Epilepsie – Medikamentöse Therapie
Therapieziel
- Anfallsfreiheit (keine weiteren Anfälle): vollständige Vermeidung epileptischer Anfälle (Krampfanfälle durch vorübergehende krankhafte elektrische Aktivität im Gehirn) ohne klinisch relevante unerwünschte Arzneimittelwirkungen.
- Falls Anfallsfreiheit nicht erreichbar ist: größtmögliche Verminderung von Anfallsfrequenz und Anfallsschwere, insbesondere von bilateralen tonisch-klonischen Anfällen (beidseitigen Krampfanfällen mit Versteifung und rhythmischen Muskelzuckungen) sowie von Sturz- und Verletzungsrisiken.
- Weitere Ziele: Erhalt von Kognition (geistige Leistungsfähigkeit), psychischer Gesundheit, Teilhabe, Fahreignung und Lebensqualität sowie Vermeidung eines Status epilepticus (lang anhaltender oder wiederholt auftretender epileptischer Anfall ohne ausreichende Erholung) und des plötzlichen unerwarteten Todes bei Epilepsie (plötzlicher Tod ohne erkennbare andere Ursache bei einer Erkrankung mit Neigung zu wiederkehrenden Anfällen).
Therapieempfehlungen
- Grundprinzip: Die Auswahl des Anfallssuppressivums (Antiepileptikums) richtet sich nach Anfalls- und Epilepsieform, Alter, Geschlecht, Komorbiditäten, Begleitmedikation, Interaktionspotenzial, Organfunktion, Schwangerschaftspotenzial und Patientenpräferenz. Initial ist eine Monotherapie anzustreben; die Dosis wird bis zur Anfallsfreiheit, zur individuell tolerierten Höchstdosis oder bis zum Auftreten limitierender Nebenwirkungen titriert [LL1].
- Erster unprovozierter Anfall: Eine anfallssuppressive Therapie sollte begonnen werden, wenn die Diagnosekriterien einer Epilepsie erfüllt sind, insbesondere bei einem weiteren unprovozierten Anfall oder bei einem geschätzten Rezidivrisiko von mindestens 60 % innerhalb von 10 Jahren. Risikofaktoren sind vor allem epilepsietypische Potentiale im EEG, eine relevante epileptogene Läsion (anfallsauslösende Gewebeveränderung im Gehirn) in der Magnetresonanztomographie, ein früherer Hirnschaden und ein nächtlicher Anfall. Die Entscheidung erfolgt gemeinsam mit dem Patienten; eine sofortige Therapie senkt vor allem das kurzfristige Rezidivrisiko, verbessert jedoch nicht gesichert die langfristige Remissionswahrscheinlichkeit (Wahrscheinlichkeit einer anhaltenden Anfallsfreiheit) [1, 2, 16, LL1].
- Akut symptomatischer Anfall (durch eine akute Erkrankung ausgelöster Anfall): Vorrangig ist die auslösende Ursache zu behandeln. Eine vorübergehende anfallssuppressive Medikation kommt bei wiederholten oder prolongierten Anfällen (lang anhaltenden Anfällen), Status epilepticus, fortbestehender epileptogener Akuterkrankung oder hohem kurzfristigem Rezidivrisiko infrage. Eine starre Behandlungsdauer von Tagen oder Wochen ist nicht evidenzbasiert; Dauer und Absetzen werden ursachen- und verlaufsabhängig festgelegt.
- Einzelner selbstlimitierter Anfall: Nach Sistieren eines einzelnen epileptischen Anfalls sollen weder iktal (während des Anfalls) noch postiktal (nach dem Anfall) routinemäßig Benzodiazepine oder andere Anfallssuppressiva gegeben werden [LL1].
- Therapieversagen: Nach Versagen einer ausreichend dosierten und verträglichen Monotherapie sollte auf eine andere geeignete Monotherapie umgestellt oder eine rationale Duotherapie begonnen werden. Kombinationen mit mehr als zwei Anfallssuppressiva sollten nach Möglichkeit vermieden werden [LL1].
- Pharmakoresistenz (unzureichendes Ansprechen auf geeignete Arzneimittel): Nach Versagen von zwei adäquat ausgewählten, ausreichend dosierten und vertragenen Therapieplänen als Mono- oder Kombinationstherapie liegt Pharmakoresistenz vor. Patienten mit fokaler Epilepsie (Epilepsie mit Anfallsbeginn in einem begrenzten Hirnbereich) sollen spätestens dann an ein zertifiziertes Epilepsiezentrum zur Prüfung einer epilepsiechirurgischen oder neurostimulatorischen Therapie überwiesen werden [5, LL1].
- Herstellerwechsel: Bei anfallsfreien Patienten soll ein Herstellerwechsel eines bioäquivalenten Anfallssuppressivums vermieden werden. Ist er unvermeidbar, sind Aufklärung, Adhärenzsicherung und gegebenenfalls eine situationsbezogene Bestimmung der Serumkonzentration angezeigt [LL1].
Auswahl der initialen Monotherapie nach Epilepsieform
- Neu aufgetretene fokale Epilepsie: Lamotrigin ist Mittel der ersten Wahl. Wenn Lamotrigin nicht infrage kommt, sollen Lacosamid oder Levetiracetam eingesetzt werden. Weitere Optionen sind Eslicarbazepinacetat, retardiertes Oxcarbazepin oder Zonisamid. Carbamazepin, Gabapentin, Topiramat und Valproinsäure sollen nicht als initiale Monotherapie verwendet werden [3, LL1].
- Genetische generalisierte Epilepsie mit überwiegend Myoklonien (kurzen unwillkürlichen Muskelzuckungen) und/oder tonisch-klonischen Anfällen: Bei Männern und bei Frauen, bei denen eine Konzeption mit hoher Sicherheit ausgeschlossen werden kann, ist Valproinsäure hinsichtlich der Wirksamkeit Mittel der ersten Wahl. Wenn Valproinsäure nicht infrage kommt, sollen Lamotrigin oder Levetiracetam eingesetzt werden; Levetiracetam ist hierfür als Monotherapie ein Off-Label-Use. Lamotrigin kann Myoklonien verstärken [4, LL1].
- Genetische generalisierte Epilepsie mit ausschließlichen Absencen (kurzen Bewusstseinspausen): Bei Männern und bei Frauen, bei denen eine Konzeption mit hoher Sicherheit ausgeschlossen werden kann, ist Ethosuximid Mittel der ersten Wahl. Bei zusätzlichem Risiko generalisierter tonisch-klonischer Anfälle ist ein breit wirksames Anfallssuppressivum erforderlich [LL1].
- Frauen, bei denen eine Konzeption nicht mit hoher Sicherheit ausgeschlossen werden kann: Bei fokaler Epilepsie sind Lamotrigin in möglichst niedriger wirksamer Dosis oder Levetiracetam zu bevorzugen; wenn beide nicht infrage kommen, folgt Oxcarbazepin. Bei genetischer generalisierter oder unklassifizierter Epilepsie sind Lamotrigin oder Levetiracetam zu bevorzugen; Levetiracetam ist als Monotherapie der genetischen generalisierten Epilepsie ein Off-Label-Use [LL1, LL3].
- Unklassifizierte Epilepsie: Lamotrigin, Levetiracetam als Off-Label-Use oder Valproinsäure bei Männern beziehungsweise bei sicher ausgeschlossener Konzeption sind Mittel der ersten Wahl. Carbamazepin, Gabapentin, Oxcarbazepin und Phenytoin sollen vermieden werden, weil eine nicht erkannte genetische generalisierte Epilepsie mit Verstärkung von Absencen und Myoklonien vorliegen kann [LL1].
- Ältere Patienten ab 65 Jahren mit fokaler Epilepsie: Lamotrigin ist Mittel der ersten Wahl; wenn es nicht infrage kommt, sind Gabapentin, Lacosamid oder Levetiracetam geeignete Alternativen. Nierenfunktion, Hyponatriämierisiko, kardiale Erregungsleitung, Sturzrisiko und Polypharmazie sind besonders zu berücksichtigen [LL1].
Wirkstoffe für die Dauertherapie bei Erwachsenen - Auswahl
| Wirkstoff | Besonderheiten |
| Lamotrigin | Mittel der ersten Wahl bei neu aufgetretener fokaler Epilepsie; auch breit wirksam. Bei gleichzeitiger Valproatgabe wesentlich langsamer und niedriger dosieren. Cave: allergisch-toxische Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (schwere blasenbildende Hautreaktion); Estrogene können die Serumkonzentration deutlich senken. |
| Levetiracetam | Alternative bei fokaler Epilepsie; rasch titrierbar, geringes pharmakokinetisches Interaktionspotenzial. Cave: Reizbarkeit, Aggressivität, Angst, Depression und Suizidgedanken. Monotherapie bei genetischer generalisierter oder unklassifizierter Epilepsie ist ein Off-Label-Use. |
| Lacosamid | Alternative bei fokaler Epilepsie; rasch titrierbar. Cave: Verlängerung des PR-Intervalls, AV-Block (Störung der Erregungsleitung zwischen Herzvorhöfen und Herzkammern), Schwindel und Gangunsicherheit; bei kardialer Vorerkrankung EKG-Kontrolle. |
| Eslicarbazepinacetat | Option bei fokaler Epilepsie; Einmalgabe möglich. Cave: Hyponatriämie, Exanthem (Hautausschlag), Schwindel und Enzyminduktion; Anpassung an die Nierenfunktion. |
| Oxcarbazepin retard | Option bei fokaler Epilepsie. Cave: Hyponatriämie, insbesondere im höheren Lebensalter, Exanthem und pharmakokinetische Interaktionen; bei unklassifizierter oder genetischer generalisierter Epilepsie nicht einsetzen. |
| Zonisamid | Option bei fokaler Epilepsie. Cave: Gewichtsverlust, kognitive und psychiatrische Nebenwirkungen, metabolische Azidose (Übersäuerung des Blutes), Nephrolithiasis (Nierensteine), Oligohidrose (vermindertes Schwitzen) und Exanthem. |
| Ethosuximid | Mittel der ersten Wahl bei Epilepsien mit ausschließlichen Absencen; nicht wirksam gegen generalisierte tonisch-klonische Anfälle. Cave: gastrointestinale Beschwerden, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Exanthem und selten Blutbildveränderungen. |
| Gabapentin | Option bei fokaler Epilepsie, insbesondere im höheren Lebensalter, nach DGN jedoch keine regelhafte initiale Monotherapie bei Erwachsenen. Geringes Interaktionspotenzial; Cave: Somnolenz (krankhafte Schläfrigkeit), Schwindel, Ataxie (Störung der Bewegungskoordination), periphere Ödeme (Flüssigkeitseinlagerungen in Armen oder Beinen) und Gewichtszunahme. |
| Valproinsäure | Hohe Wirksamkeit bei genetischen generalisierten Epilepsien. Bei Frauen mit Schwangerschaftspotenzial nur, wenn geeignete Alternativen unwirksam oder unverträglich sind, unter verpflichtendem Schwangerschaftsverhütungsprogramm; nach DGN möglichst nicht mehr als 650 mg/d. Cave: Teratogenität, neurologische Entwicklungsstörungen (Beeinträchtigungen der Entwicklung des Nervensystems), Gewichtszunahme, Tremor, Thrombozytopenie, Hepatotoxizität (Schädigung der Leber), Pankreatitis (Entzündung der Bauchspeicheldrüse), Hyperammonämie und polyzystisches Ovarialsyndrom (Erkrankung der Eierstöcke mit Hormonstörung). |
| Carbamazepin retard | Wirksam bei fokalen Epilepsien, nach DGN jedoch keine initiale Monotherapie. Cave: starke Enzyminduktion, Hyponatriämie, Exanthem, Leukopenie, kardiale Überleitungsstörungen und Osteopathie (Knochenerkrankung); kann Absencen und Myoklonien aggravieren. |
| Topiramat | Breit wirksam, nach DGN jedoch keine initiale Monotherapie. Cave: kognitive und psychiatrische Nebenwirkungen, Gewichtsverlust, metabolische Azidose, Nephrolithiasis und akutes Winkelblockglaukom (plötzlicher gefährlicher Anstieg des Augeninnendrucks). Schwangerschaftsverhütungsprogramm und strenge Kontraindikationen beachten [B1]. |
- Wirkweise: Die Wirkstoffe modulieren je nach Substanz spannungsabhängige Natrium- oder Calciumkanäle, synaptische Vesikelproteine, GABAerge Hemmung oder glutamaterge Erregung.
- Indikationen: Initiale Monotherapie entsprechend der klassifizierten Anfalls- und Epilepsieform; Zulassungsstatus, Fachinformation und Leitlinie sind gemeinsam zu berücksichtigen.
- Kontraindikationen: Wirkstoffspezifische Überempfindlichkeit sowie substanzabhängig schwere Leber-, Nieren-, kardiale oder metabolische Erkrankungen; für Valproinsäure und Topiramat gelten besondere reproduktionsmedizinische Einschränkungen.
- Nebenwirkungen: Dosisabhängig insbesondere Schwindel, Müdigkeit, Ataxie, Diplopie und kognitive oder psychiatrische Störungen; substanzspezifisch zusätzlich schwere Hautreaktionen, Hyponatriämie, Organ- oder Knochenmarktoxizität.
Die Dosierungen sind Orientierungswerte für Erwachsene. Titration, Erhaltungsdosis, Dosisanpassung und zugelassene Höchstdosis richten sich nach Indikation, Alter, Begleitmedikation, Organfunktion und aktueller Fachinformation. Bei Lamotrigin bestimmen insbesondere Valproinsäure und enzyminduzierende Anfallssuppressiva das Titrationsschema.
Wirkstoffe für die Zusatztherapie und pharmakoresistente fokale Epilepsie - Auswahl
| Wirkstoff | Besonderheiten |
| Brivaracetam | Zusatztherapie bei fokalen Anfällen; rascher Wirkungseintritt und geringe Titrationsnotwendigkeit. Cave: Somnolenz, Schwindel, Reizbarkeit und Depression; bei supratherapeutischer Dosierung ist eine pharmakokinetische Interaktion mit kombinierten hormonellen Kontrazeptiva beschrieben [17, LL1]. |
| Cenobamat | Zusatztherapie fokaler Anfälle bei Erwachsenen, die trotz Behandlung mit mindestens 2 Anfallssuppressiva nicht ausreichend kontrolliert sind. Sehr langsame Titration wegen DRESS-Risiko (Risiko einer schweren Arzneimittelüberempfindlichkeit mit Beteiligung innerer Organe); zusätzlich QT-Verkürzung, Somnolenz, Schwindel und relevante CYP-Interaktionen [8, B6]. |
| Perampanel | Zusatztherapie bei fokalen und primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen. Cave: Aggressivität, Feindseligkeit, Schwindel, Stürze und Somnolenz; bei 12 mg kann der kontrazeptive Schutz levonorgestrelhaltiger Präparate vermindert sein. |
| Eslicarbazepinacetat | Evidenzbasierte Zusatztherapie arzneimittelresistenter fokaler Epilepsien; Hyponatriämie, Exanthem, Schwindel, Nierenfunktion und Interaktionen beachten [12]. |
| Topiramat | Wirksam als Zusatztherapie bei arzneimittelresistenter fokaler Epilepsie; aufgrund des kognitiven und reproduktionsmedizinischen Risikoprofils sorgfältige Indikationsstellung [13, B1]. |
- Wirkweise: Brivaracetam bindet mit hoher Affinität an SV2A; Cenobamat hemmt persistierende Natriumströme und verstärkt GABA-A-vermittelte Ströme; Perampanel antagonisiert nichtkompetitiv AMPA-Rezeptoren; Eslicarbazepinacetat und Topiramat modulieren spannungsabhängige Ionenkanäle.
- Indikationen: Zusatztherapie nach unzureichender Wirksamkeit oder Unverträglichkeit geeigneter Monotherapien; bei Pharmakoresistenz parallel Prüfung nichtmedikamentöser kurativer oder palliativer Verfahren.
- Kontraindikationen: Wirkstoffspezifische Überempfindlichkeit; Cenobamat bei familiärem Short-QT-Syndrom (erblich bedingter Herzrhythmusstörung); Topiramat bei Schwangerschaft beziehungsweise fehlender hochwirksamer Kontrazeption gemäß Indikation und Schwangerschaftsverhütungsprogramm.
- Nebenwirkungen: Vor allem Schwindel, Somnolenz, Ataxie, Diplopie und psychiatrische Symptome; substanzspezifisch DRESS unter Cenobamat, Aggressivität unter Perampanel, Hyponatriämie unter Eslicarbazepinacetat sowie kognitive Störungen und Nephrolithiasis unter Topiramat.
Syndromspezifische Therapie bei schweren Epilepsien im Kindesalter
| Wirkstoff | Besonderheiten |
| Cannabidiol | Bei Dravet-Syndrom (schwere frühkindliche Epilepsieform) und Lennox-Gastaut-Syndrom (schwere Epilepsieform des Kindesalters mit unterschiedlichen Anfallstypen) ab 2 Jahren in Kombination mit Clobazam; bei tuberöser Sklerose (erblich bedingter Erkrankung mit gutartigen Tumoren in mehreren Organen) ab 2 Jahren als Zusatztherapie. Transaminasen und Bilirubin kontrollieren, besonders bei Kombination mit Valproat; Interaktion mit Clobazam [9, 10, B4]. |
| Fenfluramin | Zusatztherapie bei Dravet- und Lennox-Gastaut-Syndrom ab 2 Jahren. Regelmäßige Echokardiographie wegen des Risikos einer Herzklappenerkrankung (Erkrankung einer oder mehrerer Herzklappen) und pulmonalen arteriellen Hypertonie (Bluthochdruck in den Lungenarterien) [B5]. |
| Stiripentol | Zusatztherapie beim Dravet-Syndrom in Verbindung mit Clobazam und Valproat bei anderweitig nicht ausreichend kontrollierten generalisierten tonisch-klonischen Anfällen; ausgeprägtes Interaktionspotenzial. |
| Everolimus | Zusatztherapie therapieresistenter fokaler Anfälle bei tuberöser Sklerose ab 2 Jahren; Stomatitis (Entzündung der Mundschleimhaut), Infektionen, Pneumonitis (nichtinfektiöse Entzündung des Lungengewebes), Zytopenien, Hyperlipidämie und CYP3A4-Interaktionen beachten. |
- Wirkweise: Cannabidiol besitzt multimodale anfallssuppressive Effekte; Fenfluramin wirkt serotonerg und über Sigma-1-Rezeptoren; Stiripentol verstärkt die GABAerge Hemmung; Everolimus hemmt mTOR.
- Indikationen: Ausschließlich syndrom- und altersgerecht im neuropädiatrischen beziehungsweise epileptologischen Zentrum.
- Kontraindikationen: Wirkstoffspezifische Überempfindlichkeit sowie substanzabhängig relevante Lebererkrankung, kardiale Erkrankung, aktive schwere Infektion oder klinisch bedeutsame Arzneimittelinteraktion.
- Nebenwirkungen: Somnolenz, Appetitminderung, Gewichtsverlust und gastrointestinale Beschwerden; substanzspezifisch Hepatotoxizität, kardiale Risiken, Zytopenien und Infektionen.
Präzisionsmedizinische Einzelfälle: Bei KCNA2-Gain-of-Function-Enzephalopathie (schwere genetisch bedingte Erkrankung des Gehirns) kann 4-Aminopyridin in einem spezialisierten Zentrum als experimenteller Off-Label-Use erwogen werden; die Evidenz beruht auf kleinen Fallserien und mechanistischen Daten [11].
Notfallmedikation außerhalb des Krankenhauses
- Individueller Notfallplan: Patienten mit prolongierten Anfällen oder Anfallsclustern (Anfallsserien) sollen einen schriftlichen Plan mit klarer Zeitgrenze, Präparat, Applikationsweg, Dosis, Wiederholungsregel und Alarmierung des Rettungsdienstes erhalten.
- Geeignete Benzodiazepine: Je nach Alter, zugelassener Darreichungsform und Verfügbarkeit kommen Midazolam bukkal, gegebenenfalls intranasal als Off-Label-Use, oder Diazepam rektal infrage. Betreuungspersonen müssen in Indikation und Anwendung geschult sein.
- Cave: Ein konvulsiver Anfall von mindestens 5 Minuten Dauer oder mindestens 2 Anfälle ohne Wiedererlangen des präiktalen neurologischen Ausgangsstatus ist als Status epilepticus zu behandeln. Atemdepression (verminderte Atmung), Aspiration (Einatmen von Fremdmaterial in die Atemwege) und Verletzungen sind zu berücksichtigen [LL2].
Pharmakotherapie des konvulsiven Status epilepticus
| Stufe | Wirkstoff | Besonderheiten |
| 1 - initialer Status epilepticus | Lorazepam i.v. | Benzodiazepin der ersten Wahl bei sicherem i.v.-Zugang; ausreichend dosieren, Atmung und Kreislauf überwachen. |
| 1 - initialer Status epilepticus | Midazolam i.m., i.n. oder i.v. | Intramuskuläres Midazolam ist wegen der schnelleren Applikation der i.v.-Gabe von Lorazepam mindestens gleichwertig [6]. Zulassungsstatus der intranasalen Anwendung beachten. |
| 1 - Alternativen | Clonazepam i.v.; Diazepam i.v. oder rektal | Alternativen abhängig von Verfügbarkeit und Applikationsweg. |
| 2 - benzodiazepinrefraktärer Status epilepticus | Levetiracetam i.v. | Eine der gleichwertigen Optionen nach ESETT; Therapie des Status epilepticus ist ein Off-Label-Use [7, LL2]. |
| 2 - benzodiazepinrefraktärer Status epilepticus | Valproat i.v. | Eine der gleichwertigen Optionen nach ESETT. Nicht bei schwerer Lebererkrankung, mitochondrialer POLG-Erkrankung (erblich bedingter Erkrankung der Zellkraftwerke) oder Harnstoffzyklusdefekt (Störung des Harnstoffstoffwechsels); reproduktionsmedizinisches Risikoprofil beachten [7, 18, LL2]. |
| 2 - benzodiazepinrefraktärer Status epilepticus | Fosphenytoin i.v. | Eine der gleichwertigen Optionen nach ESETT; in Deutschland zugelassen, jedoch regelhaft nicht vermarktet. Kontinuierliche EKG- und Blutdrucküberwachung [7, LL2]. |
| 2 - weitere Alternativen | Phenytoin i.v.; Phenobarbital i.v.; Lacosamid i.v. | Phenytoin und Phenobarbital sind zugelassene Alternativen. Lacosamid ist beim Status epilepticus ein Off-Label-Use; Cave bei AV-Block oder relevanter struktureller Herzerkrankung [LL2]. |
| 3 - refraktärer konvulsiver Status epilepticus | Midazolam, Propofol oder Thiopental i.v. | Intubation, Intensivtherapie und kontinuierliches EEG erforderlich. Ziel ist die klinische und elektroenzephalographische Anfallsunterdrückung; Propofol-Infusionssyndrom (seltene lebensbedrohliche Stoffwechselstörung unter hoher Propofoldosis), Hypotonie und Immunsuppression beachten [LL2]. |
| 4 - superrefraktärer Status epilepticus | Ketamin i.v.; Isofluran inhalativ; hoch dosiertes Thiopental; ketogene Diät; weitere zentrumsbezogene Verfahren | Sehr niedrige Evidenz. Resektable epileptogene Zone, Autoimmunenzephalitis (durch das Immunsystem verursachte Gehirnentzündung), Infektion, metabolische oder toxische Ursache aktiv suchen und kausal behandeln. Systemische Hypothermie und Allopregnanolon sollen nicht zur Anfallsdurchbrechung eingesetzt werden [14, 19, LL2]. |
- Wirkweise: Benzodiazepine, Barbiturate und Propofol verstärken die GABAerge Hemmung; Levetiracetam bindet an SV2A; Valproat wirkt multimodal; Phenytoin, Fosphenytoin und Lacosamid blockieren Natriumkanäle; Ketamin antagonisiert NMDA-Rezeptoren.
- Indikationen: Zeitkritische Stufentherapie eines Status epilepticus ab 5 Minuten Dauer; parallel Stabilisierung nach ABCDE-Schema und sofortige Ursachenbehandlung.
- Kontraindikationen: Im lebensbedrohlichen Notfall relative Kontraindikationen gegen die Dringlichkeit abwägen; substanzspezifisch vor allem kardiale Leitungsstörung, schwere Lebererkrankung, mitochondriale Erkrankung, Harnstoffzyklusdefekt und hämodynamische Instabilität berücksichtigen.
- Nebenwirkungen: Atemdepression, Hypotonie, Bradykardie, Sedierung, Aspiration und Intubationspflicht; bei kontinuierlichen Anästhetika zusätzlich Infektionen, Ileus (Darmverschluss), Rhabdomyolyse (Zerfall von Muskelgewebe), metabolische Azidose und Propofol-Infusionssyndrom.
Therapielatenz: Jede vermeidbare Verzögerung der leitliniengerechten Stufentherapie ist zu vermeiden; längere Behandlungsintervalle waren bei Kindern mit refraktärem konvulsivem Status epilepticus mit ungünstigeren kurzfristigen Ergebnissen assoziiert [20].
Die S2k-Leitlinie zum Status epilepticus ist seit Juni 2025 formal abgelaufen; eine Aktualisierung ist seit Juli 2025 angemeldet. Die dargestellten ESETT-Ladedosen und die Kernelemente der Stufentherapie entsprechen der publizierten Leitlinie und der randomisierten Vergleichsstudie [7, LL2].
Therapiekontrolle und Arzneimittelsicherheit
- Laborkontrollen: Vor Therapiebeginn und 1-3 Monate nach Beginn sollen Blutbild, Elektrolyte, Kreatinin, Lipase und Transaminasen bestimmt werden. Weitere Kontrollen erfolgen substanz- und risikobezogen [LL1].
- Therapeutisches Drug-Monitoring: Serumkonzentrationen werden nicht routinemäßig zur Dosissteuerung benötigt. Indikationen sind die Dokumentation der individuellen therapeutischen Konzentration nach Erreichen der optimalen Dosis, dosisabhängige Nebenwirkungen, Anfallsrezidiv nach längerer Anfallsfreiheit, vermutete Intoxikation oder Fehleinnahme, Adhärenzfrage, Schwangerschaft, Leber- oder Niereninsuffizienz, nichtlineare Pharmakokinetik und relevante Interaktionen [LL1].
- Kardiale Sicherheit: Bei Herzrhythmusstörung oder Synkope (kurzzeitige Bewusstlosigkeit) soll vor Einsatz eines Natriumkanalblockers ein 12-Kanal-EKG erfolgen. Bei struktureller Herzerkrankung oder Rhythmusstörung unter Lamotrigin sind Verlaufskontrollen angezeigt; unter Lacosamid ist insbesondere die AV-Überleitung zu beachten [LL1].
- Neuropsychologische und psychiatrische Sicherheit: Vor und nach Eindosierung sollen kognitive und psychopathologische Veränderungen erfragt werden. Unter Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Topiramat und Zonisamid ist ein neuropsychologisches Screening vor sowie 3-6 Monate nach Eindosierung sinnvoll; bei Levetiracetam, Perampanel, Topiramat und weiteren psychotrop wirksamen Substanzen sind Aggressivität, Angst, Depression und Suizidalität (Selbsttötungsgefährdung) gezielt zu erfassen [LL1].
- Knochengesundheit: Unter enzyminduzierenden Anfallssuppressiva sowie Valproinsäure kann Vitamin D vor Therapiebeginn und jährlich kontrolliert werden; eine Knochendensitometrie kann vor Therapiebeginn und anschließend alle 2-5 Jahre erwogen werden. Ein nachgewiesener Vitamin-D-Mangel soll angemessen behandelt werden [LL1].
Absetzen der anfallssuppressiven Therapie
- Individuelle Entscheidung: Nach mindestens 2-jähriger Anfallsfreiheit kann ein Absetzversuch erwogen werden, wenn die individuelle Rezidivkonstellation günstig ist. Zu berücksichtigen sind Epilepsiesyndrom, Ätiologie, EEG, Alter bei Beginn, Dauer bis zur Remission, Zahl der Anfälle, Entwicklungsstörung sowie die Folgen eines Rezidivs für Fahreignung und Beruf [LL1].
- Rezidivrisiko: Nach Absetzen nach mehrjähriger Anfallsfreiheit erleidet langfristig etwa die Hälfte der Patienten ein Rezidiv; die Entscheidung muss gemeinsam getroffen werden [LL1].
- Ausschleichen: Anfallssuppressiva dürfen nicht abrupt abgesetzt werden. Das Schema ist wirkstoff-, dosis- und risikobezogen; Benzodiazepine und Barbiturate erfordern ein besonders langsames Ausschleichen. Eine pauschale Ausschleichdauer von 6 Monaten für alle Wirkstoffe ist nicht gerechtfertigt.
Hinweise zum Einfluss von Anfallssuppressiva auf die Kontrazeption
| Wirkstoff | Besonderheiten |
| Carbamazepin, Cenobamat, Eslicarbazepinacetat, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rufinamid | Kontrazeptive Wirkung hormoneller Präparate durch Enzyminduktion potenziell vermindert. Bevorzugt ein Intrauterinpessar beziehungsweise Intrauterinsystem; bei hormoneller Kontrazeption zusätzliche Barrieremethode. |
| Perampanel | Bei 12 mg/d Verminderung der Levonorgestrel-Exposition; zusätzliche Barrieremethode. |
| Brivaracetam | Bei zugelassenen Dosierungen bis 200 mg/d ist die klinische Relevanz wahrscheinlich gering; bei niedrig dosierten Gestagen-Monopräparaten kann eine Beeinträchtigung nicht sicher ausgeschlossen werden. |
| Topiramat | Schwangerschaftsverhütungsprogramm beachten; bei systemischer hormoneller Kontrazeption zusätzliche Barrieremethode [B1]. |
| Lamotrigin | Geringfügige Verminderung der Levonorgestrel-Exposition möglich. Umgekehrt senken estrogene kombinierte Kontrazeptiva die Lamotrigin-Serumkonzentration deutlich; Beginn oder Absetzen kann Dosisanpassungen erfordern. |
| Ethosuximid, Clobazam, Gabapentin, Lacosamid, Levetiracetam, Pregabalin, Valproinsäure, Vigabatrin, Zonisamid | Kontrazeptive Wirkung nach derzeitiger Datenlage vermutlich nicht klinisch relevant eingeschränkt. |
- Wirkweise: Enzyminduzierende Anfallssuppressiva beschleunigen den Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen; estrogene Kontrazeptiva erhöhen ihrerseits die Glucuronidierung von Lamotrigin.
- Indikationen: Frühzeitige und wiederholte kontrazeptive Beratung ab Pubertät sowie bei jeder Ein- oder Umstellung eines interagierenden Anfallssuppressivums.
- Kontraindikationen: Valproinsäure und Topiramat dürfen bei Frauen mit Schwangerschaftspotenzial nur unter den jeweiligen regulatorischen Bedingungen eingesetzt werden; für Topiramat ist eine hochwirksame Kontrazeption erforderlich.
- Nebenwirkungen: Klinisch relevant sind kontrazeptives Versagen sowie Schwankungen der Lamotrigin-Serumkonzentration mit Anfallsrezidiv oder dosisabhängiger Toxizität.
Hinweise für Frauen mit geplanter oder eingetretener Schwangerschaft
- Präkonzeptionelle Planung: Die Epilepsieform und die Indikation der Medikation sollen vor der Konzeption in einer zertifizierten epileptologischen Einrichtung überprüft werden. Anfallsfreiheit mit einer möglichst niedrig dosierten Monotherapie ist anzustreben; größere Umstellungen sollten vor der Schwangerschaft abgeschlossen sein [LL1, LL3].
- Bevorzugte Wirkstoffe: Wenn für die Epilepsieform geeignet, sollen Lamotrigin, Levetiracetam oder Oxcarbazepin erwogen werden, weil sie mit vergleichsweise niedrigen Prävalenzen großer kongenitaler Fehlbildungen verbunden sind [LL1, LL3].
- Valproinsäure: Eine Ersteinstellung soll vermieden werden. Bei Frauen mit Schwangerschaftspotenzial darf Valproinsäure nur eingesetzt werden, wenn andere geeignete Behandlungen unwirksam oder unverträglich sind und das Schwangerschaftsverhütungsprogramm eingehalten wird. Bei Epilepsie ist die Anwendung während der Schwangerschaft kontraindiziert, außer wenn keine geeignete Alternative verfügbar ist. Valproinsäure ist dosisabhängig mit großen Fehlbildungen sowie mit kognitiven und neurologischen Entwicklungsstörungen des Kindes assoziiert [15, LL1, LL3, B3].
- Topiramat: Bei Epilepsie ist Topiramat während der Schwangerschaft kontraindiziert, außer wenn keine geeignete alternative Behandlung besteht. Bei Frauen mit Schwangerschaftspotenzial ist es kontraindiziert, wenn keine hochwirksame Kontrazeption angewendet wird; die Behandlung muss mindestens jährlich überprüft werden. Während der Behandlung und mindestens 4 Wochen danach ist eine hochwirksame Methode oder eine Kombination zweier Methoden einschließlich einer Barrieremethode erforderlich [B1].
- Folsäure: Beginn bei Kinderwunsch vor Absetzen der Kontrazeption; nach DGN 0,4-0,8 mg/d mindestens bis zum Ende des ersten Trimenons. Die AAN/AES/SMFM-Leitlinie empfiehlt mindestens 0,4 mg/d vor und während der Schwangerschaft; höhere Dosierungen werden nur nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt [LL1, LL3].
- Eingetretene Schwangerschaft: Die Medikation nicht abrupt absetzen. Priorität hat die Vermeidung tonisch-klonischer Anfälle. Serumkonzentrationen sollten insbesondere bei Lamotrigin, Levetiracetam, Oxcarbazepin und Eslicarbazepinacetat anhand einer präkonzeptionellen individuellen Referenzkonzentration kontrolliert und die Dosis bei Bedarf angepasst werden; nach der Geburt ist wegen rascher Normalisierung der Clearance eine zeitnahe Rückanpassung erforderlich [LL1].
- Stillen: Frauen mit Epilepsie sollen zu einer Stillzeit von 4-6 Monaten ermutigt werden; die Einnahme eines Anfallssuppressivums ist nicht grundsätzlich ein Stillhindernis. Die Beurteilung erfolgt wirkstoff-, dosis- und kindbezogen [LL1].
- Geburtshilfliche Risiken: Epilepsie in der Schwangerschaft ist mit erhöhten Risiken unter anderem für spontane Aborte (Fehlgeburten), hypertensive Erkrankungen (Erkrankungen mit erhöhtem Blutdruck) sowie ante- und postpartale Blutungen (Blutungen vor und nach der Geburt) assoziiert; daher ist eine abgestimmte epileptologische und geburtshilfliche Betreuung erforderlich [21, 22].
Cave! Ein eigenmächtiges Absetzen einer wirksamen Therapie in der Schwangerschaft kann durch erneute tonisch-klonische Anfälle Mutter und Kind akut gefährden.
Hinweise für Männer unter Valproinsäure
- Paternale Exposition: Eine retrospektive Beobachtungsstudie ergab ein mögliches, jedoch nicht als kausal belegtes erhöhtes Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern, deren Väter in den 3 Monaten vor der Zeugung Valproinsäure als Monotherapie eingenommen hatten [B2].
- Beratung: Männer und ihre Partnerinnen sollen eine zuverlässige Kontrazeption während der Behandlung und für 3 Monate nach deren Beendigung erwägen. Während dieses Zeitraums darf keine Samenspende erfolgen. Bei Kinderwunsch sind Indikation und geeignete Alternativen fachärztlich zu überprüfen; Valproinsäure darf nicht eigenmächtig abgesetzt werden [B2].
Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)
Einige Antiepileptika können wirkstoffabhängig den Mikronährstoffhaushalt, insbesondere den Vitamin-D- und Knochenstoffwechsel, beeinflussen. Veränderungen von Folsäure, Vitamin B12 oder L-Carnitin sind nur für bestimmte Wirkstoffe und Risikogruppen beschrieben. Eine gezielte Substitution sollte bei nachgewiesenem Mangel erfolgen.
Geeignete Nahrungsergänzungsmittel für die Gesundheit von Nerven und Psyche sollten die folgenden Vitalstoffe enthalten:
- Vitamine (A, C, E, D3, B1, B2, Niacin (Vitamin B3), Pantothensäure (Vitamin B5), B6, B12, Folsäure, Biotin)
- Mineralstoffe (Kalium, Magnesium)
- Spurenelemente (Molybdän, Selen, Zink)
- Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren: Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA))
- Sekundäre Pflanzenstoffe (Beta-Carotin, Grüntee-Polyphenole, Epigallocatechingallate)
- Weitere Vitalstoffe (Coenzym Q10 (CoQ10), Phosphatidylserin, Fruchtsäuren – Citrat (gebunden in Magnesiumcitrat und Kaliumcitrat))
Bei Vorliegen einer Insomnie (Schlafstörung) infolge einer Epilepsie s. u. Insomnie/Medikamentöse Therapie/Supplemente.
Beachte: Die aufgeführten Vitalstoffe sind kein Ersatz für eine medikamentöse Therapie. Nahrungsergänzungsmittel sind dazu bestimmt, die allgemeine Ernährung in der jeweiligen Lebenssituation zu ergänzen.
Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.
Nehmen Sie bei Fragen dazu bitte per E-Mail – info@docmedicus.de – Kontakt mit uns auf, und teilen Sie uns dabei Ihre Telefonnummer mit und wann wir Sie am besten erreichen können.
Abkürzungsverzeichnis
- AAN: American Academy of Neurology
- ABCDE: Airway, Breathing, Circulation, Disability, Exposure
- AES: American Epilepsy Society
- AMPA: α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure
- AV: atrioventrikulär
- CYP: Cytochrom P450
- DGN: Deutsche Gesellschaft für Neurologie
- DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms
- EEG: Elektroenzephalographie
- EKG: Elektrokardiographie
- EMA: European Medicines Agency
- EPAR: European Public Assessment Report
- ESETT: Established Status Epilepticus Treatment Trial
- GABA: Gamma-Aminobuttersäure
- ILAE: International League Against Epilepsy
- i.m.: intramuskulär
- i.n.: intranasal
- i.v.: intravenös
- KCNA2: Potassium Voltage-Gated Channel Subfamily A Member 2
- KG: Körpergewicht
- mTOR: Mechanistic Target of Rapamycin
- NEAD: Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs
- NMDA: N-Methyl-D-Aspartat
- POLG: DNA-Polymerase Gamma
- PR: atrioventrikuläre Überleitungszeit im EKG
- QT: Q-T-Intervall im EKG
- S2k: konsensbasierte Leitlinie
- SMFM: Society for Maternal-Fetal Medicine
- SV2A: synaptisches Vesikelprotein 2A
Literatur
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- Marson A, Burnside G, Appleton R et al.: The SANAD II study of the effectiveness and cost-effectiveness of valproate versus levetiracetam for newly diagnosed generalised and unclassifiable epilepsy: an open-label, non-inferiority, multicentre, phase 4, randomised controlled trial. Lancet. 2021;397:1375-1386. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00246-4
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Leitlinien, Referenzwerte und Protokolle
- S2k-Leitlinie: Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter. (AWMF-Registernummer: 030 - 041), September 2023; gültig bis 31. August 2028 Langfassung [LL1]
- S2k-Leitlinie: Status epilepticus im Erwachsenenalter. (AWMF-Registernummer: 030 - 079), Juni 2020; Gültigkeit im Juni 2025 abgelaufen, Aktualisierung seit Juli 2025 angemeldet Langfassung [LL2]
- Pack AM, Oskoui M, Williams Roberson S et al.: Teratogenesis, Perinatal, and Neurodevelopmental Outcomes After In Utero Exposure to Antiseizure Medication: Practice Guideline From the AAN, AES, and SMFM. Neurology. 2024;102:e209279. doi: 10.1212/WNL.0000000000209279; Korrektur [LL3]
Behördliche und regulatorische Quellen
- Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte: Rote-Hand-Brief zu Topiramat: Neue Beschränkungen zur Verhinderung einer Exposition während der Schwangerschaft, 2. November 2023. Volltext [B1]
- Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte: Rote-Hand-Brief zu Valproat: Mögliches Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern, deren Väter mit Valproat behandelt wurden, 19. Februar 2024. Volltext [B2]
- Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte: Rote-Hand-Brief zu Valproat: Neue Anwendungsbeschränkungen; Aktualisierung des Schwangerschaftsverhütungsprogramms, 9. November 2018. Volltext [B3]
- European Medicines Agency: Epidyolex (Cannabidiol) - European Public Assessment Report und Produktinformation. EMA-Produktseite [B4]
- European Medicines Agency: Fintepla (Fenfluramin) - European Public Assessment Report und Produktinformation. EMA-Produktseite [B5]
- European Medicines Agency: Ontozry (Cenobamat) - European Public Assessment Report und Produktinformation. EMA-Produktseite [B6]