Rheumatoide Arthritis – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Erreichen und dauerhafte Aufrechterhaltung einer Remission (dauerhaftes Nachlassen der Krankheitszeichen) der rheumatoiden Arthritis (RA) (chronisch-entzündliche Gelenkerkrankung) oder, falls dies nicht möglich ist, einer niedrigen Krankheitsaktivität
• Verhinderung bzw. Verlangsamung struktureller Gelenkschäden (dauerhafter Schäden an den Gelenken)
• Erhalt bzw. Verbesserung von Funktion, Arbeitsfähigkeit, Teilhabe und Lebensqualität
• Minimierung therapiebedingter Nebenwirkungen und Langzeitkomplikationen (langfristiger Folgeprobleme)
• Reduktion entzündungsassoziierter Komorbiditäten (entzündungsbedingter Begleiterkrankungen), insbesondere des kardiovaskulären Risikos (Risikos für Herz-Kreislauf-Erkrankungen)

Beachte: Eine DMARD-Therapie soll begonnen werden, sobald die Diagnose einer rheumatoiden Arthritis gestellt ist. Die Empfehlung bezieht sich auf eine überzeugend klinisch begründete RA nach angemessener Differentialdiagnostik, nicht auf ein lediglich serologisch definiertes Prä-RA-Stadium (Vorstadium einer rheumatoiden Arthritis) [LL1, LL2].

Übergeordnete Therapieprinzipien

• Partizipative Entscheidungsfindung: Therapieentscheidungen werden gemeinsam von Patient und Rheumatologen getroffen und berücksichtigen Krankheitsaktivität, Sicherheitsaspekte, Komorbiditäten, strukturelle Progression (Fortschreiten bleibender Schäden), Funktionsstatus (Ausmaß der körperlichen Funktionsfähigkeit), Familienplanung, Applikationspräferenzen und Adhärenz [LL1, LL2].
• Treat-to-target: Primäres Therapieziel ist eine anhaltende Remission, definiert als eine über mindestens 6 Monate fortbestehende Remission. Ist dieses Ziel nicht erreichbar, soll zumindest eine niedrige Krankheitsaktivität angestrebt werden [LL1, LL2].
• Messung der Krankheitsaktivität: Die Krankheitsaktivität soll mit validierten Composite-Scores wie SDAI oder CDAI erfasst werden. Für die Remissionsbewertung sind die ACR/EULAR-Kriterien einschließlich SDAI-Remission ≤ 3,3, CDAI-Remission ≤ 2,8 oder Boolean-2.0-Remission zu bevorzugen. Der DAS28 kann zur Verlaufskontrolle verwendet werden, überschätzt jedoch insbesondere unter bDMARD oder tsDMARD häufiger eine Remission [LL1].
• Engmaschige Kontrolle: Bei aktiver Erkrankung erfolgen rheumatologische Kontrollen alle 1-3 Monate. Ist spätestens nach 3 Monaten keine klinisch relevante Besserung erkennbar oder nach 6 Monaten keine Remission erreicht, soll die Therapie angepasst werden. Als Orientierung für ein frühes Ansprechen kann eine ungefähr 50%ige Reduktion der Krankheitsaktivität gegenüber dem Ausgangswert dienen [LL1, LL2].
• Kontrolle der Entzündung: Persistierende Schmerzen oder erhöhte Aktivitätsscores dürfen nicht automatisch einer fortbestehenden Synovitis (Entzündung der Gelenkinnenhaut) gleichgesetzt werden. Chronifizierte Schmerzen (dauerhaft gewordene Schmerzen), sekundäre Arthrose (Gelenkverschleiß), Adipositas (starkes Übergewicht) und andere nichtentzündliche Faktoren sind vor einer Eskalation zu berücksichtigen [LL1].

Therapiealgorithmus

• 1. Therapieschritt – optimierte csDMARD-Erststrategie
  • Methotrexat (MTX) soll Teil der ersten Behandlung sein. Bei fehlenden Kontraindikationen beträgt die empfohlene Startdosis 15 mg einmal wöchentlich; eine rasche Steigerung bis 25 mg einmal wöchentlich ist möglich.
  • MTX wird in der Regel oral begonnen. Bei Dosen über 15 mg/Woche, unzureichendem Ansprechen, gastrointestinaler Unverträglichkeit (Unverträglichkeit im Magen-Darm-Bereich) oder Adhärenzproblemen soll eine subkutane Applikation geprüft werden.
  • Eine Folsäuresupplementierung ist obligat, z. B. 5-10 mg einmal wöchentlich mit einem Abstand von mindestens 24 Stunden zur MTX-Gabe.
  • Bei MTX-Kontraindikation oder frühzeitiger klinisch relevanter Unverträglichkeit sollen Leflunomid oder Sulfasalazin als Bestandteil der ersten Behandlung eingesetzt werden.
  • Hydroxychloroquin wird wegen der geringeren krankheitsmodifizierenden Wirksamkeit nicht als regelhafte alleinige Basistherapie empfohlen. Es kann allenfalls bei sehr milder Erkrankung oder als Kombinationspartner nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung erwogen werden [LL1, LL2].
• Überbrückende Therapie mit Glucocorticoiden
  • Eine kurzzeitige Gabe kann zu Beginn und ggf. bei Umstellung von csDMARD begleitend erfolgen.
  • Empfohlen wird eine Startdosis bis maximal 30 mg Prednisolonäquivalent/Tag mit Reduktion in den Low-Dose-Bereich innerhalb von 8 Wochen.
  • Die systemische Glucocorticoidtherapie soll abhängig vom klinischen Verlauf so schnell wie möglich reduziert, beendet und regelhaft auf höchstens 3 Monate begrenzt werden. Bei milden Verläufen kann auf die initiale systemische Glucocorticoidtherapie verzichtet werden [7, 9, 14, LL1, LL2].
  • Intraartikuläre Glucocorticoidinjektionen können bei persistierender Aktivität einzelner Gelenke ergänzend eingesetzt werden.
• 2. Therapieschritt – Eskalation nach Versagen der optimierten ersten csDMARD-Strategie
  • Wird das Therapieziel nicht erreicht, soll eine Therapieintensivierung mit einem bDMARD oder unter individueller Risikoabwägung mit einem JAK-Inhibitor erfolgen.
  • Ein Wechsel auf bzw. die Ergänzung durch ein anderes csDMARD kann nur erwogen werden, wenn außer dem fehlenden Ansprechen keine weiteren ungünstigen Prognosefaktoren bestehen. Eine csDMARD-Dreifachkombination ist nach Versagen einer optimierten MTX-Strategie keine regelhafte Alternative zur zielgerichteten Eskalation [LL1].
  • Ungünstige Prognosefaktoren sind insbesondere hohe Krankheitsaktivität, frühe Erosionen (knöcherne Gelenkschäden) oder radiologische Progression, hoch positive Rheumafaktoren bzw. ACPA sowie Versagen mehrerer csDMARD.
• 3. Therapieschritt – bDMARD oder JAK-Inhibitor
  • Verfügbare bDMARD sind TNF-Inhibitoren, IL-6-Rezeptor-Inhibitoren, Abatacept und Rituximab. Anakinra besitzt eine Zulassung, wird wegen geringerer Wirksamkeit jedoch nicht regelhaft zur RA-Therapie eingesetzt.
  • bDMARD und JAK-Inhibitoren sollten mit MTX kombiniert werden. Ist eine Kombination mit MTX nicht möglich, werden für eine Monotherapie bevorzugt ein IL-6-Rezeptor-Inhibitor oder ein JAK-Inhibitor eingesetzt.
  • JAK-Inhibitoren sind wirksam, müssen aber risikoadaptiert eingesetzt werden. Bei Patienten ab 65 Jahren, aktuellen oder ehemaligen langjährigen Rauchern, erhöhtem kardiovaskulärem Risiko oder erhöhtem Malignomrisiko (Risiko für bösartige Tumoren) sollen sie nur eingesetzt werden, wenn keine geeignete Behandlungsalternative verfügbar ist. Bei zusätzlichen VTE-Risikofaktoren ist besondere Vorsicht erforderlich [8, B1, LL1, LL2].
  • Wenn ein bDMARD oder JAK-Inhibitor versagt, soll ein anderes bDMARD oder ein JAK-Inhibitor angeboten werden. Nach Versagen eines TNF- oder IL-6-Rezeptor-Inhibitors sind sowohl der Wirkprinzipwechsel als auch ein zweiter Wirkstoff derselben Klasse möglich; wiederholtes Cycling innerhalb einer Klasse ist bei mehrfacher Erfolglosigkeit meist wenig aussichtsreich [LL1, LL2].
  • bDMARD dürfen nicht miteinander und JAK-Inhibitoren nicht mit bDMARD oder anderen potenten Immunsuppressiva kombiniert werden.
• Therapie-Deeskalation
  • Voraussetzungen sind das vollständige Absetzen der Glucocorticoide und eine dokumentierte, anhaltende Remission.
  • Eine schrittweise Dosisreduktion oder Intervallverlängerung von bDMARD, tsDMARD oder csDMARD kann nach gemeinsamer Nutzen-Risiko-Abwägung erwogen werden.
  • Eine allgemeingültige Reihenfolge für die Reduktion von csDMARD und bDMARD/tsDMARD ist nicht belegt.
  • Die DMARD-Therapie soll nicht vollständig abgesetzt werden. Ein vollständiges Absetzen aller DMARD kommt nur in begründeten Ausnahmefällen bei sehr stabiler Remission, engmaschiger Kontrolle und vorab festgelegter Re-Intensivierungsstrategie infrage. Dosisreduktion und besonders vollständiges Absetzen erhöhen das Rezidivrisiko (Rückfallrisiko) [15, LL1, LL2].
  • Bei klinisch relevantem Rezidiv soll zeitnah zur zuvor wirksamen Therapieintensität zurückgekehrt werden.

Wirkstoffe (Hauptindikation)

Konventionelle synthetische DMARD (csDMARD)

• Wirkweise Methotrexat: Unter der für RA eingesetzten Niedrigdosistherapie stehen antiinflammatorische und immunmodulatorische Wirkungen, unter anderem über Adenosin-Signalwege, im Vordergrund; die frühere vereinfachende Beschreibung als ausschließlich antiproliferativer Folsäureantagonist ist unzureichend.
• Wichtige MTX-Nebenwirkungen: Stomatitis (Entzündung der Mundschleimhaut), Übelkeit, Transaminasenerhöhung, Zytopenien (Verminderung von Blutzellen), Infektionen, Hepatotoxizität und selten MTX-Pneumonitis (nichtinfektiöse Entzündung des Lungengewebes). Eine einmal tägliche statt einmal wöchentliche Einnahme kann tödlich verlaufen.
• Beachte: Bei neu aufgetretenem trockenem Husten, Dyspnoe (Atemnot) oder Fieber unter MTX muss eine Pneumonitis bzw. Infektion umgehend abgeklärt und MTX bis zur Klärung pausiert werden.
• Wirkweise Leflunomid: Hemmung der Dihydroorotat-Dehydrogenase mit verminderter de-novo-Pyrimidinsynthese und Hemmung aktivierter Lymphozyten.
• Wirkweise Sulfasalazin: Komplexe antiinflammatorische und immunmodulatorische Effekte; der genaue für die RA relevante Wirkmechanismus ist nicht vollständig geklärt.

D-Penicillamin, parenterale Goldsalze und Auranofin werden bei RA wegen ungünstiger Nutzen-Risiko-Verhältnisse nicht mehr empfohlen. Azathioprin, Ciclosporin und Cyclophosphamid gehören nicht zur regelhaften krankheitsmodifizierenden RA-Therapie.

Biologische DMARD (bDMARD)

Zugelassene Biosimilars sind bei entsprechender Zulassung den jeweiligen Referenzarzneimitteln hinsichtlich Wirksamkeit, Sicherheit und Qualität therapeutisch gleichwertig [LL2].

Januskinase-Inhibitoren (JAK-Inhibitoren; tsDMARD)

• Klassenbezogene Sicherheitsregeln: Vor Beginn aktive oder latente Tuberkulose (nicht aktive Tuberkuloseinfektion), Hepatitis B und Hepatitis C, Impfstatus, Blutbild, Leber- und Nierenfunktion sowie Lipidprofil prüfen. Während der Therapie sind Infektionen, Herpes zoster, Zytopenien, Transaminasenerhöhungen und Lipidveränderungen zu überwachen.
• Risikobeschränkung: Bei Alter ab 65 Jahren, aktuellem oder früherem langjährigem Rauchen, erhöhtem Risiko für MACE oder Malignome nur einsetzen, wenn keine geeignete Alternative verfügbar ist. Bei VTE-Risikofaktoren besondere Vorsicht und ggf. Dosisreduktion gemäß Fachinformation [B1].
• Kontraindikationen: Keine Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit; keine Kombination mit bDMARD oder anderen potenten Immunsuppressiva.

Glucocorticoide

• Wirkweise: Stark antiinflammatorisch und immunsuppressiv.
• Beachte: Es gibt keine allgemein dauerhaft sichere Glucocorticoiddosis. Die früher verwendete „Cushing-Schwellendosis“ von 7,5 mg/Tag ist kein Sicherheitsgrenzwert.
• Ausschleichen: Nach längerer Einnahme individuell und schrittweise reduzieren. Das Ausschleichen kann das Schubrisiko erhöhen, bleibt wegen der dosis- und zeitabhängigen Langzeittoxizität jedoch das Ziel [9, 14].

Nicht-steroidale Antirheumatika und Analgetika

Infektionsprävention und Monitoring

• Vor bDMARD/JAK-Inhibitor: Ausschluss aktiver Infektionen; Screening auf latente Tuberkulose und Hepatitis B, risikoadaptiert Hepatitis C und HIV; Impfstatus vervollständigen. Lebendimpfstoffe sollen während einer relevanten immunsuppressiven Therapie vermieden werden [10, LL3].
• Basislabor: Blutbild mit Differentialblutbild, ALT/AST, Nierenfunktion und abhängig vom Wirkstoff Lipidprofil; bei Transaminasenerhöhung unter Immunsuppression auch an Hepatitis E denken [LL1].
• Therapiebegleitend: Kontrollintervalle richten sich nach Wirkstoff, Therapiedauer, Stabilität, Alter, Komorbiditäten und Fachinformation. Bei Fieber oder klinischem Infekt ist die Fortführung der immunsuppressiven Therapie individuell zu entscheiden.
• Impfungen: Impfungen möglichst vor Beginn einer B-Zell-depletierenden Therapie durchführen; Totimpfstoffe (Impfstoffe ohne vermehrungsfähige Erreger) sind grundsätzlich möglich, die Immunantwort kann unter Rituximab und anderen immunsuppressiven Therapien vermindert sein [LL3].

Kinderwunsch, Schwangerschaft und Stillzeit

• Grundsatz: Krankheitskontrolle und reproduktive Planung sind frühzeitig gemeinsam abzustimmen; aktuelle Fachinformationen und einschlägige EULAR-Empfehlungen sind zu beachten [LL1, LL4].
• Geeignete bzw. mögliche Wirkstoffe: Sulfasalazin mit zusätzlicher Folsäure; Hydroxychloroquin; Prednison/Prednisolon möglichst niedrig dosiert und kurzzeitig; TNF-Inhibitoren nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung. Certolizumab pegol weist den geringsten plazentaren Transfer auf.
• Kontraindiziert: Methotrexat, Leflunomid und JAK-Inhibitoren. Nach Leflunomid ist bei Kinderwunsch oder Schwangerschaft eine beschleunigte Elimination erforderlich. Die erforderlichen Absetzfristen richten sich nach Fachinformation und aktueller reproduktionsmedizinischer Leitlinie.
• Biologika und Säuglingsimpfungen: Nach relevanter intrauteriner Exposition (Kontakt des ungeborenen Kindes im Mutterleib) gegenüber plazentagängigen Biologika, insbesondere Rituximab, müssen Zeitpunkt und Sicherheit von Lebendimpfungen des Säuglings individuell geklärt werden.

RA-assoziierte interstitielle Lungenerkrankung

• Interdisziplinäre Betreuung: Bei bekannter oder vermuteter RA-assoziierter interstitieller Lungenerkrankung (RA-ILD) (Erkrankung des Lungenzwischengewebes bei rheumatoider Arthritis) sollen Diagnostik, antiinflammatorische RA-Therapie und Verlaufskontrolle frühzeitig zwischen Rheumatologie und Pneumologie abgestimmt werden.
• Antifibrotische Therapie: Bei progredienter RA-ILD (fortschreitender Erkrankung des Lungenzwischengewebes) sollen Antifibrotika in Kombination mit einer antiinflammatorischen Therapie frühzeitig eingesetzt werden. Für Nintedanib liegen randomisierte Daten zur Verlangsamung des FVC-Abfalls bei progredient fibrosierender RA-ILD vor; Pirfenidon ist in Deutschland für RA-ILD nicht zugelassen [11-13, LL1, LL5].
• Monitoring: Klinischer Verlauf, Lungenfunktion und Bildgebung sind interdisziplinär zu beurteilen; Infektion, Krankheitsprogression und Arzneimitteltoxizität müssen differentialdiagnostisch unterschieden werden.

Pharmakotherapie des älteren Patienten

• Therapieziel: Auch im höheren Lebensalter gilt Treat-to-target; Alter allein rechtfertigt keine Untertherapie.
• Assessment: Funktion, Mobilität, Kognition (geistige Leistungsfähigkeit), Frailty, Sturzrisiko, Nieren- und Leberfunktion, Infektionsrisiko, Impfstatus, Polypharmazie (gleichzeitige Behandlung mit vielen Arzneimitteln) und Adhärenz systematisch berücksichtigen.
• Glucocorticoide: Eine Dauertherapie vermeiden; auch Dosen bis 5 mg Prednisolonäquivalent/Tag sind nicht risikofrei.
• JAK-Inhibitoren: Bei Patienten ab 65 Jahren nur einsetzen, wenn keine geeignete Behandlungsalternative verfügbar ist [B1].
• NSAR: Besonders strenge Nutzen-Risiko-Abwägung bei kardiovaskulären, gastrointestinalen und renalen Risiken; bei Indikation Gastroprotektion.

Kardiovaskuläre Komorbidität

• Risikomanagement: Entzündungsaktivität konsequent kontrollieren, traditionelle kardiovaskuläre Risikofaktoren regelmäßig erfassen und leitliniengerecht behandeln [LL6].
• Statine: Eine Beobachtungsstudie fand bei RA-Patienten unter Statinen eine niedrigere Mortalität (Sterblichkeit); daraus folgt jedoch keine Statinindikation allein aufgrund der RA. Die Verordnung richtet sich nach dem individuellen kardiovaskulären Gesamtrisiko [16, LL6].

Phytotherapeutika

• Tripterygium wilfordii Hook F: In einer randomisierten Studie zeigte ein standardisierter Extrakt eine mit MTX vergleichbare klinische Wirksamkeit; wegen variabler Präparatequalität, relevanter Toxizität und fehlender Einordnung als zugelassenes DMARD ist eine Anwendung außerhalb spezialisierter Konzepte nicht zu empfehlen [5].

Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)

Geeignete Nahrungsergänzungsmittel für die Gesundheit von Sehnen, Bändern und Faszien sollten die folgenden Vitalstoffe enthalten:

• Vitamine (A, C, E, D3, K2 (Menachinon), B6, Folsäure)
• Mineralstoffe (Magnesium)
• Spurenelemente (Eisen, Kupfer, Mangan, Selen, Zink)
• Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren: Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA)) [1-3] – Dosierung: 30 mg/die x kg Körpergewicht, z. B. 2,4 g bei 80 kg [6]; Omega-6-Fettsäure: Gamma-Linolensäure
• Sekundäre Pflanzenstoffe (Curcumin, Bromelain aus Ananas-Extrakt)
• Weitere Vitalstoffe (Chondroitinsulfat, Glucosaminsulfat, Kollagene, Probiotika)

Diese führen unter anderem zur Linderung von Schmerzen und Minderung der Gelenksteifigkeit.

Weitere diätetische Maßnahmen: Starke Reduktion der Aufnahme von Arachidonsäure aus konventioneller Kost (siehe Lebensmittelliste – Arachidonsäure)

Beachte: Die aufgeführten Vitalstoffe sind kein Ersatz für eine medikamentöse Therapie. Nahrungsergänzungsmittel sind dazu bestimmt, die allgemeine Ernährung in der jeweiligen Lebenssituation zu ergänzen.

Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.

Nehmen Sie bei Fragen dazu bitte per E-Mail – info@docmedicus.de – Kontakt mit uns auf, und teilen Sie uns dabei Ihre Telefonnummer mit und wann wir Sie am besten erreichen können.

Abkürzungen

• ACPA – Antikörper gegen citrullinierte Peptide/Proteine
• ACR – American College of Rheumatology
• ALT – Alanin-Aminotransferase
• ASS – Acetylsalicylsäure
• AST – Aspartat-Aminotransferase
• bDMARD – Biological disease-modifying antirheumatic drug
• CDAI – Clinical Disease Activity Index
• COX-2 – Cyclooxygenase-2
• CRP – C-reaktives Protein
• csDMARD – Conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug
• CYP3A4 – Cytochrom-P450-Isoenzym 3A4
• DAS28 – Disease Activity Score 28
• DMARD – Disease-modifying antirheumatic drug
• EULAR – European Alliance of Associations for Rheumatology
• FVC – Forcierte Vitalkapazität
• HBV – Hepatitis-B-Virus
• HCV – Hepatitis-C-Virus
• HIV – Humanes Immundefizienz-Virus
• IL – Interleukin
• JAK – Januskinase
• MACE – Major adverse cardiovascular events
• MTX – Methotrexat
• NSAR – Nicht-steroidale Antirheumatika
• RA – Rheumatoide Arthritis
• RA-ILD – Rheumatoide-Arthritis-assoziierte interstitielle Lungenerkrankung
• SDAI – Simplified Disease Activity Index
• TNF – Tumornekrosefaktor
• tsDMARD – Targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drug
• VTE – Venöse Thromboembolie

Literatur

1. Kremer JM, Lawrence DA, Petrillo GF et al.: Effects of high-dose fish oil on rheumatoid arthritis after stopping nonsteroidal antiinflammatory drugs. Clinical and immune correlates. Arthritis Rheum. 1995;38(8):1107-1114. doi: 10.1002/art.1780380813
2. Volker D, Fitzgerald P, Major G et al.: Efficacy of fish oil concentrate in the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2000;27(10):2343-2346. PubMed
3. Berbert AA, Kondo CR, Almendra CL et al.: Supplementation of fish oil and olive oil in patients with rheumatoid arthritis. Nutrition. 2005;21(2):131-136. doi: 10.1016/j.nut.2004.03.023
4. Soeken KL: Selected CAM therapies for arthritis-related pain: the evidence from systematic reviews. Clin J Pain. 2004;20(1):13-18. doi: 10.1097/00002508-200401000-00004
5. Lv QW, Zhang W, Shi Q et al.: Comparison of Tripterygium wilfordii Hook F with methotrexate in the treatment of active rheumatoid arthritis (TRIFRA): a randomised, controlled clinical trial. Ann Rheum Dis. 2015;74(6):1078-1086. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204807
6. Adam O, Beringer C, Kless T et al.: Anti-inflammatory effects of a low arachidonic acid diet and fish oil in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2003;23(1):27-36. doi: 10.1007/s00296-002-0234-7
7. Verschueren P, De Cock D, Corluy L et al.: Effectiveness of methotrexate with step-down glucocorticoid remission induction (COBRA Slim) versus other intensive treatment strategies for early rheumatoid arthritis in a treat-to-target approach: 1-year results of CareRA, a randomised pragmatic open-label superiority trial. Ann Rheum Dis. 2017;76(3):511-520. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209212
8. Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR et al.: Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2022;386(4):316-326. doi: 10.1056/NEJMoa2109927
9. Burmester GR, Buttgereit F, Bernasconi C et al.: Continuing versus tapering glucocorticoids after achievement of low disease activity or remission in rheumatoid arthritis (SEMIRA): a double-blind, multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2020;396(10246):267-276. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30636-X
10. Kourbeti IS, Ziakas PD, Mylonakis E: Biologic Therapies in Rheumatoid Arthritis and the Risk of Opportunistic Infections: A Meta-analysis. Clin Infect Dis. 2014;58(12):1649-1657. doi: 10.1093/cid/ciu185
11. Jang JH, Ko J, Jung SY et al.: Antifibrotic Agents in Rheumatoid Arthritis-Associated Interstitial Lung Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life (Basel). 2023;13(12):2318. doi: 10.3390/life13122318
12. Matteson EL, Aringer M, Burmester GR et al.: Effect of nintedanib in patients with progressive pulmonary fibrosis associated with rheumatoid arthritis: data from the INBUILD trial. Clin Rheumatol. 2023;42(9):2311-2319. doi: 10.1007/s10067-023-06623-7
13. Flaherty KR, Wells AU, Cottin V et al.: Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N Engl J Med. 2019;381(18):1718-1727. doi: 10.1056/NEJMoa1908681
14. Palmowski A, Pankow A, Terziyska K et al.: Continuing versus tapering low-dose glucocorticoids in patients with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus in states of low disease activity or remission: A systematic review and meta-analysis of randomised trials. Semin Arthritis Rheum. 2024;64:152349. doi: 10.1016/j.semarthrit.2023.152349
15. Tascilar K, Hagen M, Kleyer A et al.: Treatment tapering and stopping in patients with rheumatoid arthritis in stable remission (RETRO): a multicentre, randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Rheumatol. 2021;3(11):e767-e777. doi: 10.1016/S2665-9913(21)00220-4
16. Chhibber A, Hansen S, Biskupiak J: Statin use and mortality in rheumatoid arthritis: an incident user cohort study. J Manag Care Spec Pharm. 2021;27(3):296-305. doi: 10.18553/jmcp.2021.27.3.296

Leitlinien, Referenzwerte und Protokolle

1. S3-Leitlinie: Therapie der rheumatoiden Arthritis mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten. (AWMF-Registernummer 060-004) Januar 2026 Langfassung [LL1]
2. Smolen JS, Edwards CJ, Konzett V et al.: EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs: 2025 update. Ann Rheum Dis. 2026;85(6):991-1009. doi: 10.1016/j.ard.2026.01.023 [LL2]
3. Fragoulis GE, Nikiphorou E, Dey M et al.: 2022 EULAR recommendations for screening and prophylaxis of chronic and opportunistic infections in adults with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2023;82(6):742-753. doi: 10.1136/ard-2022-223335 [LL3]
4. Rüegg L, Pluma A, Hamroun S et al.: EULAR recommendations for use of antirheumatic drugs in reproduction, pregnancy, and lactation: 2024 update. Ann Rheum Dis. 2025;84(6):910-926. doi: 10.1016/j.ard.2025.02.023 [LL4]
5. Antoniou KM, Distler O, Gheorghiu AM et al.: ERS/EULAR clinical practice guidelines for connective tissue disease-associated interstitial lung disease. Ann Rheum Dis. 2026;85(1):22-60. doi: 10.1016/j.ard.2025.08.021 [LL5]
6. S3-Leitlinie: Management kardiovaskulärer Komorbiditäten entzündlich-rheumatischer Erkrankungen. (AWMF-Registernummer 060-010) März 2026 Langfassung [LL6]

Behördliche und regulatorische Quellen

1. European Medicines Agency: EMA confirms measures to minimise risk of serious side effects with Janus kinase inhibitors for chronic inflammatory disorders. 11. November 2022. EMA-Sicherheitsinformation [B1]
2. European Medicines Agency: PRAC recommends updating advice on use of high-dose ibuprofen. 13. April 2015. EMA-Sicherheitsinformation [B2]
3. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte: Chloroquin und Hydroxychloroquin – Risiko für psychiatrische Störungen und suizidales Verhalten. 27. November 2020. BfArM-Risikoinformation [B3]

Fachinformationen

1. Aktuelle Fachinformationen der jeweiligen Methotrexat-, Leflunomid-, Sulfasalazin-, Hydroxychloroquin-, Glucocorticoid- und NSAR-Präparate.
2. Aktuelle Fachinformationen der jeweiligen bDMARD: Adalimumab, Certolizumab pegol, Etanercept, Golimumab, Infliximab, Tocilizumab, Sarilumab, Abatacept, Rituximab und Anakinra.
3. Aktuelle Fachinformationen der JAK-Inhibitoren Baricitinib, Filgotinib, Tofacitinib und Upadacitinib.
4. Aktuelle Fachinformation Ofev® (Nintedanib).