Chronische lymphatische Leukämie (CLL) – Medikamentöse Therapie

Therapieziel

• Bei behandlungspflichtiger chronischer lymphatischer Leukämie (CLL): Krankheitskontrolle, Linderung von Symptomen, Vermeidung von Organ- und Knochenmarkschäden sowie Infektionen, möglichst lange therapiefreie Intervalle und Verlängerung der Überlebenszeit bei erhaltener Lebensqualität. Eine dauerhaft kurative Arzneimitteltherapie ist nicht etabliert; eine allogene Stammzelltransplantation kann bei ausgewählten Hochrisikopatienten kurativ sein [LL1, LL2].

Therapieempfehlungen

• Therapiebeginn: Bei asymptomatischer CLL ohne aktive Erkrankung erfolgt eine strukturierte Beobachtung („Watch and Wait“). Eine hohe absolute Lymphozytenzahl, ein ungünstiger prognostischer Marker oder eine minimale Resterkrankung allein begründen keine Behandlung. Auch ein stabiler, nur mäßiger Hb- oder Thrombozytenabfall erfordert die Prüfung anderer Ursachen und nicht automatisch einen sofortigen Therapiebeginn [LL1, LL2, LL4].
• Aktive Erkrankung nach iwCLL: progrediente Knochenmarkinsuffizienz (eine unzureichende Bildung von Blutzellen im Knochenmark) mit Anämie (Blutarmut, also ein Mangel an roten Blutkörperchen oder rotem Blutfarbstoff) oder Thrombozytopenie (eine zu geringe Zahl von Blutplättchen); massive (mehr als 10 cm), progrediente oder symptomatische Lymphadenopathie (vergrößerte oder krankhaft veränderte Lymphknoten); massive (mehr als 6 cm unter dem Rippenbogen), progrediente oder symptomatische Splenomegalie (eine vergrößerte Milz); Lymphozytenanstieg um mehr als 50 % innerhalb von 2 Monaten oder Verdopplungszeit unter 6 Monaten nach Ausschluss anderer Ursachen; gegenüber Corticosteroiden refraktäre (nicht ausreichend auf die Behandlung ansprechend) Autoimmunzytopenie (eine Verminderung von Blutzellen, weil das Immunsystem sie angreift); symptomatische extranodale Beteiligung (Befall von Organen oder Geweben außerhalb der Lymphknoten); krankheitsbedingter Gewichtsverlust von mehr als 10 % in 6 Monaten, ausgeprägte Fatigue (eine anhaltende, ausgeprägte Erschöpfung), Fieber über 38 °C für mindestens 2 Wochen oder Nachtschweiß länger als 1 Monat ohne Infektnachweis. Eine alleinige Lymphozytenverdopplung bei niedriger Ausgangszahl ist zurückhaltend zu bewerten [LL1, LL2, LL4].
• Vor Therapiewahl: del(17p) mittels FISH und TP53-Mutationen mittels Sequenzierung vor jeder neuen Therapielinie prüfen; IGHV-Mutationsstatus vor der Erstlinie einmalig bestimmen. Zusätzlich komplexen Karyotyp, Komorbiditäten (Begleiterkrankungen), Nierenfunktion, Blutbild, Tumorlast, Arzneimittelinteraktionen und Antikoagulation erfassen; vor Anti-CD20-Antikörpern und BTK-Inhibitoren sowie anderen relevanten immunsuppressiven Regimen HBV-Serologie veranlassen. Bei Verdacht auf Richter-Transformation (ein Übergang der Erkrankung in eine schnell wachsende Form von Lymphdrüsenkrebs) Gewebebiopsie, gegebenenfalls PET/CT zur Wahl des Biopsieortes [LL1, LL2, LL3].
• Erstlinie ohne del(17p)/TP53-Mutation: Eine BCL2- oder BTK-Inhibitor-basierte Therapie ist Standard. Bei fehlendem genetischem Hochrisikoprofil und entsprechender Eignung werden zeitlich begrenzte zielgerichtete Kombinationen bevorzugt. Zeitlich begrenzte Optionen sind Venetoclax plus Obinutuzumab, Ibrutinib plus Venetoclax sowie Acalabrutinib plus Venetoclax mit oder ohne Obinutuzumab; kontinuierliche Optionen sind Acalabrutinib oder Zanubrutinib. Die Wahl hängt insbesondere von IGHV-Status, Herzrhythmus, Blutungsrisiko, Nierenfunktion, Tumorlast, Interaktionen und Präferenz für eine begrenzte oder kontinuierliche Therapie ab. Die AMPLIFY-Studie untersuchte Acalabrutinib-Kombinationen bei Patienten ohne del(17p)/TP53-Mutation. CLL17 zeigte Nichtunterlegenheit von zeitlich begrenztem Venetoclax/Obinutuzumab oder Venetoclax/Ibrutinib gegenüber kontinuierlichem Ibrutinib für das progressionsfreie Überleben; dies ist kein direkter Vergleich mit Acalabrutinib oder Zanubrutinib [7, 9, 10, LL1, LL2, LL3].
• Pirtobrutinib in der Erstlinie: Pirtobrutinib ist inzwischen auch für die Erstlinie zugelassen und eine weitere Therapieoption. Gegenüber den bevorzugten zeitlich begrenzten Kombinationen und den etablierten kovalenten BTK-Inhibitoren Acalabrutinib und Zanubrutinib ist es nachrangig einzuordnen. BRUIN CLL-313 zeigte ein verbessertes progressionsfreies Überleben gegenüber Bendamustin/Rituximab; BRUIN CLL-314 belegte die Nichtunterlegenheit gegenüber Ibrutinib hinsichtlich der Gesamtansprechrate bei günstigerem Sicherheitsprofil. Diese Studien begründen keine Überlegenheit gegenüber Acalabrutinib oder Zanubrutinib. Langzeitdaten und die Evidenz zur anschließenden Therapiesequenz, insbesondere zum Einsatz kovalenter BTK-Inhibitoren nach Pirtobrutinib, sind begrenzt [18, 19, LL2, FI4].
• Genetisches Hochrisiko: Bei del(17p), TP53-Mutation oder komplexem Karyotyp wird bevorzugt eine kontinuierliche Therapie mit Acalabrutinib oder Zanubrutinib erwogen; Ibrutinib ist wegen höherer kardialer (das Herz betreffend) Toxizität nachrangig. Befristete Optionen können nach individueller Abwägung eingesetzt werden, jedoch sind die Daten zur langfristigen Kontrolle bei TP53-Aberration begrenzter. Acalabrutinib/Venetoclax mit oder ohne Obinutuzumab ist formal in der Erstlinie zugelassen, die randomisierte AMPLIFY-Studie schloss del(17p)/TP53-mutierte Patienten jedoch aus [LL1, LL2, LL3].
• Auswahl nach Begleiterkrankungen: Bei Vorhofflimmern (eine Herzrhythmusstörung mit unregelmäßigem Herzschlag), relevanter Blutungsneigung, zwingender Antikoagulation, ventrikulären Arrhythmien (eine Störung des Herzrhythmus) oder unkontrollierter Herzinsuffizienz (eine verminderte Pumpfunktion des Herzens) eine BTK-Inhibition besonders kritisch prüfen; bei schwerer kardialer Komorbidität kann Venetoclax/Obinutuzumab vorzuziehen sein. Bei eingeschränkter Nierenfunktion, großer Tumorlast oder eingeschränkter Möglichkeit zur engmaschigen Überwachung des Tumorlysesyndroms (eine gefährliche Stoffwechselentgleisung durch den schnellen Zerfall vieler Tumorzellen) kann eine BTK-Inhibitor-Therapie günstiger sein. Substanzspezifische Arzneimittelinteraktionen und Begleitmedikation vor Festlegung prüfen [LL1, LL2].
• Chemoimmuntherapie: Fludarabin/Cyclophosphamid/Rituximab (FCR) allenfalls ausnahmsweise bei fitten, jüngeren Patienten mit mutiertem IGHV, intaktem TP53 und ohne komplexen Karyotyp nach Aufklärung über Spättoxizität und Alternativen. Bendamustin/Rituximab und Chlorambucil/Obinutuzumab sind keine altersabhängigen Routineoptionen; nur bei fehlender Eignung für zielgerichtete Therapien in begründeten Einzelfällen [1, 2, LL1, LL2].
• Rezidiv (ein Wiederauftreten der Erkrankung): Erst bei erneuter aktiver Erkrankung behandeln. TP53-Status erneut erheben und Dauer sowie Grund des Absetzens der Vortherapie unterscheiden. Nach befristeter Venetoclax-Therapie kommen ein kovalenter BTK-Inhibitor oder bei langer Remission (Phase, in der die Erkrankung zurückgeht oder nicht nachweisbar ist) eine Venetoclax-basierte Wiederbehandlung infrage. Nach Progress (Fortschreiten der Erkrankung) unter kovalentem BTK-Inhibitor auf Venetoclax-basierte Therapie oder Pirtobrutinib wechseln; ein weiterer kovalenter BTK-Inhibitor ist bei Resistenzprogress in der Regel ungeeignet, bei bloßer Intoleranz hingegen unter Umständen möglich. Nach Exposition gegenüber beiden Klassen ist Pirtobrutinib eine wichtige Option; eine solche Exposition bedeutet nicht zwangsläufig eine Resistenz gegen beide Klassen. Idelalisib/Rituximab bleibt wegen relevanter Infektions- und Organtoxizität Reserve. Pirtobrutinib ist im Rezidiv unabhängig davon eine zugelassene und von Onkopedia empfohlene Option, ob bereits ein BTK-Inhibitor oder Venetoclax eingesetzt wurde. Es kann somit nach kovalenter BTK-Inhibition, aber auch ohne eine solche Vortherapie eingesetzt werden; eine Vorbehandlung mit beiden Wirkstoffklassen ist keine Voraussetzung [8, 12, 13, LL2, LL3, FI4].
• Resistenz unter kontinuierlicher BTK-Inhibition: Vor Pirtobrutinib nach Progress unter einem kontinuierlichen kovalenten BTK-Inhibitor wird eine BTK-/PLCG2-Resistenzanalyse empfohlen. C481-Varianten bleiben häufig empfindlich gegenüber Pirtobrutinib, während bestimmte andere BTK-Varianten, insbesondere an T474 oder L528, die Wirksamkeit beeinträchtigen können. Nach zeitlich begrenzter Kombinationstherapie ist eine solche Testung nicht routinemäßig erforderlich [20, LL2].
• Fortgeschrittene refraktäre Erkrankung: Frühzeitige Vorstellung im spezialisierten Zentrum und Studienprüfung. Bei doppelt refraktärer CLL allogene Stammzelltransplantation für geeignete Patienten diskutieren. CD19-gerichtete CAR-T-Zellen sind für CLL in der EU nicht zugelassen und kommen primär im Rahmen klinischer Studien in Betracht; eine Zulassung von Lisocabtagen maraleucel für andere Lymphome ist keine CLL-Zulassung [4, 6, LL1, LL2].

Wirkstoffe (Hauptindikationen)

Die Dosierungen sind übliche Erwachsenendosen bzw. beispielhafte zugelassene Schemata. Kombinationsschema, Zyklusbeginn, Dosisanpassungen bei Organfunktionsstörung und Interaktionen müssen anhand der jeweils aktuellen Fachinformation und des lokalen Therapieprotokolls geprüft werden. Ein Zyklus umfasst, soweit nicht anders angegeben, 28 Tage [FI1, FI2, FI3, FI4, FI5, FI6, FI7].

Kovalente BTK-Inhibitoren

• Wirkweise: Hemmung der Bruton-Tyrosinkinase und damit der B-Zell-Rezeptor-Signalübertragung; alle drei Wirkstoffe binden kovalent.
• Indikation: Erstlinie und Rezidiv entsprechend Zulassung und Therapiesequenz; kontinuierliche Behandlung bis Progress oder nicht tolerabler Toxizität, sofern kein befristetes Kombinationsschema gewählt wird.
• Kontraindikationen: Arzneimittelüberempfindlichkeit; zusätzliche Gegenanzeigen und Dosisanpassungen der jeweiligen Fachinformation beachten. Bei schwerer aktiver Blutung, relevanter Arrhythmie oder unkontrollierter Herzinsuffizienz Nutzen und Risiko besonders kritisch abwägen; perioperative Unterbrechung planen [FI1, FI2, FI3].
• Nebenwirkungen: Blutungen, Infektionen, Zytopenien (eine zu geringe Zahl bestimmter Blutzellen), Hypertonie, Vorhofflimmern und weitere Rhythmusstörungen; unter Ibrutinib vermehrt kardiale Ereignisse. Auch Hepatitis-B-Reaktivierung (erneutes Aktivwerden einer zuvor ruhenden Hepatitis-B-Infektion) und sekundäre Hauttumoren beachten [11, 14, LL2].

Nichtkovalenter BTK-Inhibitor

• Wirkweise: Selektive, nichtkovalente, reversible Hemmung der BTK, auch bei manchen Resistenzvarianten an C481 [20, FI4].
• Indikation: Monotherapie erwachsener Patienten mit CLL; die EU-Zulassung setzt keine bestimmte Vortherapie voraus. In der Erstlinie nachgeordnet, im Rezidiv auch nach kovalenter BTK-Inhibition und nach Venetoclax einsetzbar [LL2, FI4].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil. Als Vorsichtsmaßnahme starke CYP3A-Induktoren möglichst vermeiden; bei empfindlichen CYP2C8-, BCRP- oder P-gp-Substraten mit geringer therapeutischer Breite auf Wechselwirkungen achten. Blutungsrisiko und Antikoagulation individuell abwägen [FI4].
• Nebenwirkungen: Insbesondere Infektionen, Neutropenie (eine zu geringe Zahl bestimmter weißer Blutkörperchen, die Infektionen abwehren), Anämie, Thrombozytopenie, Blutungen, Fatigue und gastrointestinale Beschwerden; auch Vorhofflimmern beziehungsweise Vorhofflattern sind möglich. Blutbild und kardiovaskuläre Risiken überwachen [12, FI4].

BCL2-Inhibitor

• Wirkweise: Selektive Hemmung des antiapoptotischen Proteins BCL2 und Wiederherstellung des programmierten Zelltods.
• Indikation: Zeitlich begrenzte Erstlinienkombinationen, Venetoclax/Rituximab im Rezidiv; Monotherapie in definierten, zulassungsgemäßen Situationen.
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit; in der CLL-Aufdosierungsphase gleichzeitige starke CYP3A-Hemmer. Weitere CYP3A- und P-gp-Interaktionen, Organfunktion und veränderte Tumorlast vor Wiederaufnahme prüfen [FI5].
• Nebenwirkungen: Tumorlysesyndrom, Neutropenie, Infektionen, Diarrhö (Durchfall), Übelkeit und Anämie [5, FI5].

Anti-CD20-Antikörper

• Wirkweise: Bindung an CD20 auf B-Zellen und antikörpervermittelte B-Zell-Depletion.
• Indikation: Obinutuzumab in zugelassenen Erstlinienkombinationen; Rituximab mit Venetoclax im Rezidiv oder in ausgewählten Chemoimmuntherapie-Schemata.
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit und aktive schwere Infektion; vor Behandlung HBV-Status bestimmen, bei chronischer oder durchgemachter HBV-Infektion fachärztlich geführte Prophylaxe bzw. Überwachung [FI6, FI7].
• Nebenwirkungen: Infusionsreaktionen, Neutropenie, Infektionen und HBV-Reaktivierung; selten progressive multifokale Leukoenzephalopathie (eine seltene, schwere Erkrankung des Gehirns durch ein Virus) [FI6, FI7].

PI3K-Inhibitor als Reserve

• Wirkweise: Hemmung der Phosphoinositid-3-Kinase-δ im B-Zell-Signalweg.
• Indikation: Reserve im Rezidiv bei fehlender Eignung oder Verfügbarkeit bevorzugter Optionen; zugelassene CLL-Kombination mit Rituximab beachten.
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit; bei aktiven Infektionen oder signifikanter Lebertoxizität (eine schädigende Wirkung auf die Leber) Behandlung vermeiden bzw. unterbrechen. Spezifische Voraussetzungen der Fachinformation beachten [FI8].
• Nebenwirkungen: Schwere und opportunistische Infektionen (Infektionen, die bei geschwächter Abwehr leichter auftreten), Pneumocystis-Pneumonie (Lungenentzündung durch den Erreger Pneumocystis), CMV-Reaktivierung, Hepatitis/Transaminasenerhöhung, Kolitis/Diarrhö und Pneumonitis [FI8].

Zytostatika und Chemoimmuntherapie in Ausnahmen

• Wirkweise: Fludarabin ist ein Purinanalogon, Cyclophosphamid, Bendamustin und Chlorambucil wirken alkylierend; Rituximab bzw. Obinutuzumab vermitteln zusätzlich B-Zell-Depletion.
• Indikation: Eng begrenzte Ausnahmefälle nach interdisziplinärer Abwägung und Aufklärung über zielgerichtete Alternativen.
• Kontraindikationen: Ausgeprägte Knochenmarkinsuffizienz oder aktive schwere Infektion; Fludarabin bei signifikanter Niereninsuffizienz (eingeschränkte Funktion der Nieren) ungeeignet; weitere substanzspezifische Gegenanzeigen und Dosisanpassungen beachten.
• Nebenwirkungen: Myelosuppression (eine gehemmte Bildung von Blutzellen im Knochenmark), prolongierte Immunsuppression, opportunistische Infektionen, Infusionsreaktionen, Infertilität (Unfruchtbarkeit) und Zweitmalignome; unter Bendamustin erhöhtes Risiko schwerer Infektionen [LL1, LL2].

Supportive Pharmakotherapie und Komplikationen

• Tumorlyseprophylaxe bei Venetoclax: Vor jeder Aufdosierung Tumorlast, Harnsäure, Kalium, Phosphat, Calcium, Kreatinin und Hydratationsstatus prüfen; Allopurinol und ausreichende Flüssigkeitszufuhr, bei hohem Risiko stationäres Monitoring und gegebenenfalls Rasburicase nach Protokoll. Bei laborchemischer oder klinischer Tumorlyse sofortiges Management und Therapiepause [FI5].
• Infektionsschutz: Indikationsgerechte Impfungen mit nicht lebenden Impfstoffen möglichst vor Anti-CD20-Therapie; keine Lebendimpfstoffe unter relevanter Immunsuppression. Keine generelle antibiotische Dauerprophylaxe für alle CLL-Patienten; Pneumocystis-Prophylaxe besonders unter Idelalisib und je nach Chemoimmuntherapie. Bei rezidivierenden schweren Infektionen und nachgewiesener Hypogammaglobulinämie (ein Mangel an bestimmten Abwehrstoffen im Blut), insbesondere IgG unter 4 g/l, Immunglobulinsubstitution individuell prüfen [LL1, LL2, FI8].
• Autoimmunhämolytische Anämie (Blutarmut, weil das Immunsystem rote Blutkörperchen angreift und zerstört) und Immunthrombozytopenie (eine zu geringe Zahl von Blutplättchen, weil das Immunsystem sie angreift): Ursache der Zytopenie sichern. Bei warmer Autoimmunhämolyse (Abbau roter Blutkörperchen durch einen Angriff des eigenen Immunsystems) ohne sonstige CLL-Therapieindikation zunächst Corticosteroide, gegebenenfalls Rituximab; bei Immunthrombozytopenie Corticosteroide und bei bedrohlicher Blutung zusätzlich intravenöse Immunglobuline. Bei refraktärer Autoimmunzytopenie oder zugleich aktiver CLL krankheitsgerichtete Behandlung prüfen. Schwere Hämolyse (der vorzeitige Abbau roter Blutkörperchen) oder Blutung ist akut behandlungsbedürftig [LL1, LL2].
• Sicherheitskontrollen: Blutbild und Infektzeichen unter allen Regimen; Blutdruck, Rhythmus, Blutung und Herzinsuffizienzzeichen unter BTK-Inhibitoren; Leberwerte, CMV und Zeichen von Kolitis/Pneumonitis unter Idelalisib; HBV-Reaktivierung unter Anti-CD20-Therapie. Dosisunterbrechung bzw. -reduktion nach Fachinformation statt schematischer Fortführung bei schwerer Toxizität [FI1, FI2, FI3, FI4, FI5, FI6, FI7, FI8].

Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)

Geeignete Nahrungsergänzungsmittel für das Immunsystem sollten die folgenden Vitalstoffe enthalten:

• Vitamine (A, C, E, D3, B1, B2, Niacin (Vitamin B3), Pantothensäure (Vitamin B5), B6, B12, Folsäure, Biotin)
• Spurenelemente (Chrom, Eisen, Kupfer, Mangan, Molybdän, Selen, Zink)
• Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren: Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA))
• Sekundäre Pflanzenstoffe (Beta-Carotin, Flavonoide (Citrusfrüchte), Lycopin (Tomaten), Proanthocyanidine (Cranberrys), Polyphenole)
• Weitere Vitalstoffe (Probiotische Kulturen: Laktobazillen, Bifidobakterien)

Beachte: Die aufgeführten Vitalstoffe sind kein Ersatz für eine medikamentöse Therapie. Nahrungsergänzungsmittel sind dazu bestimmt, die allgemeine Ernährung in der jeweiligen Lebenssituation zu ergänzen.

Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.

Nehmen Sie bei Fragen dazu bitte per E-Mail – info@docmedicus.de – Kontakt mit uns auf, und teilen Sie uns dabei Ihre Telefonnummer mit und wann wir Sie am besten erreichen können.

Abkürzungen

• BCL2: B-Zell-Lymphom-2-Protein
• BCRP: Brustkrebs-Resistenzprotein
• BR: Bendamustin und Rituximab
• BTK: Bruton-Tyrosinkinase
• CAR-T: T-Zellen mit chimärem Antigenrezeptor
• CLL: Chronische lymphatische Leukämie
• CMV: Cytomegalievirus
• CYP2C8: Cytochrom P450 2C8
• CYP3A: Cytochrom P450 3A
• del: Deletion
• EU: Europäische Union
• FCR: Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab
• FISH: Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung
• Hb: Hämoglobin
• HBV: Hepatitis-B-Virus
• IGHV: variable Region des Immunglobulin-Schwerketten-Gens
• IgG: Immunglobulin G
• iwCLL: International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia
• PET/CT: Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie
• P-gp: P-Glykoprotein
• PI3K: Phosphoinositid-3-Kinase
• PLCG2: Phospholipase C gamma 2
• TP53: Gen für das Tumorprotein p53

Literatur

1. Goede V et al.: Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med. 2014;370:1101 bis 1110. doi: 10.1056/nejmoa1313984.
2. Woyach JA et al.: Ibrutinib regimens versus chemoimmunotherapy in older patients with untreated CLL. N Engl J Med. 2018;379:2517 bis 2528. doi: 10.1056/nejmoa1812836.
3. Jain N et al.: Ibrutinib and venetoclax for first-line treatment of CLL. N Engl J Med. 2019;380:2095 bis 2103. doi: 10.1056/nejmoa1900574.
4. Turtle CJ et al.: Durable molecular remissions in chronic lymphocytic leukemia treated with CD19-specific chimeric antigen receptor-modified T cells after failure of ibrutinib. J Clin Oncol. 2017;35:3010 bis 3020. doi: 10.1200/jco.2017.72.8519.
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8. Seymour JF et al.: Venetoclax–rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2018;378:1107 bis 1120. doi: 10.1056/nejmoa1713976.
9. Brown JR et al.: Fixed-duration acalabrutinib combinations in untreated chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2025;392:748 bis 762. doi: 10.1056/nejmoa2409804.
10. Al-Sawaf O et al.: Fixed-duration versus continuous treatment for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2026;394:1084 bis 1096 (online 2025). doi: 10.1056/nejmoa2515458.
11. Brown JR et al.: Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2023;388:319 bis 332. doi: 10.1056/nejmoa2211582.
12. Sharman JP et al.: Phase III trial of pirtobrutinib versus idelalisib/rituximab or bendamustine/rituximab in covalent Bruton tyrosine kinase inhibitor-pretreated chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (BRUIN CLL-321). J Clin Oncol. 2025;43:2538 bis 2549. doi: 10.1200/jco-25-00166.
13. Munir T et al.: Measurable residual disease-guided therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2025;393:1177 bis 1190. doi: 10.1056/nejmoa2504341.
14. Byrd JC et al.: Acalabrutinib versus ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia: results of the first randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2021;39:3441 bis 3452. doi: 10.1200/jco.21.01210.
15. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Rote-Hand-Brief zu Venetoclax vom 10. Juni 2021; Rote-Hand-Brief zu Ibrutinib vom 3. November 2022. Historische Sicherheitshinweise; aktuelle Fachinformationen beachten.
16. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Rote-Hand-Brief zu Idelalisib vom August 2016; Sicherheitsinformation zu Ibrutinib und HBV-Reaktivierung vom Juli 2017; Rote-Hand-Brief zu Bendamustin vom August 2017. Historische Sicherheitshinweise.
17. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen: Ibrutinib (CLL), Nutzenbewertung A20-88, 2020/2021. Historische Bewertung des damaligen Vergleichs.
18. Jurczak W et al.: BRUIN CLL-313: Randomized phase III trial of pirtobrutinib versus bendamustine plus rituximab in untreated patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. J Clin Oncol. 2026;44:466 bis 475. doi: 10.1200/jco-25-02380.
19. Woyach JA et al.: Pirtobrutinib versus ibrutinib in treatment-naïve and relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. J Clin Oncol. 2026;44:476 bis 485. doi: 10.1200/jco-25-02477.
20. Naeem A et al.: Pirtobrutinib targets BTK C481S in ibrutinib-resistant CLL but second-site BTK mutations lead to resistance. Blood Adv. 2023;7:1929 bis 1943. doi: 10.1182/bloodadvances.2022008447.

Leitlinien

1. S3-Leitlinie: Diagnostik, Therapie und Nachsorge für Patient*innen mit einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL). (AWMF-Registernummer: 018-032OL), Version 2.0, Dezember 2024. Langfassung [LL1]
2. Onkopedia: Chronische Lymphatische Leukämie (CLL), Oktober 2026. Leitlinie [LL2]
3. Eichhorst B et al.: EHA guidelines on management of chronic lymphocytic leukemia and Richter transformation. HemaSphere. 2026;10:e70403. doi: 10.1002/hem3.70403 [LL3]
4. Hallek M et al.: iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood. 2018;131:2745 bis 2760. doi: 10.1182/blood-2017-09-806398 [LL4].

Fachinformationen

1. Calquence (Acalabrutinib): EU-Fachinformation [FI1]
2. Brukinsa (Zanubrutinib): EU-Fachinformation [FI2]
3. Imbruvica (Ibrutinib): EU-Fachinformation [FI3]
4. Jaypirca (Pirtobrutinib): EU-Fachinformation [FI4]
5. Venclyxto (Venetoclax): EU-Fachinformation [FI5]
6. Gazyvaro (Obinutuzumab): EU-Fachinformation [FI6]
7. MabThera (Rituximab): EU-Fachinformation [FI7]
8. Zydelig (Idelalisib): EU-Fachinformation [FI8]