HPV – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Rückbildung sichtbarer Läsionen (Gewebeveränderungen) wie anogenitaler Warzen (Warzen im Genital- und Afterbereich) und Behandlung HPV-assoziierter intraepithelialer Neoplasien (durch humane Papillomviren bedingte Krebsvorstufen innerhalb des Deckgewebes).
• Linderung der Beschwerden wie Juckreiz, Brennen, Schmerzen, Blutungen und mechanische Beeinträchtigungen.
• Reduktion der psychosozialen Belastung und Verbesserung der Lebensqualität.
• Verhinderung einer Progression (Fortschreiten der Erkrankung) hochgradiger intraepithelialer Läsionen zu invasiven Karzinomen (in das umgebende Gewebe wachsenden Krebserkrankungen).
• Keine virologische Eradikation: Die verfügbaren Behandlungen beseitigen klinische Läsionen, eliminieren jedoch nicht zuverlässig die zugrunde liegende HPV-Infektion (Infektion mit humanen Papillomviren) [LL1-LL4].

Therapieempfehlungen

• Asymptomatische HPV-Infektion: Eine pharmakologische Behandlung allein aufgrund eines positiven HPV-Nachweises ist nicht indiziert. Erforderlich sind die leitliniengerechte Früherkennung und gegebenenfalls die Behandlung HPV-assoziierter Läsionen.
• Kontrolliertes Zuwarten: Bei immunkompetenten Patienten (Patienten mit intaktem Immunsystem) mit kleinen, asymptomatischen äußeren Anogenitalwarzen kann nach Aufklärung ein abwartendes Vorgehen vereinbart werden, da eine spontane Rückbildung möglich ist. Die Läsionen können jedoch persistieren, zunehmen oder sich ausbreiten [LL2, LL3].
• Individuelle Therapiewahl: Es gibt kein für alle Patienten überlegenes Verfahren. Auswahlkriterien sind Lokalisation, Anzahl, Größe und Morphologie der Warzen, Immunstatus, Schwangerschaft, Patientenpräferenz, Nebenwirkungsprofil, Kosten und Erfahrung des Behandlers [1, 2, LL1-LL4].
• Vom Patienten anwendbare Lokaltherapie äußerer Anogenitalwarzen:
  • Imiquimod 5 % Creme
  • Podophyllotoxin 0,5 % Lösung beziehungsweise 0,15 % Creme
  • Sinecatechine 10 % Salbe, ein standardisierter Grüntee-Extrakt beziehungsweise Polyphenon E
• Vom Arzt durchzuführende Behandlung:
  • Trichloressigsäure 80-90 %
  • Kryotherapie mit flüssigem Stickstoff
  • Elektrochirurgie beziehungsweise Elektrokauterisation
  • Laserablation
  • Kürettage oder chirurgische Exzision
• Stellenwert operativer Verfahren: Ablative und chirurgische Verfahren sind nicht ausschließlich Ultima Ratio. Sie können insbesondere bei großen, zahlreichen, keratinisierten (verhornten), gestielten oder therapierefraktären Läsionen sowie bei notwendiger histologischer Abklärung primär eingesetzt werden [LL2, LL3].
• Vaginale, zervikale, intraurethrale und intraanale Warzen: Eine Selbstbehandlung ist in diesen Lokalisationen grundsätzlich nicht angezeigt. Die Therapie erfolgt lokalisationsabhängig durch einen erfahrenen Facharzt; zervikale Läsionen (Gewebeveränderungen am Gebärmutterhals) erfordern eine gynäkologische, intraanale Läsionen (Gewebeveränderungen im Analkanal) eine proktologische Beurteilung [LL2-LL4].
• Unzureichendes Ansprechen: Bei fehlender deutlicher Besserung nach einem regelgerecht durchgeführten Behandlungszyklus sind Adhärenz und Diagnose zu überprüfen und gegebenenfalls das Verfahren zu wechseln. Bei atypischen, indurierten (verhärteten), ulzerierten (geschwürig veränderten), pigmentierten, blutenden oder therapieresistenten Läsionen ist eine Biopsie erforderlich.
• Schwangerschaft: Podophyllotoxin ist kontraindiziert; Sinecatechine sollen nicht angewendet werden. Imiquimod soll aufgrund der begrenzten Datenlage möglichst vermieden werden. Kontrolliertes Zuwarten, Kryotherapie, Trichloressigsäure und erforderlichenfalls chirurgische Verfahren sind mögliche Behandlungsoptionen [LL2-LL4].
• Immunsuppression (Unterdrückung des Immunsystems): Bei HIV-Infektion oder anderer Immunsuppression sind ein vermindertes Therapieansprechen, häufigere Rezidive (Rückfälle) und ein erhöhtes Risiko für HPV-assoziierte Dysplasien (auffällige Zellveränderungen) und Karzinome zu berücksichtigen. Atypische oder persistierende Läsionen sollen frühzeitig histologisch untersucht werden.
• Partner: Eine prophylaktische Behandlung klinisch unauffälliger Sexualpartner ist nicht angezeigt. Aktuellen Partnern können eine klinische Untersuchung, Beratung zu HPV und gegebenenfalls ein Screening auf weitere sexuell übertragbare Infektionen angeboten werden [LL3, LL4].
• HPV-Impfung: Die Impfung ist präventiv und keine Therapie vorhandener HPV-Infektionen oder Warzen. Eine Impfindikation kann unabhängig von der Behandlung nach den geltenden Impfempfehlungen bestehen; ein gesicherter therapeutischer beziehungsweise rezidivverhindernder Effekt ist nicht belegt [5, LL3].

Wirkstoffe (Hauptindikation)

Äußere Anogenitalwarzen

• Wirkweise: Imiquimod wirkt lokal immunmodulatorisch über Toll-like-Rezeptor 7; Podophyllotoxin hemmt die Mitose und führt zur Nekrose (Absterben) des behandelten Gewebes; für Sinecatechine werden antioxidative, antiproliferative und immunmodulatorische Wirkungen angenommen; Trichloressigsäure bewirkt eine chemische Koagulation und Gewebedestruktion (Gewebezerstörung).
• Indikationen: Imiquimod, Podophyllotoxin und Sinecatechine sind Optionen zur Selbstbehandlung geeigneter äußerer Anogenitalwarzen. Trichloressigsäure wird ausschließlich durch den Arzt angewendet.
• Kontraindikationen: Zu beachten sind Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder die Hilfsstoffe, die präparatespezifischen Einschränkungen für Schleimhäute und innere Lokalisationen sowie die besonderen Einschränkungen in der Schwangerschaft. Podophyllotoxin darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• Nebenwirkungen: Häufig sind lokale Rötung, Brennen, Juckreiz, Schmerzen, Erosionen (oberflächliche Hautschäden), Ulzerationen (Geschwürbildungen) und Schwellungen. Trichloressigsäure kann bei übermäßiger Anwendung tiefe Verätzungen und Narben verursachen. Unter Imiquimod sind selten ausgeprägte Lokalreaktionen oder grippeähnliche Allgemeinsymptome möglich.

Nicht regelhaft empfohlene beziehungsweise experimentelle Therapien

• Interferone: Systemisches Interferon wird zur Behandlung anogenitaler Warzen nicht empfohlen. Für lokal oder intraläsional angewendetes Interferon besteht nur begrenzte Evidenz; eine lokale Interferon-beta-Gelbehandlung nach CO₂-Laserablation ist kein aktueller leitlinienbasierter Standard [LL3].
• 5-Fluorouracil: Die topische Anwendung ist keine Erstlinientherapie gewöhnlicher äußerer Anogenitalwarzen. Sie kann bei ausgewählten intraepithelialen Neoplasien oder therapierefraktären Läsionen unter spezialärztlicher Kontrolle als Off-Label-Therapie erwogen werden.
• Kaliumhydroxid: Für eine 5%ige Kaliumhydroxidlösung liegen begrenzte klinische Daten vor. Sie gehört nicht zu den regelhaft empfohlenen Erstlinienverfahren für Anogenitalwarzen.
• Digoxin und Furosemid: Ein erster Wirksamkeitsnachweis der ionischen antiviralen Therapie betraf kutane Warzen (Hautwarzen) [6]. Eine nachfolgende Untersuchung bei äußeren Anogenitalwarzen zeigte keinen therapeutischen Effekt; die Behandlung wird daher nicht empfohlen [7].
• Mykobakterien-Impfstoffe: Eine intraläsionale Immuntherapie mit Mykobakterien-Impfstoffen ist kein zugelassenes oder leitliniengerechtes Standardverfahren bei Anogenitalwarzen.
• Epigallocatechingallat: Reines Epigallocatechingallat ist nicht als eigenständige Standardtherapie abzugrenzen. Der zugelassene standardisierte Grüntee-Extrakt besteht aus einem definierten Catechingemisch und wird als Sinecatechine beziehungsweise Polyphenon E bezeichnet.
• Weitere Verfahren: Photodynamische Therapie, intraläsionale Immuntherapien und andere experimentelle Verfahren können mangels ausreichender Evidenz nicht für die routinemäßige Erstlinientherapie empfohlen werden [LL2, LL3].

HPV-assoziierte intraepitheliale Neoplasien und Karzinome

• Hochgradige intraepitheliale Läsionen: Histologisch gesicherte CIN, VaIN, VIN, PeIN oder anale HSIL dürfen nicht wie gewöhnliche Anogenitalwarzen behandelt werden. Diagnostik, Therapie und Nachsorge richten sich nach Lokalisation, Ausdehnung, Transformationszone, Immunstatus und den entitätsspezifischen Leitlinien.
• Anale HSIL: Bei HIV-positiven Patienten im Alter von mindestens 35 Jahren reduzierte die Behandlung biopsiegesicherter analer HSIL im Vergleich zur alleinigen aktiven Überwachung das Risiko eines Analkarzinoms (Krebs des Analkanals oder Analrands) [8]. Überwiegend werden ablative Verfahren eingesetzt; topisches Imiquimod oder 5-Fluorouracil können in ausgewählten Fällen unter spezialärztlicher Kontrolle angewendet werden.
• Keine pauschale 5-Fluorouracil-Therapie: Eine generelle Empfehlung von topischem 5-Fluorouracil für sämtliche ausgedehnten oder multifokalen analen intraepithelialen Neoplasien ist nicht gerechtfertigt. Voraussetzung sind histologische Sicherung, hochauflösende Anoskopie und ein spezialisiertes Behandlungskonzept.

Analkarzinom

• Primärtherapie: Standard bei lokalisiertem Plattenepithelkarzinom des Analkanals (Krebs des oberflächlichen Deckgewebes im Analkanal) ist die definitive Radiochemotherapie. Sie umfasst eine perkutane Strahlentherapie mit risikoadaptierter Gesamtdosis und eine simultane Chemotherapie mit Mitomycin C plus 5-Fluorouracil oder Capecitabin [LL6, LL7].
• Strahlendosis: Abhängig von Tumorstadium, Lymphknotenbefall und Bestrahlungstechnik werden üblicherweise 45-50,4 Gy mit integriertem oder sequenziellem Boost auf eine Gesamtdosis von etwa 50,4-59,4 Gy appliziert [LL6, LL7].
• Residual- oder Rezidivtumor: Bei histologisch gesichertem persistierendem oder lokal rezidivierendem Analkarzinom nach abgeschlossener Radiochemotherapie ist die abdominoperineale Rektumexstirpation die etablierte Salvage-Therapie; häufig ist eine plastisch-chirurgische Rekonstruktion erforderlich [LL6, LL7].
• Interdisziplinäre Behandlung: Patienten mit Analkarzinom, Fernmetastasen (Tochtergeschwülsten in entfernten Organen) oder komplexen Rezidiven sollen in einem spezialisierten interdisziplinären Tumorboard vorgestellt werden.

Weitere Hinweise

• Rezidive: Nach jeder Therapie können neue oder erneut sichtbare Warzen auftreten. Rezidive sind insbesondere in den ersten drei Monaten nach der Behandlung häufig [LL3, LL4].
• Verlaufskontrolle: Bei topischer Behandlung ist eine regelmäßige klinische Kontrolle sinnvoll, beispielsweise nach etwa vier Wochen sowie bei stärkeren Nebenwirkungen oder fehlendem Ansprechen.
• HPV-Typisierung: Eine HPV-Typisierung von Anogenitalwarzen beeinflusst die Therapiewahl nicht und eignet sich nicht zur Kontrolle des Behandlungserfolgs [LL3].
• Histologische Untersuchung: Eine Biopsie ist bei diagnostischer Unsicherheit, atypischem Erscheinungsbild, Pigmentierung, Induration, Ulzeration, Blutung, Immunsuppression, raschem Wachstum oder Therapieresistenz angezeigt.
• Sexuell übertragbare Infektionen: Bei der Erstdiagnose von Anogenitalwarzen soll risikoadaptiert ein Screening auf weitere sexuell übertragbare Infektionen angeboten werden.
• Übertragungsschutz: Kondome reduzieren das Übertragungsrisiko, bieten jedoch wegen nicht bedeckter Hautareale keinen vollständigen Schutz. Einzelne Cremes und Salben können die Reißfestigkeit von Latexprodukten beeinträchtigen; die jeweilige Fachinformation ist zu beachten.
• Sexualkontakte während der Behandlung: Bei ausgeprägter Entzündung, Erosionen oder Schmerzen sollten Sexualkontakte bis zur Abheilung vermieden werden.

Red Flags (Warnzeichen) bei HPV-Infektion

• Karzinomverdächtige Läsionen: Induration, Ulzeration, spontane Blutung, Pigmentierung, Fixierung, Nekrose, rasches Wachstum oder anhaltende Schmerzen.
• Therapieresistenz: Fehlendes Ansprechen trotz korrekt durchgeführter Therapie oder rasch wiederkehrende Läsionen.
• Immunsuppression: Ausgedehnte, atypische oder rezidivierende Läsionen bei HIV-Infektion, nach Organtransplantation oder unter immunsuppressiver Therapie.
• Interner Befall: Verdacht auf intraanale, rektale, zervikale, vaginale oder intraurethrale Läsionen.
• Funktionsbeeinträchtigung: Harnabflussstörung, Defäkationsbeschwerden (Beschwerden beim Stuhlgang), stärkere Blutung oder Obstruktion (Verlegung) des Geburtskanals.
• Verdacht auf hochgradige Dysplasie: Auffällige Zytologie, positive Histologie oder suspekte Läsionen erfordern eine zeitnahe fachärztliche Abklärung.

Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)

Geeignete Nahrungsergänzungsmittel für das Immunsystem sollten die folgenden Vitalstoffe enthalten:

• Vitamine (A, C, E, D3, B1, B2, Niacin (Vitamin B3), Pantothensäure (Vitamin B5), B6, B12, Folsäure, Biotin)
• Spurenelemente (Chrom, Eisen, Kupfer, Mangan, Molybdän, Selen, Zink)
• Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren: Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA))
• Sekundäre Pflanzenstoffe (Beta-Carotin, Flavonoide (Citrusfrüchte), Lycopin (Tomaten), Proanthocyanidine (Cranberrys), Polyphenole)
• Weitere Vitalstoffe (probiotische Kulturen: Laktobazillen, Bifidobakterien)

Beachte: Die aufgeführten Vitalstoffe sind kein Ersatz für eine medikamentöse Therapie. Nahrungsergänzungsmittel sind dazu bestimmt, die allgemeine Ernährung in der jeweiligen Lebenssituation zu ergänzen.

Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.

Nehmen Sie bei Fragen dazu bitte per E-Mail – info@docmedicus.de – Kontakt mit uns auf, und teilen Sie uns dabei Ihre Telefonnummer mit und wann wir Sie am besten erreichen können.

Abkürzungsverzeichnis

• AWMF: Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften
• CIN: zervikale intraepitheliale Neoplasie
• CO₂: Kohlenstoffdioxid
• ESMO: European Society for Medical Oncology
• FI: Fachinformation
• Gy: Gray
• HIV: Humanes Immundefizienzvirus
• HPV: Humane Papillomviren
• HSIL: hochgradige squamöse intraepitheliale Läsion
• IUSTI: International Union against Sexually Transmitted Infections
• LL: Leitlinie
• PeIN: penile intraepitheliale Neoplasie
• VaIN: vaginale intraepitheliale Neoplasie
• VIN: vulväre intraepitheliale Neoplasie
• WHO: World Health Organization

Literatur

1. Werner RN, Westfechtel L, Dressler C, Nast A: Self-administered interventions for anogenital warts in immunocompetent patients: a systematic review and meta-analysis. Sex Transm Infect. 2017;93(3):155-161. doi: 10.1136/sextrans-2016-052768
2. Barton S, Wakefield V, O'Mahony C, Edwards S: Effectiveness of topical and ablative therapies in treatment of anogenital warts: a systematic review and network meta-analysis. BMJ Open. 2019;9(10):e027765. doi: 10.1136/bmjopen-2018-027765
3. Stockfleth E, Beti H, Orasan R et al.: Topical Polyphenon E in the treatment of external genital and perianal warts: a randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2008;158(6):1329-1338. doi: 10.1111/j.1365-2133.2008.08520.x
4. Tatti S, Stockfleth E, Beutner KR et al.: Polyphenon E(R): a new treatment for external anogenital warts. Br J Dermatol. 2010;162(1):176-184. doi: 10.1111/j.1365-2133.2009.09375.x
5. Gilson R, Murray M, Meadows J et al.: Imiquimod versus podophyllotoxin, with and without human papillomavirus vaccine, for anogenital warts: the HIPvac factorial RCT. Health Technol Assess. 2020;24(47):1-86. doi: 10.3310/hta24470
6. Rijsbergen M, Niemeyer-van der Kolk T, Hogendoorn G et al.: A randomized controlled proof-of-concept trial of digoxin and furosemide in adults with cutaneous warts. Br J Dermatol. 2019;180(5):1058-1068. doi: 10.1111/bjd.17583
7. Rijsbergen M, Rijneveld R, Todd M et al.: No effect of topical digoxin and furosemide gel for patients with external anogenital warts. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34(1):e45-e46. doi: 10.1111/jdv.15894
8. Palefsky JM, Lee JY, Jay N et al.: Treatment of anal high-grade squamous intraepithelial lesions to prevent anal cancer. N Engl J Med. 2022;386(24):2273-2282. doi: 10.1056/NEJMoa2201048

Leitlinien

1. World Health Organization: Recommendations for the treatment of Trichomonas vaginalis, Mycoplasma genitalium, Candida albicans, bacterial vaginosis and human papillomavirus (anogenital warts). Geneva, Juli 2024. Langfassung [LL1]
2. Nugent D et al.: British Association for Sexual Health and HIV national guideline for the management of anogenital warts in adults (2024). Int J STD AIDS. 2024;35(7):498-509. doi: 10.1177/09564624241233338 [LL2]
3. Gilson R, Nugent D, Werner RN et al.: 2019 IUSTI-Europe guideline for the management of anogenital warts. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34(8):1644-1653. doi: 10.1111/jdv.16522 Langfassung [LL3]
4. Workowski KA, Bachmann LH, Chan PA et al.: Sexually transmitted infections treatment guidelines, 2021. MMWR Recomm Rep. 2021;70(4):1-187. doi: 10.15585/mmwr.rr7004a1 [LL4]
5. S2k-Leitlinie: HPV-assoziierte Läsionen der äußeren Genitalregion und des Anus – Genitalwarzen und Krebsvorstufen der Vulva, des Penis und der peri- und intraanalen Haut. (AWMF-Registernummer: 082-008), September 2017 Langfassung (abgelaufen) [LL5]
6. S3-Leitlinie: Analkarzinom (Diagnostik, Therapie und Nachsorge von Analkanal- und Analrandkarzinomen). (AWMF-Registernummer: 081-004OL), Dezember 2020 Langfassung (abgelaufen) [LL6]
7. Rao S et al.: Anal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021;32(9):1087-1100. doi: 10.1016/j.annonc.2021.06.015 [LL7]

Fachinformationen

1. Fachinformation ALDARA 5 % Creme, Wirkstoff Imiquimod; jeweils aktueller Stand. [FI1]
2. Fachinformationen zugelassener Podophyllotoxin-Präparate als 0,5%ige Lösung beziehungsweise 0,15%ige Creme; jeweils aktueller Stand. [FI2]
3. Fachinformation VEREGEN 10 % Salbe, Wirkstoff Sinecatechine; jeweils aktueller Stand. [FI3]