Darmkrebs (Kolonkarzinom) – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Kurative Situation: Heilung, Vermeidung eines Rezidivs (Wiederauftreten der Krebserkrankung) und Erhalt von Organfunktion und Lebensqualität.
• Metastasierte (mit Tochtergeschwülsten in anderen Organen), potenziell kurative Situation: Erreichen einer vollständigen lokalen Tumorkontrolle durch Resektion und/oder lokalablative Verfahren.
• Palliative Situation: Verlängerung von Überleben und progressionsfreier Zeit, Tumorkontrolle, Symptomlinderung und Erhalt der Lebensqualität.

Grundsätze der Therapieplanung

• Interdisziplinäre Entscheidung: Therapieplanung in einem qualifizierten Tumorboard unter Einbeziehung von Tumorstadium, Resektabilität, Tumorbiologie, Allgemeinzustand, Komorbiditäten (Begleiterkrankungen) und Therapieziel [LL1].
• Molekulare Diagnostik beim metastasierten kolorektalen Karzinom (Krebs des Dick- und Enddarms): Vor Beginn der Erstlinientherapie Bestimmung von RAS-Status, BRAF-V600E-Status und Mismatch-Reparaturstatus beziehungsweise Mikrosatelliteninstabilität; bei geeigneter Therapielinie zusätzlich Prüfung auf HER2-Alteration, NTRK-Fusion und KRAS-G12C-Mutation [LL1].
• DPD-Diagnostik: Vor einer Therapie mit 5-Fluorouracil oder Capecitabin Untersuchung auf die vier klinisch relevanten DPYD-Varianten DPYD*2A, DPYD*13, c.2846A>T und HapB3. Bei eingeschränkter DPD-Aktivität sind Dosisanpassung oder Therapieverzicht erforderlich [LL1].
• Resektabilität (Möglichkeit der vollständigen operativen Entfernung): Bei Leber-, Lungen- oder anderen potenziell lokal behandelbaren Metastasen wiederholte Beurteilung durch ein erfahrenes interdisziplinäres Team. Eine Konversionstherapie soll die vollständige lokale Behandlung ermöglichen [LL1].

Kolonkarzinom (Dickdarmkrebs): adjuvante Therapie

• UICC-Stadium I: Keine adjuvante Chemotherapie [LL1].
• UICC-Stadium II: Keine routinemäßige adjuvante Chemotherapie. Bei Risikofaktoren wie pT4, Tumorperforation (Durchbruch des Tumors durch die Darmwand) oder -einriss, Notfalloperation, unzureichender Lymphknotenaufarbeitung oder postoperativ positivem zirkulierendem Tumor-DNA-Nachweis kann eine Fluoropyrimidin-basierte Therapie individuell erwogen werden [LL1, 3]. Bei dMMR/MSI-H besteht für eine alleinige Fluoropyrimidin-Therapie kein gesicherter Nutzen; bei zusätzlichem Hochrisikoprofil ist eine individualisierte Entscheidung erforderlich [LL1].
• UICC-Stadium III: Nach R0-Resektion ist eine adjuvante Chemotherapie indiziert. Standard sind CAPOX oder FOLFOX. Bei T1-3/N1 kann CAPOX über 3 Monate eingesetzt werden. Bei T4 und/oder N2 kommen CAPOX über 3 Monate oder FOLFOX über 6 Monate in Betracht; Wirksamkeit und kumulative Neurotoxizität (Schädigung des Nervensystems) sind gemeinsam abzuwägen [LL1, 2, 25].
• Kontraindikation gegen Oxaliplatin: Capecitabin oder infusionales 5-Fluorouracil/Folinsäure sind Alternativen. Eine Bolus-Monotherapie mit 5-Fluorouracil soll nicht eingesetzt werden [LL1].
• Beginn: Die adjuvante Therapie soll nach ausreichender postoperativer Erholung so früh wie möglich, im Regelfall innerhalb von 6-8 Wochen, begonnen werden [1, LL1].
• Nicht empfohlen: Irinotecan, Bevacizumab, Cetuximab oder Panitumumab haben in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms keinen Stellenwert [LL1].

Kolonkarzinom: neoadjuvante Therapie

• Lokal fortgeschrittenes pMMR/MSS-Kolonkarzinom: Bei bildmorphologisch lokal fortgeschrittenem, nicht metastasiertem Tumor kann nach interdisziplinärer Diskussion eine präoperative Chemotherapie mit FOLFOX oder CAPOX eingesetzt werden. Sie kann Downstaging und histopathologische Regression erreichen, ist jedoch keine generelle Standardtherapie [4, LL1].
• Lokal fortgeschrittenes dMMR/MSI-H-Kolonkarzinom: Eine kurzzeitige neoadjuvante Immuncheckpoint-Blockade führte in der NICHE-2-Studie zu sehr hohen pathologischen Ansprechraten [5]. Außerhalb klinischer Studien ist dieses Vorgehen derzeit kein zugelassener Standard und sollte nur in spezialisierten Zentren mit geplanter onkologischer Resektion erfolgen (Off-Label-Use).

Metastasiertes Kolonkarzinom: lokale Therapie und Erstlinie

• Resektable oder lokal behandelbare Metastasen: Vollständige Resektion oder lokalablative Behandlung anstreben. Bei primär nicht resektablen, aber potenziell konvertierbaren Metastasen Auswahl einer hoch wirksamen systemischen Therapie und frühe Reevaluation [LL1].
• Asymptomatischer Primärtumor bei definitiv nicht resektablen Metastasen: Keine prophylaktische Resektion; primäre systemische Therapie [LL1].
• dMMR/MSI-H: Immuncheckpoint-Inhibition ist Standard. Pembrolizumab sowie Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab sind zugelassene Erstlinienoptionen. Für Nivolumab plus Ipilimumab zeigte CheckMate 8HW eine deutliche Verbesserung der Krankheitskontrolle gegenüber Chemotherapie; für Pembrolizumab liegt ein Langzeitvorteil gegenüber Chemotherapie aus KEYNOTE-177 vor [6, 7, LL1].
• pMMR/MSS, RAS- und BRAF-Wildtyp, linksseitiger Primärtumor: Chemotherapie-Doublette mit Cetuximab oder Panitumumab. Eine Chemotherapie-Triplette soll nicht mit einem Anti-EGFR-Antikörper kombiniert werden [8, 9, LL1].
• pMMR/MSS, RAS- und BRAF-Wildtyp, rechtsseitiger Primärtumor: Bevorzugt Chemotherapie-Doublette mit Bevacizumab; bei geeigneten, fitten Patienten kann eine Triplette mit Bevacizumab erwogen werden. Eine Anti-EGFR-basierte Erstlinie soll im Regelfall nicht eingesetzt werden [8, LL1].
• RAS-mutiert: Chemotherapie-Doublette mit Bevacizumab; bei hohem Remissionsdruck und ausreichender Fitness gegebenenfalls FOLFOXIRI mit Bevacizumab [LL1].
• BRAF-V600E-mutiert: Encorafenib plus Cetuximab und FOLFOX ist ein zugelassener Erstlinienstandard. In BREAKWATER wurden progressionsfreies und Gesamtüberleben gegenüber einer Standardchemotherapie verbessert [10, LL1]. Bei fehlender Eignung für dieses Vorgehen individuelle Auswahl einer Chemotherapie mit antiangiogener Therapie.
• Reduzierter Allgemeinzustand: Abhängig vom Therapieziel fluoropyrimidinbasierte Monotherapie mit oder ohne Bevacizumab, eine dosisreduzierte Doublette oder bei RAS-/BRAF-Wildtyp eine Anti-EGFR-Monotherapie [LL1].

Metastasiertes Kolonkarzinom: Folgelinien

• Zweitlinie: Nach oxaliplatinbasierter Erstlinie Wechsel auf irinotecanbasierte Therapie, nach irinotecanbasierter Erstlinie Wechsel auf oxaliplatinbasierte Therapie. Je nach Vorbehandlung und Eignung kommen Bevacizumab über die Progression hinaus, Aflibercept oder Ramucirumab jeweils mit FOLFIRI sowie bei RAS-/BRAF-Wildtyp eine Anti-EGFR-basierte Therapie infrage [LL1].
• BRAF-V600E-mutiert nach Vorbehandlung: Encorafenib plus Cetuximab ist nach mindestens einer vorangegangenen systemischen Therapielinie zugelassen und verbesserte in der BEACON-Studie das Gesamtüberleben [11, LL1].
• Späte Therapielinien: Bevorzugt Trifluridin/Tipiracil plus Bevacizumab auf Grundlage der SUNLIGHT-Studie [12]. Weitere zugelassene Optionen sind Fruquintinib [13, 26] und Regorafenib; Regorafenib ist nach aktueller S3-Leitlinie in Deutschland nicht regulär verfügbar [LL1]. Auswahl nach Vortherapien, Organfunktion, Toxizitätsprofil und Patientenpräferenz.
• NTRK-Fusion: Bei Nachweis einer NTRK-Genfusion kann eine tumoragnostisch zugelassene Therapie mit Larotrectinib oder Entrectinib eingesetzt werden [LL1].
• HER2-positive, RAS-Wildtyp-Tumoren: Nach Standardtherapien zeigen Tucatinib plus Trastuzumab sowie Trastuzumab-Deruxtecan klinische Aktivität [14, 15]. Für das kolorektale Karzinom besteht in der Europäischen Union derzeit keine entsprechende Zulassung; Anwendung nur in einer klinischen Studie oder nach qualifizierter interdisziplinärer Einzelfallentscheidung als Off-Label-Use.
• KRAS-G12C-mutiert: Sotorasib plus Panitumumab und Adagrasib plus Cetuximab sind biomarkergerichtete Optionen mit klinischer Wirksamkeit nach Vorbehandlung [16, 33]. Die Zulassungen für das kolorektale Karzinom bestehen derzeit in den USA, nicht jedoch in der Europäischen Union; Anwendung hierzulande nur in einer klinischen Studie oder als begründeter Off-Label-Use.
• Anti-EGFR-Rechallenge: Bei RAS-/BRAF-Wildtyp und vorausgegangenem Nutzen einer Anti-EGFR-Therapie kann nach einem ausreichend langen anti-EGFR-freien Intervall eine Rechallenge erwogen werden, wenn in der Liquid Biopsy keine RAS- oder BRAF-Resistenzmutation nachweisbar ist [LL1].

Rektumkarzinom (Enddarmkrebs): lokal begrenzte und lokal fortgeschrittene Erkrankung

• Operation: Die qualitätsgesicherte totale mesorektale Exzision bleibt bei operativer Therapie zentral. Das Vorgehen richtet sich nach Höhenlokalisation, MRT-basiertem Risikoprofil und Möglichkeit des Organerhalts [LL1].
• Hochrisikokonstellation: Bei cT4, cN2, bedrohtem zirkumferenziellen Resektionsrand (umlaufenden operativen Schnittrand), extramuraler vaskulärer Invasion (Tumoreinbruch in Blutgefäße außerhalb der Darmwand) oder suspekten lateralen Beckenlymphknoten soll eine totale neoadjuvante Therapie erfolgen [LL1].
• Totale neoadjuvante Therapie: Kurzzeitbestrahlung mit 5 × 5 Gy oder langdauernde Radiochemotherapie, jeweils gefolgt von 3-4,5 Monaten FOLFOX oder CAPOX als Konsolidierungschemotherapie. Wenn Organerhalt angestrebt wird, ist die Sequenz mit Konsolidierungschemotherapie nach Strahlentherapie zu bevorzugen [18-20, LL1].
• FOLFIRINOX: Eine Induktionschemotherapie mit FOLFIRINOX vor Radiochemotherapie ist eine mögliche TNT-Strategie; ihr Stellenwert gegenüber den anderen TNT-Sequenzen kann mangels direkter Vergleichsdaten nicht abschließend eingeordnet werden [19, LL1].
• Niedrigeres Lokalrezidivrisiko: Bei ausreichendem Abstand zur mesorektalen Faszie und geeigneter Tumorlokalisation können eine primäre Operation oder eine neoadjuvante Chemotherapie mit FOLFOX beziehungsweise CAPOX mit selektivem Einsatz der Radiochemotherapie gewählt werden [17, LL1].
• Oberes Rektumdrittel: Häufig Vorgehen analog zum Kolonkarzinom mit primärer Resektion; bei lokal fortgeschrittenem pMMR/MSS-Tumor kann eine neoadjuvante Chemotherapie erwogen werden. Bei hohem Lokalrezidivrisiko ist eine TNT zu prüfen [LL1].
• dMMR/MSI-H: Bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom führte eine sechsmonatige PD-1-Blockade mit Dostarlimab in einer Phase-2-Studie zu anhaltenden klinischen Komplettremissionen (vollständigem Verschwinden aller klinisch nachweisbaren Tumorzeichen) [21, 31]. Die Behandlung ist für diese Indikation nicht zugelassen und soll nur in einem spezialisierten Zentrum nach interdisziplinärer Entscheidung und umfassender Aufklärung als Off-Label-Use erfolgen [LL1].
• Organerhalt und Watch-and-Wait: Bei klinischer Komplettremission oder ausgewählter nahezu kompletter Remission nach Neoadjuvanz kann auf die sofortige Operation verzichtet werden. Voraussetzung sind eine dokumentierte gemeinsame Entscheidung und eine strukturierte, engmaschige Nachsorge über mindestens 5 Jahre mit digital-rektaler Untersuchung, Endoskopie, Becken-MRT, CEA und Schnittbildgebung [20, LL1].
• Metastasierte Erkrankung: Die systemische Therapie folgt dem molekular stratifizierten Vorgehen beim metastasierten Kolonkarzinom. Resektabilität und lokale Behandlungsoptionen sind wiederholt interdisziplinär zu prüfen [LL1].

Rektumkarzinom: adjuvante Therapie

• Nach alleiniger präoperativer Radiotherapie oder Radiochemotherapie: Für eine generelle adjuvante Chemotherapie kann keine eindeutige Empfehlung ausgesprochen werden; Entscheidung nach pathologischem Risiko, Vortherapie und Allgemeinzustand [LL1].
• Nach vollständiger TNT: Nach Kurzzeitbestrahlung oder Radiochemotherapie und anschließender 3-4,5-monatiger FOLFOX-/CAPOX-Konsolidierung ist keine weitere adjuvante Chemotherapie vorgesehen [LL1].
• Nach FOLFIRINOX-Induktion und Radiochemotherapie: Nach Operation soll eine dreimonatige adjuvante Therapie mit FOLFOX oder Capecitabin angeboten werden [LL1].
• Nach primärer R0-Resektion ohne neoadjuvante Therapie: Bei UICC II/III soll die Indikation zur adjuvanten Chemotherapie analog zum Kolonkarzinom gestellt werden [LL1].

Supportiv- und Palliativtherapie

• Symptomkontrolle: Frühzeitige Behandlung von Schmerzen, Übelkeit, Diarrhö (Durchfall), Obstipation (Verstopfung), Fatigue (ausgeprägte Erschöpfung), Polyneuropathie (Schädigung mehrerer peripherer Nerven), Anämie (Blutarmut) und tumorbedingten Stenosen (Verengungen) sowie bedarfsgerechte spezialisierte Palliativversorgung.
• Ernährung: Regelmäßiges Screening auf Mangelernährung (unzureichende Versorgung mit Energie oder Nährstoffen), individuelle ernährungsmedizinische Beratung und enterale beziehungsweise parenterale Ernährung nur bei entsprechender Indikation.
• Psychoonkologie und Sozialmedizin: Niedrigschwellige Angebote, Rehabilitationsplanung und Unterstützung bei therapiebedingten funktionellen Einschränkungen.
• Therapiesicherheit: Prophylaxe und leitliniengerechte Behandlung von Neutropenie, Thromboembolien (Gefäßverschlüssen durch Blutgerinnsel) und infektiösen Komplikationen sowie konsequentes Management immunvermittelter Nebenwirkungen (durch das Immunsystem verursachter Nebenwirkungen) unter Checkpoint-Inhibitoren.

Tertiärprävention (Maßnahmen zur Verhinderung eines Rückfalls oder von Folgeerkrankungen)

• Körperliche Aktivität: Nach Abschluss der primären und gegebenenfalls adjuvanten Therapie soll ein strukturiertes, angeleitetes Bewegungsprogramm angeboten werden. Die CHALLENGE-Studie zeigte nach adjuvanter Therapie eine Verbesserung des krankheitsfreien und des Gesamtüberlebens [22, LL1].
• Statine: Eine populationsbasierte Kohortenstudie zeigte eine Assoziation zwischen Statineinnahme nach Diagnose und geringerer kolorektalkarzinomspezifischer Mortalität [23]. Wegen des beobachtenden Studiendesigns soll eine Statintherapie nicht allein zur Tumorrezidivprophylaxe begonnen werden; kardiovaskuläre Indikationen bleiben unberührt.
• Acetylsalicylsäure: In der ALASCCA-Studie reduzierte niedrig dosierte Acetylsalicylsäure bei lokalisiertem kolorektalem Karzinom mit Alterationen des PI3K-Signalwegs das Rezidivrisiko [24]. Eine generelle postoperative Gabe ist derzeit kein Standard; außerhalb einer Studie nur nach molekularer Selektion, individueller Nutzen-Risiko-Abwägung und Aufklärung als Off-Label-Use.

Beachte

• Fluoropyrimidine: Schwere oder tödliche Toxizität ist bei DPD-Mangel möglich. Auch ein unauffälliger DPYD-Genotyp schließt eine verminderte Enzymaktivität oder schwere Nebenwirkungen nicht vollständig aus.
• Oxaliplatin: Kumulative sensible Polyneuropathie regelmäßig erfassen; Therapiedauer und Dosis daran anpassen.
• Anti-EGFR-Therapie: Nur bei RAS-Wildtyp einsetzen; Primärtumorlokalisation, BRAF-Status und Therapielinie berücksichtigen. Hauttoxizität prophylaktisch und therapeutisch behandeln.
• Anti-VEGF-Therapie: Blutdruck, Proteinurie, Blutungs- und Thromboserisiko sowie Wundheilung beachten; perioperative Therapiepausen gemäß Fachinformation einhalten.
• Immuncheckpoint-Inhibitoren: Immunvermittelte Nebenwirkungen können jedes Organsystem betreffen und auch verzögert auftreten. Frühdiagnostik und fachgerechte immunsuppressive Behandlung sind erforderlich.
• Off-Label-Use: Nicht zugelassene Therapien nur nach dokumentierter interdisziplinärer Einzelfallentscheidung, umfassender Aufklärung, Prüfung zugelassener Alternativen und vorheriger Klärung der Kostenübernahme.

Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)

Geeignete Nahrungsergänzungsmittel für das Immunsystem sollten die folgenden Vitalstoffe enthalten:

• Vitamine (A, C, E, D3, K, B1, B2, Niacin (Vitamin B3), Pantothensäure (Vitamin B5), B6, B12, Folsäure, Biotin)
• Mineralstoffe (Calcium, Chlorid, Kalium, Magnesium, Natrium, Phosphor)
• Spurenelemente (Chrom, Eisen, Fluorid, Jod, Kupfer, Mangan, Molybdän, Selen, Zink)
• Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren: Alpha-Linolensäure (ALA), Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA); Omega-6-Fettsäuren: Linolsäure)
• Sekundäre Pflanzenstoffe (Beta-Carotin, Flavonoide (Citrusfrüchte), Lycopin (Tomaten), Proanthocyanidine (Cranberrys), Polyphenole)
• Weitere Vitalstoffe (probiotische Kulturen: Laktobazillen, Bifidobakterien, Fruchtsäuren – Citrat (gebunden in Magnesium-, Kalium- und Calciumcitrat))

Beachte: Die aufgeführten Vitalstoffe sind kein Ersatz für eine medikamentöse Therapie. Nahrungsergänzungsmittel sind dazu bestimmt, die allgemeine Ernährung in der jeweiligen Lebenssituation zu ergänzen.

Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.

Nehmen Sie bei Fragen dazu bitte per E-Mail – info@docmedicus.de – Kontakt mit uns auf, und teilen Sie uns dabei Ihre Telefonnummer mit und wann wir Sie erreichen können.

Abkürzungen

• 5-FU = 5-Fluorouracil
• CAPOX = Capecitabin/Oxaliplatin
• CEA = karzinoembryonales Antigen
• cCR = complete clinical response (klinische Komplettremission)
• CRM = circumferential resection margin (zirkumferenzieller Resektionsrand)
• ctDNA = circulating tumor DNA (zirkulierende Tumor-DNA)
• dMMR = deficient mismatch repair (Mismatch-Reparatur-Defizienz)
• DPD = Dihydropyrimidin-Dehydrogenase
• DPYD = Gen der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase
• EGFR = epidermal growth factor receptor
• EMVI = extramurale vaskuläre Invasion
• FOLFIRI = Folinsäure, 5-Fluorouracil und Irinotecan
• FOLFIRINOX = Folinsäure, 5-Fluorouracil, Irinotecan und Oxaliplatin
• FOLFOX = Folinsäure, 5-Fluorouracil und Oxaliplatin
• FOLFOXIRI = Folinsäure, 5-Fluorouracil, Oxaliplatin und Irinotecan
• HER2 = human epidermal growth factor receptor 2
• MRT = Magnetresonanztomographie
• MSI-H = microsatellite instability-high (hohe Mikrosatelliteninstabilität)
• MSS = mikrosatellitenstabil
• NTRK = neurotrophic tyrosine receptor kinase
• pMMR = proficient mismatch repair (intakte Mismatch-Reparatur)
• RAS = RAS-Genfamilie mit KRAS und NRAS
• RChT = Radiochemotherapie
• TME = totale mesorektale Exzision
• TNT = totale neoadjuvante Therapie
• UICC = Union for International Cancer Control
• VEGF = vascular endothelial growth factor

Literatur

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12. Prager GW et al.: Trifluridine-Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2023;388(18):1657-1667. doi: 10.1056/NEJMoa2214963
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Leitlinien

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Fachinformationen

1. KEYTRUDA (Pembrolizumab): EMA-Fachinformation, aktueller Stand. Fachinformation
2. OPDIVO (Nivolumab): EMA-Fachinformation, aktueller Stand. Fachinformation
3. YERVOY (Ipilimumab): EMA-Fachinformation, aktueller Stand. Fachinformation
4. BRAFTOVI (Encorafenib): EMA-Fachinformation, aktueller Stand. Fachinformation
5. LONSURF (Trifluridin/Tipiracil): EMA-Fachinformation, aktueller Stand. Fachinformation
6. FRUZAQLA (Fruquintinib): EMA-Fachinformation, aktueller Stand. Fachinformation