der Erkrankung) und Gesamtüberleben. Besonders ungünstig sind extrapulmonale Metastasen; Patienten mit ausschließlich pleuropulmonalen Metastasen weisen innerhalb der metastasierten Erkrankungen eine vergleichsweise günstigere Prognose auf [1, 9, LL1, LL3, LL4].
• Großes Tumorvolumen – ein initiales Tumorvolumen ≥ 200 ml ist in europäischen Risikomodellen und Leitlinien ein etablierter ungünstiger Faktor. Auch ein großer maximaler Tumordurchmesser, häufig mit einem Schwellenwert von ≥ 8 cm untersucht, ist mit ungünstigeren Ergebnissen assoziiert. Die Euro-EWING99-Langzeitanalyse 2026 bestätigte das Tumorvolumen als unabhängigen Prognosefaktor [1, 9, LL3].
• Höheres Erkrankungsalter – Alter ist ein unabhängiger Prognosefaktor. In etablierten klinischen Risikomodellen wird häufig ein Schwellenwert von 15 Jahren verwendet; Patienten ≥ 15 Jahre weisen im Mittel ungünstigere Ergebnisse auf. Auch die Euro-EWING99-Langzeitanalyse bestätigte den unabhängigen prognostischen Einfluss des Alters [9, LL3].
• Axiale Primärtumorlokalisation (Lage des ursprünglichen Tumors am Körperstamm) – insbesondere Beckenlokalisationen sind gegenüber appendikulären Lokalisationen (Lokalisationen an Armen oder Beinen) mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert. Hierzu tragen unter anderem größere Tumorvolumina und erschwerte lokale Kontrollmöglichkeiten bei [1, LL3, LL4].
• Erhöhte Lactatdehydrogenase (LDH) – mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert, wahrscheinlich teilweise als Surrogat höherer Tumorlast. Eine Metaanalyse von neun Studien mit insgesamt 1.412 Patienten ergab für erhöhte LDH-Werte eine gepoolte Hazard Ratio von 2,90 für das Gesamtüberleben und von 2,40 für das 5-Jahres-krankheitsfreie Überleben (Überleben ohne erneutes Auftreten der Erkrankung). Die LDH ist jedoch weniger konsistent als unabhängiger Prognosefaktor etabliert als Metastasierungsstatus, Tumorvolumen, Alter und histologisches Ansprechen und wird deshalb nicht in allen Risikomodellen gleich gewichtet [10, LL3].

Responseabhängige Prognosefaktoren

• Schlechtes histologisches Ansprechen auf die neoadjuvante Chemotherapie (schlechtes feingewebliches Ansprechen auf die Chemotherapie vor der örtlichen Tumorbehandlung) – einer der wichtigsten therapieabhängigen Prognosefaktoren. In europäischen Konzepten gilt ein Anteil von ≥ 10 % vitalen Tumorzellen im Resektat (operativ entfernten Gewebe) üblicherweise als ungünstiges histologisches Ansprechen. Die Euro-EWING99-Langzeitanalyse 2026 bestätigte die histologische Response als unabhängigen Prognosefaktor für progressionsfreies und Gesamtüberleben und unterstrich die besondere prognostische Bedeutung einer kompletten histologischen Response (vollständigen feingeweblichen Tumorantwort) [1, 9, LL1, LL3].

Prognosefaktoren im Rezidiv

• Kurzes rezidivfreies Intervall (kurzer Zeitraum ohne Wiederauftreten der Erkrankung) – einer der stärksten ungünstigen Faktoren nach einem Rezidiv. In einer großen kooperativen Kohorte betrug das 5-Jahres-Überleben nach Rezidiv bei einem Rezidiv innerhalb von 0-2 Jahren 7 %, gegenüber 29 % bei einem späteren Rezidiv [8, LL1, LL3].
• Systemisches oder kombiniertes Rezidiv – prognostisch ungünstiger als ein ausschließlich lokales Rezidiv. In der großen kooperativen Rezidivkohorte lag das 5-Jahres-Überleben nach einem ausschließlich lokalen Rezidiv bei 24 % und damit signifikant höher als nach systemischen oder kombinierten Rezidiven [8, LL1, LL3].
• Extrapulmonale bzw. multiple Rezidivmanifestationen (Wiederauftreten außerhalb der Lunge bzw. an mehreren Stellen) – prognostisch ungünstiger als eine ausschließlich pulmonale Rezidivmanifestation. Besonders ungünstig sind Knochen-, Knochenmark- und multisystemische Rezidive (Wiederauftreten in mehreren Organsystemen) [LL1, LL3].

Literatur

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2. Campbell KM, Shulman DS, Grier HE et al.: Role of bone marrow biopsy for staging new patients with Ewing sarcoma: A systematic review. Pediatr Blood Cancer. 2021;68(2):e28807. doi: 10.1002/pbc.28807
3. Caruso J, Shulman DS, DuBois SG: Second malignancies in patients treated for Ewing sarcoma: A systematic review. Pediatr Blood Cancer. 2019;66(11):e27938. doi: 10.1002/pbc.27938
4. Corvest V, Marec-Bérard P, Lervat C et al.: Late toxicity comparison of alkylating-based maintenance regimen with cyclophosphamide (VAC) vs ifosfamide (VAI) in Ewing sarcoma survivors treated in the randomized clinical trial Euro-EWING99-R1 in France. Int J Cancer. 2023;152(8):1659-1667. doi: 10.1002/ijc.34326
5. Horiuchi K, Nemoto R, Mizuno T et al.: Prevalence of low bone mineral density and risk of fractures in osteosarcoma and Ewing's sarcoma survivors: A scoping review. J Bone Oncol. 2023;38:100464. doi: 10.1016/j.jbo.2022.100464
6. Ramsey DC, Shulman DS, Zhou GC et al.: Long-term outcomes of evolving treatment regimens in Ewing sarcoma survivors diagnosed 1970-1999: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer. 2026;132(14):e70504. doi: 10.1002/cncr.70504
7. Aiba H, Aso A, Righi A et al.: Influence of pathologic fractures on oncologic outcomes in extremity Ewing sarcoma: a single-institution retrospective study. Jpn J Clin Oncol. 2026;hyag115. doi: 10.1093/jjco/hyag115
8. Stahl M, Ranft A, Paulussen M et al.: Risk of recurrence and survival after relapse in patients with Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer. 2011;57(4):549-553. doi: 10.1002/pbc.23040
9. Valentin T, Winter S, Dirksen U et al.: Long-Term Analysis of Patients With Ewing Sarcoma Included in the Euro-EWING99 Study. J Clin Oncol. 2026 Jul 31:JCO2502516. doi: 10.1200/JCO-25-02516
10. Li S, Yang Q, Wang H et al.: Prognostic significance of serum lactate dehydrogenase levels in Ewing's sarcoma: A meta-analysis. Mol Clin Oncol. 2016;5(6):832-838. doi: 10.3892/mco.2016.1066

Leitlinien, Referenzwerte und Protokolle

1. Dirksen U, Brodowicz T, Hartmann W et al.: Ewing Sarkom. Onkopedia. Stand Juni 2023; aktuell gültige Version. Onkopedia. [LL1]
2. Strauss SJ, Frezza AM, Abecassis N et al.: Bone sarcomas: ESMO-EURACAN-GENTURIS-ERN PaedCan Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021;32(12):1520-1536. doi: 10.1016/j.annonc.2021.08.1995. [LL2]
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