Ernährungstherapie bei Mukoviszidose
Die Ernährungstherapie bei Mukoviszidose (Synonyme: zystische Fibrose; CF) ist ein essentieller Bestandteil der krankheitsspezifischen Gesamttherapie und umfasst alle diätetischen Maßnahmen zur Sicherstellung eines adäquaten Ernährungsstatus, zur Kompensation der krankheitsbedingten Malabsorption (Störung der Nährstoffaufnahme) sowie zur Deckung des deutlich erhöhten Energie- und Nährstoffbedarfs.
Mukoviszidose ist eine genetisch bedingte Multiorganerkrankung, bei der insbesondere Lunge, Pankreas (Bauchspeicheldrüse) und Gastrointestinaltrakt (Verdauungstrakt) betroffen sind. Durch einen genetischen Defekt werden die Körpersekrete zäh und klebrig. Dadurch kann die Bauchspeicheldrüse nicht mehr ausreichend Verdauungsenzyme in den Darm abgeben (exokrine Pankreasinsuffizienz). Die Folge ist, dass Fette und Proteine (Eiweiß) aus der Nahrung nicht richtig verdaut und aufgenommen werden – mit konsekutiver Maldigestion (Verdauungsstörung) und Malabsorption (Störung der Nährstoffaufnahme).
Die Ernährungstherapie verfolgt daher einen kompensatorischen Ansatz: Sie gleicht Verluste aus, verhindert katabole Stoffwechsellagen und trägt entscheidend zur Stabilisierung der Lungenfunktion bei. Ein guter Ernährungszustand (insbesondere ein altersgerechter BMI (Body-Mass-Index/Körpermassen-Index) und eine ausreichende fettfreie Masse) ist einer der wichtigsten prognostischen Faktoren für Verlauf und Überleben bei Mukoviszidose [1, 2].
Im Unterschied zu vielen anderen Ernährungstherapien handelt es sich nicht um eine restriktive, sondern um eine bewusst hochkalorische und nährstoffreiche Ernährung, die aktiv therapeutisch eingesetzt wird.
Wissenschaftliche Grundlagen
Die wissenschaftliche Grundlage der Ernährungstherapie bei Mukoviszidose beruht auf der engen Wechselwirkung zwischen Ernährungsstatus, Immunsystem und Lungenfunktion. Bereits historische Kohortenstudien zeigten, dass Patienten mit besserem Ernährungszustand eine signifikant höhere Überlebensrate aufweisen. Diese Erkenntnisse führten zu einem Paradigmenwechsel von restriktiven hin zu hochkalorischen Ernährungskonzepten.
Pathophysiologisch steht die exokrine Pankreasinsuffizienz im Zentrum: Durch den Mangel an Verdauungsenzymen kommt es zu einer unzureichenden Spaltung von Fetten und Proteinen. Dies führt zu Steatorrhoe (Fettstühlen), Energieverlusten und Defiziten fettlöslicher Vitamine. Parallel besteht ein erhöhter Energieverbrauch durch chronische Infektionen der Lunge, systemische Entzündungen und gesteigerte Atemarbeit.
Zudem zeigen aktuelle Daten, dass chronische Entzündungsprozesse, Veränderungen des intestinalen Mikrobioms (Darmflora) sowie eine gestörte Immunfunktion zur Krankheitsprogression beitragen. Die Ernährung beeinflusst diese Prozesse direkt, etwa über die Bereitstellung essentieller Fettsäuren, antioxidativer Mikronährstoffe und immunmodulatorischer Substrate [1, 3].
Zentrale Annahme ist daher, dass eine optimierte Ernährung nicht nur Mangelzustände verhindert, sondern aktiv den Krankheitsverlauf moduliert.
Zielsetzung der Ernährungstherapie
Die Ernährungstherapie verfolgt das übergeordnete Ziel, den Ernährungszustand zu normalisieren bzw. zu stabilisieren und damit krankheitsrelevante Outcomes zu verbessern.
Primäre Zielparameter sind insbesondere der BMI bzw. altersabhängige Perzentilen, die fettfreie Körpermasse sowie indirekt die Lungenfunktion (z. B. FEV₁). Ein stabiler oder steigender BMI ist eng mit einer besseren pulmonalen Prognose assoziiert [2].
Sekundäre Ziele umfassen die Reduktion von Exazerbationen (plötzliche Verschlimmerung der Beschwerden), die Verbesserung der Infektabwehr, die Optimierung der Lebensqualität sowie die Vermeidung von Mangelzuständen (insbesondere fettlöslicher Vitamine).
Leitlinienbasiert ergibt sich folgende Logik: Eine Mukoviszidose mit Malabsorption und erhöhtem Energiebedarf erfordert eine hochkalorische Ernährung, kombiniert mit Pankreasenzymersatz und gezielter Supplementation. Das Monitoring erfolgt über Gewichtsentwicklung, Laborparameter und klinische Symptomatik. Risiken bestehen insbesondere in einer andauernden Mangelernährung oder metabolischen Komplikationen wie dem CF-assoziierten Diabetes mellitus.
Kurzfristig steht die Gewichtsstabilisierung im Fokus, langfristig die Verbesserung von Morbidität (Krankheitshäufigkeit) und Mortalität (Sterblichkeit).
Grundprinzipien
Die Ernährungstherapie bei Mukoviszidose basiert auf dem Prinzip der Energieüberschusszufuhr bei gleichzeitig optimierter Nährstoffverfügbarkeit. Anders als bei vielen chronischen Erkrankungen ist eine fettreiche Ernährung ausdrücklich erwünscht.
Die empfohlene Energiezufuhr liegt bei etwa 110-200 % des altersentsprechenden Bedarfs. Der Fettanteil beträgt typischerweise 35-40 % der Gesamtenergie, da Fett die höchste Energiedichte aufweist. Protein wird moderat erhöht zugeführt (ca. 15-20 %), um Muskelmasse und Immunfunktion zu unterstützen.
Eine zentrale Rolle spielt die strukturierte Mahlzeitenverteilung mit drei Haupt- und mehreren Zwischenmahlzeiten, um eine kontinuierliche Energiezufuhr sicherzustellen. Jede Mahlzeit wird mit einer individuell angepassten Pankreasenzymtherapie kombiniert, um die Nährstoffresorption zu gewährleisten.
Angestrebte Wirkmechanismen
Die Ernährungstherapie wirkt auf mehreren pathophysiologischen Ebenen. Zunächst wird durch die erhöhte Energiezufuhr die negative Energiebilanz ausgeglichen, wodurch katabole Prozesse reduziert und Muskelabbau verhindert werden. Dies ist insbesondere für die Atemmuskulatur relevant und wirkt sich direkt auf die Lungenfunktion aus.
Die Kombination aus fettreicher Ernährung und Enzymsubstitution ermöglicht eine effizientere Nährstoffaufnahme und reduziert Verluste über den Stuhl. Gleichzeitig werden essentielle Fettsäuren bereitgestellt, die entzündungsmodulierende Eigenschaften besitzen.
Mikronährstoffe wie die Vitamine D, C, A, Zink, Selen sowie B-Vitamine (insbesondere Vitamin B6, Vitamin B12 und Folsäure) tragen nachweislich zu einer normalen Funktion des Immunsystems und zur Reduktion oxidativen Stresses bei [3, 4].
Ferner gibt es Hinweise, dass die Ernährung das intestinale Mikrobiom beeinflusst, welches wiederum mit systemischen Entzündungsprozessen und der Immunantwort verknüpft ist.
Insgesamt lässt sich das Wirkprinzip als Kombination aus energetischer Stabilisierung, Verbesserung der Nährstoffverfügbarkeit und immunmetabolischer Modulation beschreiben [1-4].
Zielgruppen und Ausschlusskriterien
Die Ernährungstherapie ist für alle Patienten mit Mukoviszidose indiziert, unabhängig vom Alter oder Krankheitsstadium, muss jedoch individuell angepasst werden:
Geeignete Zielgruppen
- Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit Mukoviszidose
- Patienten mit exokriner Pankreasinsuffizienz
- Patienten mit Untergewicht oder erhöhtem Energiebedarf
- Schwangere mit Mukoviszidose
Eingeschränkte Eignung
- Mukoviszidose-assoziierter Diabetes mellitus
- Fortgeschrittene Lebererkrankung
Indikationsbezogen
- Maldigestion/Malabsorption
- Chronische Infektionen
- Katabole Stoffwechsellage
Durchführung und Ablauf der Ernährungstherapie
Die Durchführung der Ernährungstherapie bei Mukoviszidose beginnt mit einer strukturierten Ernährungsanamnese und einer quantitativen Erfassung der aktuellen Energie- und Nährstoffzufuhr. Dabei werden Gewichtsentwicklung, BMI bzw. Perzentilen, fettfreie Masse, Essverhalten, gastrointestinale Symptome (z. B. Steatorrhoe (Fettstühle), Blähungen) sowie die bisherige Enzymsubstitution systematisch erhoben. Ergänzend erfolgt die Labordiagnostik mit Fokus auf fettlösliche Vitamine (A, D, E, K), Spurenelemente und ggf. Glucosestoffwechsel.
Auf dieser Basis wird der individuelle Bedarf definiert. Ziel ist eine Energiezufuhr von etwa 110-200 % des altersentsprechenden Referenzbedarfs, abhängig von Krankheitsaktivität, Infektsituation und Ernährungsstatus. Für einen durchschnittlichen Erwachsenen (ca. 70 kg) entspricht dies in der Praxis häufig einer täglichen Energiezufuhr von etwa 2.500 bis 4.000 kcal, in Einzelfällen auch darüber. Besonders in Phasen erhöhter Krankheitsaktivität muss die Energiezufuhr aktiv gesteigert werden.
Die Makronährstoffverteilung (Verteilung der Hauptnährstoffe Kohlenhydrate, Fette, Proteine) orientiert sich an einem hohen Fettanteil (ca. 35-40 % der Gesamtenergie), einer erhöhten Proteinzufuhr (ca. 15-20 %) sowie einer individuell angepassten Kohlenhydratzufuhr (insbesondere bei Mukoviszidose-assoziiertem Diabetes mellitus). Umgerechnet auf konkrete Mengen ergibt sich für einen durchschnittlichen Erwachsenen:
- Fett: ca. 100-180 g/Tag
- Protein: ca. 90-140 g/Tag (entspricht etwa 1,3-2,0 g/kg Körpergewicht)
- Kohlenhydrate: ca. 250-400 g/Tag (abhängig von Energiebedarf und Stoffwechsellage)
Diese Werte dienen als Orientierung und müssen individuell angepasst werden. Entscheidend ist, dass die Energiezufuhr tatsächlich erreicht wird und die Nährstoffe durch eine adäquate Enzymsubstitution auch resorbiert werden können.
Ein häufiger Fehler zu Beginn ist, dass diese Zielwerte in der Praxis nicht erreicht werden – entweder durch zu geringe Portionsgrößen, fehlende Zwischenmahlzeiten oder eine unzureichende Energieanreicherung. Parallel führt eine nicht korrekt angepasste Enzymdosierung dazu, dass selbst bei ausreichender Energiezufuhr keine adäquate Nährstoffaufnahme erfolgt. Ebenso besteht häufig eine unbegründete Zurückhaltung gegenüber fettreichen Lebensmitteln, obwohl diese zentrale Bestandteile der Therapie sind.
Die Umsetzung erfolgt strukturiert und schrittweise: Zunächst wird die bestehende Ernährung analysiert und gezielt angepasst, indem jede Mahlzeit energetisch angereichert wird (z. B. durch pflanzliche Öle, Sahne, Nüsse oder energiereiche Zusatzkomponenten). Gleichzeitig wird die Mahlzeitenfrequenz auf 3 Hauptmahlzeiten und 2-3 Zwischenmahlzeiten pro Tag erhöht, um die Gesamtenergiezufuhr sicherzustellen.
Parallel erfolgt eine präzise Einstellung der Pankreasenzymtherapie. Die hierfür benötigten Verdauungsenzyme (sogenannte Pankreasenzyme, z. B. Lipase, Amylase und Protease) werden als Arzneimittel verordnet und vom Arzt verschrieben. Sie sind ein fester Bestandteil der Standardtherapie bei Mukoviszidose mit exokriner Pankreasinsuffizienz. Die Enzympräparate werden in Form von Kapseln oder Granulat eingenommen und enthalten standardisierte Mengen an Verdauungsenzymen. Die Dosierung wird individuell an den Fettgehalt der Mahlzeit angepasst (typischerweise orientiert an Lipase-Einheiten pro Gramm Nahrungsfett) und muss konsequent zu jeder Mahlzeit und jedem Snack erfolgen. Eine unzureichende Dosierung oder fehlerhafte Einnahme führen dazu, dass Nahrungsfette nicht ausreichend verdaut werden. Klinisch äußert sich dies durch Fettstühle (voluminöse, glänzende, übelriechende Stühle), Blähungen, Bauchschmerzen und langfristig durch Gewichtsverlust.
Im weiteren Verlauf wird die Ernährung kontinuierlich optimiert. Bei unzureichender Gewichtsentwicklung oder erhöhtem Bedarf (z. B. bei Infektexazerbationen) werden gezielt hochkalorische Trinknahrungen ergänzt. Wenn die orale Aufnahme langfristig nicht ausreicht, kann eine enterale Ernährung, häufig in Form einer nächtlichen Sondenernährung, indiziert sein, um den Energiebedarf zuverlässig zu decken.
Die Ernährungstherapie ist lebenslang erforderlich und wird idealerweise in einem spezialisierten Zentrum begleitet. Sie erfolgt überwiegend ambulant mit regelmäßiger Kontrolle von Gewicht, BMI, Laborparametern und klinischer Symptomatik, kann jedoch bei Komplikationen oder ausgeprägter Mangelernährung auch stationär intensiviert werden.
Empfohlene Lebensmittel
Die Lebensmittelauswahl bei Mukoviszidose sollte gezielt auf eine hohe Energiedichte, gute Resorbierbarkeit und Nährstoffqualität ausgerichtet sein. Entscheidend ist nicht nur was gegessen wird, sondern auch wie energiereich die Lebensmittel kombiniert werden.
Fettreiche Lebensmittel (zentrale Energiequelle)
- Pflanzliche Öle: Rapsöl, Olivenöl, Leinöl
- Tierische Fette: Butter, Sahne, Schmand
- Fettreiche Aufstriche: Nussmus, Frischkäse, Avocado
- Praxis: gezielte Anreicherung von Mahlzeiten (z. B. 1-2 EL Öl zusätzlich pro Portion)
Proteinreiche Lebensmittel (Erhalt der Muskelmasse, Funktion des Immunsystems)
- Fleisch: Rind, Geflügel, Schwein
- Fisch: insbesondere fettreiche Sorten wie Lachs, Makrele, Hering (zusätzlich Omega-3-Fettsäuren)
- Eier
- Milchprodukte: Käse, Joghurt, Quark
- Pflanzliche Alternativen: Hülsenfrüchte (individuell verträglich)
Kohlenhydratreiche Lebensmittel (Energieträger)
- Vollkornprodukte (bei guter Verträglichkeit)
- Weißmehlprodukte (bei erhöhtem Energiebedarf oft leichter verdaulich)
- Kartoffeln, Reis, Pasta
- Praxis: Kombination mit Fett zur Energieanreicherung (z. B. Nudeln + Öl + Käse)
Energieangereicherte Lebensmittel und Zusatzprodukte
- Hochkalorische Trinknahrung (1,5-2 kcal/ml)
- Selbstgemachte Smoothies (z. B. mit Joghurt, Nussmus, Öl)
- Energieriegel oder angereicherte Desserts
- Praxis: besonders sinnvoll bei Appetitmangel oder Infektphasen
Mikronährstoffreiche Lebensmittel (Immunfunktion, antioxidativer Schutz)
- Obst: Beeren, Bananen, Zitrusfrüchte
- Gemüse: Karotten, Spinat, Brokkoli
- Nüsse und Samen (zusätzlich energiereich)
- Ergänzend: routinemäßige Supplementation fettlöslicher Vitamine (A, D, E, K)
Nicht empfohlene bzw. einzuschränkende Lebensmittel
Eingeschränkt (situationsabhängig)
- Stark zuckerreiche Lebensmittel:
- Süßigkeiten, Softdrinks, stark gesüßte Produkte
- Insbesondere relevant bei Mukoviszidose-assoziiertem Diabetes mellitus
- Sehr ballaststoffreiche Lebensmittel:
- Große Mengen Vollkorn, Rohkost, Hülsenfrüchte
- Können bei Maldigestion Blähungen, Völlegefühl und Malabsorption verstärken
Individuell zu prüfen
- Schwer verdauliche Speisen bei unzureichender Enzymdosierung
- Sehr große Mahlzeiten (besser mehrere kleine Mahlzeiten)
Nicht empfohlen
- Fettarme oder „kalorienbewusste“ Diäten
- Light-Produkte mit reduzierter Energiedichte
Genussmittelkonsum
Tabak (Rauchen)
- Verschlechterung der Lungenfunktion
- Klare Empfehlung: vollständige Abstinenz
Alkohol
- Vorsicht bei Leberbeteiligung
- Empfehlung: moderater Konsum oder Verzicht
Koffein
- Appetitmindernde Wirkung beachten
Praktische Tipps zur Umsetzung im Alltag
- Energie „unsichtbar“ erhöhen: Öl oder Sahne in Suppen, Soßen, Kartoffelgerichte einrühren – ohne Volumensteigerung
- Jede Mahlzeit zählt: Auch kleine Snacks gezielt energiereich gestalten (z. B. Nüsse, Käse, Energieriegel)
- Enzyme konsequent einsetzen: Immer direkt zur Mahlzeit einnehmen; Fettmenge als Orientierung nutzen
- Trinknahrung strategisch nutzen: Besonders bei Appetitlosigkeit oder Infektphasen einsetzen
- Mahlzeiten vorbereiten: Vorkochen und energiereiche Snacks griffbereit halten
- Essenszeiten strukturieren: Feste Essenszeiten vermeiden unbewusste Unterversorgung
- Nachts nutzen: Bei Bedarf zusätzliche Energiezufuhr durch späte Mahlzeiten oder Sondenernährung
- Außer Haus planen: Snacks mitnehmen, Restaurantbesuche vorbereiten (Enzyme!)
- Krankheitsphasen berücksichtigen: Bei Infekten Energiezufuhr gezielt erhöhen
- Individuelle Vorlieben nutzen: Lieblingsspeisen gezielt anreichern, statt Diätvorgaben erzwingen
Ernährungsphysiologische Bewertung
Die Ernährungstherapie bei Mukoviszidose stellt eine bewusst hyperkalorische, fettreiche Ernährungsform dar, die sich deutlich von klassischen präventiven Ernährungsempfehlungen unterscheidet.
Makronährstoffseitig ist insbesondere der hohe Fettanteil von zentraler Bedeutung, da Fett mit 9 kcal/g die höchste Energiedichte besitzt und somit eine effiziente Deckung des erhöhten Energiebedarfs ermöglicht. Voraussetzung ist jedoch eine suffiziente Pankreasenzymtherapie, da ansonsten die Fettresorption unzureichend bleibt.
Die Proteinzufuhr ist moderat erhöht und dient insbesondere dem Erhalt der fettfreien Körpermasse sowie der Unterstützung der Immunfunktion. Eine ausreichende Muskelmasse ist eng mit der respiratorischen Leistungsfähigkeit verknüpft.
Kohlenhydrate werden in Abhängigkeit vom individuellen Stoffwechselstatus angepasst, insbesondere bei Vorliegen eines CF-assoziierten Diabetes mellitus.
Ballaststoffe werden individuell angepasst, da eine hohe Zufuhr bei Maldigestion Beschwerden verstärken kann.
Ein kritischer Aspekt sind die Mikronährstoffe: Durch die Malabsorption besteht ein erhöhtes Risiko für Defizite fettlöslicher Vitamine (A, D, E, K), weshalb eine routinemäßige Supplementation erforderlich ist. Auch Spurenelemente wie Zink und Selen sind für die Immunfunktion relevant und sollten überwacht werden [3, 4].
Langfristig ist die Ernährung bei adäquater Planung und Supplementation ausgewogen und funktionell optimal auf die Erkrankung abgestimmt.
Medizinische Risiken und mögliche Komplikationen
Trotz ihrer zentralen Bedeutung ist die Ernährungstherapie bei Mukoviszidose mit spezifischen Risiken verbunden, die einer regelmäßigen Kontrolle bedürfen.
Ein wesentliches Risiko ist die persistierende Mangelernährung trotz hoher Energiezufuhr, insbesondere bei unzureichender Enzymsubstitution oder schlechter Therapieadhärenz. Dies kann zu Muskelabbau, Immunschwäche und einer Verschlechterung der Lungenfunktion führen.
Ein weiteres relevantes Problem sind Defizite fettlöslicher Vitamine (A, D, E, K), die zu klinisch relevanten Komplikationen wie Osteopathien (Knochenerkrankungen), Gerinnungsstörungen oder immunologischen Defiziten führen können [3, 4].
Metabolische Komplikationen umfassen insbesondere den CF-assoziierten Diabetes mellitus, der durch eine Kombination aus Insulinmangel und Insulinresistenz gekennzeichnet ist und eine Anpassung der Kohlenhydratzufuhr sowie eine engmaschige metabolische Kontrolle erfordert.
Gastrointestinale Beschwerden wie Steatorrhoe (Fettstühle), Blähungen oder abdominelle Schmerzen (Bauchschmerzen) treten häufig bei inadäquater Enzymdosierung auf.
Langfristig kann auch eine Leberbeteiligung relevant werden, die eine Anpassung der Fettzufuhr und des Alkoholkonsums erforderlich macht.
Insgesamt erfordert die Ernährungstherapie daher ein kontinuierliches Monitoring und eine enge, interdisziplinäre Betreuung.
Kontraindikationen (Gegenanzeigen)
Die Ernährungstherapie ist grundsätzlich indiziert, jedoch sind individuelle Anpassungen erforderlich:
Absolute Kontraindikationen
- Keine
Relative Kontraindikationen
- CF-assoziierter Diabetes mellitus
- Fortgeschrittene Lebererkrankung
Vorteile
- Verbesserung des Ernährungsstatus
- Stabilisierung der Lungenfunktion
- Reduktion von Komplikationen
- Verbesserung der Lebensqualität
Grenzen
- Hoher Therapieaufwand
- Abhängigkeit von Enzymsubstitution
- Individuelle Variabilität
- Adhärenzprobleme
Wissenschaftliche Einordnung
Die Ernährungstherapie bei Mukoviszidose ist durch internationale Leitlinien (u. a. ESPEN, ECFS) klar evidenzbasiert etabliert. Zahlreiche Studien zeigen konsistent, dass ein guter Ernährungsstatus direkt mit einer besseren Lungenfunktion, geringeren Exazerbationsraten und einer höheren Lebenserwartung assoziiert ist [1, 2].
Metaanalysen und Leitlinien betonen insbesondere die Bedeutung einer hochkalorischen Ernährung, der Pankreasenzymersatztherapie sowie der Supplementation fettlöslicher Vitamine. Ferner gewinnt die Rolle entzündungsmodulierender Nährstoffe und des Mikrobioms zunehmend an Bedeutung, wenngleich hier noch Forschungsbedarf besteht [3, 4].
Fazit
Die Ernährungstherapie bei Mukoviszidose ist eine unverzichtbare und prognostisch entscheidende Säule der Behandlung.
Kurzfristig dient sie der Stabilisierung des Ernährungszustands und der Vermeidung kataboler Stoffwechsellagen. Langfristig beeinflusst sie maßgeblich Lungenfunktion, Komplikationsrate und Überleben.
Im Vergleich zu vielen anderen Ernährungstherapien ist sie nicht optional, sondern obligat – und sollte konsequent, individuell angepasst und interdisziplinär umgesetzt werden.
Literatur
- Turck D, Braegger CP, Colombo C et al.: ESPEN-ESPGHAN-ECFS guidelines on nutrition care for infants, children, and adults with cystic fibrosis. Clin Nutr. 2016 Jun;35(3):557-77. doi: 10.1016/j.clnu.2016.03.004.
- Stephenson AL, Mannik LA, Walsh S et al.: Longitudinal trends in nutritional status and the relation between lung function and BMI in cystic fibrosis: a population-based cohort study. Am J Clin Nutr. 2013 Apr;97(4):872-7. doi: 10.3945/ajcn.112.051409.
- Volkova N, Moy K, Evans J et al.: Disease progression in patients with cystic fibrosis treated with ivacaftor: Data from national US and UK registries. Journal of Cystic Fibrosis Volume 19, Issue 1, January 2020, Pages 68-79. doi: 10.1016/j.jcf.2019.05.015.
- Sankararaman S, Hendrix SJ, Schindler T: Update on the management of vitamins and minerals in cystic fibrosis. Nutr Clin Pract. 2022 Oct;37(5):1074-1087. doi: 10.1002/ncp.10899.
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