Bluterkrankheit (Hämophilie) – Medikamentöse Therapie

Therapieziel

1. Vermeidung spontaner und traumatischer Blutungen, insbesondere von Gelenkblutungen (Blutungen in ein Gelenk) und lebensbedrohlichen Blutungen.
2. Erhaltung der Gelenkfunktion, Vermeidung einer hämophilen Arthropathie (Gelenkschädigung durch wiederholte Blutungen) und ihrer Progression sowie Verbesserung von Mobilität, Lebensqualität und Teilhabe.
3. Individuell ausreichender Blutungsschutz bei möglichst geringer Behandlungsbelastung; angestrebt werden keine spontanen Blutungen und eine möglichst uneingeschränkte Alltagsaktivität [LL1-LL3].

Therapieempfehlungen

Die Behandlung der angeborenen Hämophilie A (Bluterkrankheit durch einen Mangel an Gerinnungsfaktor VIII) mit Faktor-VIII-Mangel und der angeborenen Hämophilie B (Bluterkrankheit durch einen Mangel an Gerinnungsfaktor IX) mit Faktor-IX-Mangel erfolgt in Zusammenarbeit mit einem Hämophiliezentrum. Faktor VIII wird nachfolgend als FVIII, Faktor IX als FIX bezeichnet. Die erworbene Hämophilie A durch Autoantikörper erfordert ein eigenständiges Behandlungskonzept einschließlich einer Immunsuppression (Unterdrückung der Abwehrkräfte des Körpers) und wird hier nicht mit der angeborenen Hemmkörperhämophilie (Hämophilie, bei der das Immunsystem die verabreichten Gerinnungsfaktoren blockiert) gleichgesetzt [LL1, LL2].

Individualisierte Langzeitprophylaxe

1. Eine regelmäßige Prophylaxe ist bei schwerer Hämophilie und bei mittelschwerer Hämophilie mit ausgeprägtem Blutungsphänotyp Standard. Auch bei höherer Restaktivität können wiederholte relevante Blutungen eine Prophylaxe begründen. Eine reine Bedarfstherapie verhindert die Entwicklung einer Arthropathie nicht zuverlässig [LL1-LL3].
2. Bei Kindern mit schwerer Hämophilie soll die Prophylaxe frühzeitig und vor bleibenden Gelenkschäden beginnen. Das Präparat und der Beginn werden unter Berücksichtigung von Blutungsrisiko, venösem Zugang, Hemmkörperrisiko und altersbezogener Zulassung festgelegt [LL1, LL3].
3. Auswahl und Anpassung richten sich nach Blutungsanamnese, Gelenkbefund, körperlicher Aktivität, Alter, Körpergewicht, Begleiterkrankungen, Hemmkörperstatus, individueller Pharmakokinetik und Präferenz des Patienten. Bei Faktorprophylaxe dienen Talspiegel und individuelle Halbwertszeit der Steuerung; ein Talspiegel von 1 % ist für viele Patienten unzureichend. Häufig werden > 3-5 % oder höhere, aktivitätsbezogene Spiegel benötigt [LL1, LL3].
4. Zur Verlaufskontrolle gehören behandelte und unbehandelte Blutungen, Gelenkgesundheit, Schmerzen, Funktionsfähigkeit, Therapietreue und Behandlungsbelastung. Bei Durchbruchblutungen sind Anwendung, Dosierung, Intervalle, Hemmkörper und andere Blutungsursachen zu prüfen [LL1, LL3].

Auswahl nach Hämophilietyp und Hemmkörperstatus

Grundzüge der medikamentösen Therapieauswahl

TFPI bezeichnet den Tissue Factor Pathway Inhibitor. Die einzelnen Nicht-Faktor-Therapien unterscheiden sich hinsichtlich Zulassung, Dosierung, Laborinterferenzen und zusätzlicher Blutungsbehandlung. Ein gemeinsames Dosierungsschema besteht nicht [1, 3, 6, 9-11, LL2, LL4, FI8-FI10].

Akute Blutungen und perioperative Behandlung

1. Eine vermutete relevante Blutung ist unverzüglich entsprechend dem individuellen Notfallplan zu behandeln. Bei Verdacht auf eine intrakranielle oder andere lebensbedrohliche Blutung darf die hämostatische Therapie nicht bis zum Abschluss der Bildgebung verzögert werden [LL1, LL6].
2. Faktordosis und Wiederholungsintervall richten sich nach Blutungsort, Schweregrad, Ausgangsaktivität, letzter Prophylaxedosis und präparatespezifischer Wiederfindungsrate. Als Orientierung werden bei kleineren behandlungsbedürftigen Blutungen Faktoraktivitäten von 40-60 internationalen Einheiten pro Deziliter (I.E./dl), bei schweren Blutungen 70-100 I.E./dl angestrebt. Erforderliche Dauer und Folgespiegel sind orts- und verlaufsabhängig [LL6].
3. Bei FVIII gilt näherungsweise: Dosis in internationalen Einheiten (I.E.) = Körpergewicht in kg × gewünschter Aktivitätsanstieg in I.E./dl × 0,5. Bei FIX ist die präparatespezifische Wiederfindungsrate einzusetzen. 100 I.E./dl entsprechen 100 % Aktivität; 1 I.E./ml entspricht ebenfalls 100 %. Kinder können eine geringere Wiederfindungsrate und eine schnellere Elimination aufweisen [FI1-FI7].
4. Eingriffe erfordern einen schriftlichen Plan für präoperative Anhebung, postoperative Abdeckung, Laborkontrollen und Rehabilitation. Bei größeren Eingriffen wird präoperativ häufig eine Aktivität von 70-100 I.E./dl, bei kleineren Eingriffen häufig etwa 50 I.E./dl angestrebt; das konkrete Ziel ist eingriffs- und faktorspezifisch. Bei FVIII können geeignete Präparate als Bolus oder kontinuierlich gegeben werden. Eine kontinuierliche Infusion erfordert eine individuelle Berechnung aus Clearance und Zielaktivität sowie belegte Präparatestabilität [LL2, LL5].
5. Unter Emicizumab kann bei größeren Eingriffen oder relevanter Blutung zusätzlich FVIII bzw. bei Hemmkörpern ein Bypassing-Präparat erforderlich sein. Für Marstacimab wird vor größeren geplanten Operationen eine Pause von mindestens 7 Tagen empfohlen; das weitere Vorgehen folgt der Fachinformation. Für Concizumab ist ebenfalls ein gesonderter perioperativer Plan erforderlich [FI8-FI10].

Hemmkörper und Laborüberwachung

1. Hemmkörper sind bei unzureichender klinischer Wirkung, unerwartet niedriger Wiederfindungsrate oder verkürzter Halbwertszeit sowie vor Eingriffen und nach intensiver Faktorexposition zu prüfen. Bei zuvor unbehandelten Patienten sind engmaschige Kontrollen besonders während der ersten Expositionstage erforderlich. Die Entwicklung erfolgt bei schwerer Hämophilie A überwiegend innerhalb der ersten 50 Expositionstage [LL1, LL4].
2. Die Einordnung berücksichtigt aktuellen und historischen Spitzentiter sowie die anamnestische Reaktion. Ein niedriger aktueller Titer schließt einen High-Responder-Status nicht aus. Bei niedrigem Titer kann eine Faktorsubstitution unter Aktivitätskontrolle möglich sein; bei hochtitrigen Hemmkörpern werden überwiegend Bypassing- oder Nicht-Faktor-Therapien benötigt [LL1, LL4].
3. Emicizumab verkürzt die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und verfälscht darauf beruhende FVIII- und Hemmkörpertests. Zur Bestimmung der FVIII-Aktivität bzw. von FVIII-Hemmkörpern sind geeignete chromogene Tests mit bovinen Reagenzien erforderlich. Eine normalisierte aPTT belegt unter Emicizumab keinen ausreichenden Schutz vor einer akuten Blutung [FI8].
4. Bei modifizierten Faktorpräparaten sind geeignete, validierte Aktivitätstests zu verwenden. Lonoctocog alfa und Efanesoctocog alfa zeigen relevante methodenabhängige Messabweichungen. Das Labor muss das verwendete Präparat kennen [FI1, FI4].

Wirkstoffe (Hauptindikationen)

Die folgenden Dosierungen sind Orientierungs- bzw. zugelassene Ausgangsschemata. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich gewichtsbezogene Angaben auf das Körpergewicht. Die individuelle Verordnung folgt der aktuellen Fachinformation und dem Behandlungsplan des Hämophiliezentrums.

Faktor-VIII-Konzentrate bei Hämophilie A

Faktor-VIII-Präparate zur Substitution und Prophylaxe

• Wirkweise: Ersatz des fehlenden FVIII als Kofaktor der durch aktivierten FIX (FIXa) vermittelten Aktivierung von Faktor X; Wiederherstellung der Thrombinbildung.
• Indikationen: Blutungsbehandlung, Langzeitprophylaxe und perioperative Substitution bei Hämophilie A; FVIII kann außerdem zur Immuntoleranzinduktion eingesetzt werden.
• Kontraindikationen: Präparatespezifische Überempfindlichkeit gegen Wirkstoff, Hilfsstoffe oder relevante Produktionszellproteine. Bei neutralisierenden Hemmkörpern ist die Wirksamkeit eingeschränkt; das weitere Vorgehen hängt vom Titer und Ansprechen ab.
• Nebenwirkungen: Hemmkörperbildung, allergische Reaktionen bis zur Anaphylaxie (schwere, plötzlich auftretende allergische Reaktion); selten thrombotische Komplikationen. Bei plasmatischen Präparaten besteht trotz Spenderauswahl und Virusinaktivierung ein nicht vollständig ausschließbares Infektionsübertragungsrisiko [LL1, FI1-FI4].

Faktor-IX-Konzentrate bei Hämophilie B

Faktor-IX-Präparate zur Substitution und Prophylaxe

• Wirkweise: Ersatz des fehlenden FIX und Wiederherstellung des intrinsischen Tenasekomplexes.
• Indikationen: Blutungsbehandlung, Langzeitprophylaxe und perioperative Substitution bei Hämophilie B.
• Kontraindikationen: Präparatespezifische Überempfindlichkeit. Bei FIX-Hemmkörpern und vorausgegangener schwerer allergischer Reaktion ist eine erneute FIX-Exposition besonders kritisch zu prüfen.
• Nebenwirkungen: Hemmkörperbildung, Überempfindlichkeit bis zur Anaphylaxie, thrombotische Komplikationen; bei Immuntoleranzinduktion insbesondere nephrotisches Syndrom (Erkrankung der Nieren mit Eiweißverlust über den Urin und Schwellungen). Infektionsübertragungsrisiko plasmatischer Präparate wie bei FVIII beachten [LL4, FI5-FI7].

Bispezifischer Antikörper bei Hämophilie A

Emicizumab zur Blutungsprophylaxe

• Wirkweise: Verknüpft aktivierten FIX mit Faktor X und übernimmt funktionell einen Teil der Wirkung von aktiviertem FVIII.
• Indikationen: Routineprophylaxe innerhalb der genannten Zulassung. Die Daten aus HAVEN 6 zu milder Hämophilie A begründen keine allgemeine Zulassung für diese Patientengruppe [6, FI8].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen Wirkstoff oder Hilfsstoffe. Die zusätzliche Anwendung aktivierter Prothrombinkomplexkonzentrate ist wegen des Risikos einer thrombotischen Mikroangiopathie (Erkrankung mit kleinen Blutgerinnseln in den feinsten Blutgefäßen) und von Thrombosen (Blutgerinnsel in Blutgefäßen) möglichst zu vermeiden.
• Nebenwirkungen: Reaktionen an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen, Arthralgien (Gelenkschmerzen); selten Verlust der Wirksamkeit durch neutralisierende Antikörper. Schwere thrombotische Ereignisse und thrombotische Mikroangiopathie insbesondere bei zusätzlicher hoch dosierter bzw. länger dauernder Gabe aktivierter Prothrombinkomplexkonzentrate [FI8].

Anti-TFPI-Antikörper bei Hämophilie A und B

Marstacimab und Concizumab zur Blutungsprophylaxe

• Wirkweise: Hemmung von TFPI; Verstärkung der über Gewebefaktor initiierten Gerinnung und Thrombinbildung unabhängig von einer direkten FVIII- oder FIX-Substitution.
• Indikationen: Langzeitprophylaxe bei Hämophilie A und B innerhalb der jeweiligen Alters-, Gewichts-, Schweregrad- und Hemmkörperzulassung.
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen Wirkstoff oder Hilfsstoffe. Bei thromboembolischen Risikofaktoren, akuter schwerer Erkrankung oder zusätzlicher hämostatischer Therapie ist eine besonders sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich.
• Nebenwirkungen: Reaktionen an der Injektionsstelle, Überempfindlichkeit, Antikörperbildung und thromboembolische Ereignisse; das Risiko kann durch gleichzeitig verabreichte Gerinnungspräparate erhöht werden [FI9, FI10].

Eine prophylaktische Überlappung mit anderen Gerinnungstherapien bzw. der Wechsel zwischen Nicht-Faktor-Therapien erfolgt ausschließlich nach präparatespezifischem Plan. Durchbruchblutungen werden mit dem vorgesehenen Faktor- oder Bypassing-Präparat behandelt; dessen Dosis und Wiederholung müssen die zusätzliche Wirkung der Anti-TFPI-Therapie berücksichtigen. Die üblichen Akutschemen dürfen nicht unkritisch übertragen werden [FI9, FI10].

Bypassing-Präparate bei Hemmkörperhämophilie

Hämostatische Akuttherapie bei neutralisierenden Hemmkörpern

• Wirkweise: Umgehung der durch FVIII- bzw. FIX-Hemmkörper blockierten Gerinnungsschritte und Förderung der Thrombinbildung.
• Indikationen: Akute Blutungen und perioperative Blutungskontrolle bei relevanten Hemmkörpern; eine längerfristige Bypassing-Prophylaxe bleibt ausgewählten Situationen vorbehalten.
• Kontraindikationen: Präparatespezifische Überempfindlichkeit; bei aPCC insbesondere akute Thrombose bzw. Embolie (plötzlicher Verschluss eines Blutgefäßes durch ein angeschwemmtes Teilchen, meist ein Blutgerinnsel) und disseminierte intravasale Gerinnung (lebensbedrohliche Störung, bei der sich im ganzen Körper kleine Blutgerinnsel bilden und Gerinnungsstoffe verbraucht werden). Für rFVIIa sind Risiken bei Gefäßerkrankungen und verstärkter Gewebefaktorexpression zu berücksichtigen.
• Nebenwirkungen: Arterielle bzw. venöse Thrombosen, disseminierte intravasale Gerinnung und allergische Reaktionen; bei aPCC plus Emicizumab zusätzlich thrombotische Mikroangiopathie. Wirksamkeit primär klinisch beurteilen; Standardgerinnungstests bilden die Wirkung nicht zuverlässig ab [LL4, FI8, FI11, FI12].

Immuntoleranzinduktion bei angeborener Hemmkörperhämophilie

Faktorexposition zur Hemmkörpereradikation

• Wirkweise: Wiederholte Faktorexposition zur Entwicklung einer spezifischen immunologischen Toleranz.
• Indikationen: Persistierende FVIII-Hemmkörper nach individueller Bewertung. Eine wirksame Nicht-Faktor-Prophylaxe beseitigt vorhandene Hemmkörper nicht und ersetzt die Entscheidung über eine ITI nicht.
• Kontraindikationen: Schwere Überempfindlichkeit gegen das eingesetzte Präparat. Bei Hämophilie B ist die ITI wegen geringerer Erfolgswahrscheinlichkeit, Anaphylaxierisiko und nephrotischem Syndrom nur eine hoch spezialisierte Einzelfallentscheidung.
• Nebenwirkungen: Blutungen bis zum Erreichen der Toleranz, allergische Reaktionen, hohe Behandlungsbelastung sowie bei zentralvenösem Zugang Katheterinfektionen und Katheterthrombosen (Blutgerinnsel im Bereich eines Katheters). Glukocorticoide sind keine eigenständige Standardtherapie zur Eradikation angeborener FVIII-Hemmkörper [LL2, LL4, FI8].

Gentherapie

Eine lebergerichtete Gentherapie mittels adenoassoziierter Virusvektoren (AAV; Serotyp 5: AAV5) kann eine länger anhaltende körpereigene Faktorproduktion ermöglichen. Sie verändert weder die Keimbahn noch die Vererbbarkeit der Hämophilie. Frühe Studien zur FIX-Padua-Variante sowie zu AAV5-hFVIII-SQ und die GENEr8-1-Studie belegen das therapeutische Prinzip; sie sind von der aktuellen Verfügbarkeit einzelner Produkte zu unterscheiden [2, 4, 5].

Gentherapie bei geeigneten Erwachsenen mit Hämophilie B

• Wirkweise: Übertragung einer FIX-Padua-Genkopie in Leberzellen mit anschließender Produktion eines funktionell aktiven FIX.
• Indikationen: Zugelassene erwachsene Patientengruppe nach gemeinsamer Entscheidung über Nutzen, Risiken, Alternativen und langfristige Nachbeobachtung.
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit, aktive akute bzw. unkontrollierte chronische Infektion, fortgeschrittene Leberfibrose (Vernarbung des Lebergewebes) oder Leberzirrhose (schwere Vernarbung und dauerhafte Schädigung der Leber). Eine anamnestische FIX-Hemmkörperbildung liegt außerhalb der zugelassenen Indikation.
• Nebenwirkungen: Infusionsreaktionen, Transaminasenanstieg, Kopfschmerzen und grippeähnliche Beschwerden; mögliche Notwendigkeit einer mehrwöchigen Glukocorticoidtherapie. Langfristige Risiken einschließlich eines theoretischen genotoxischen Risikos erfordern weitere Beobachtung [12, FI13].

Die Wirkung setzt über Wochen ein; eine bestehende FIX-Prophylaxe wird erst bei dokumentiert ausreichender endogener Aktivität angepasst. In den ersten 3 Monaten sind mindestens wöchentliche Kontrollen der Leberenzyme und der FIX-Aktivität vorgesehen; anschließend erfolgen weitere Kontrollen nach Fachinformation. Das Ansprechen ist individuell, eine lebenslange Wirksamkeit ist nicht garantiert, und eine erneute AAV-Gabe ist derzeit kein etabliertes Verfahren [FI13].

Valoctocogen roxaparvovec zur Behandlung der schweren Hämophilie A wurde vom Hersteller 2026 vom Markt genommen; es wird deshalb nicht als aktuell verfügbare Routineoption geführt. Bereits behandelte Patienten benötigen weiterhin die vorgesehene langfristige Nachsorge [FI16].

Weitere international zugelassene Nicht-Faktor-Therapie

Fitusiran senkt mittels kleiner interferierender Ribonukleinsäure die hepatische Antithrombinsynthese. In den Vereinigten Staaten besteht eine Zulassung zur Prophylaxe ab 12 Jahren bei Hämophilie A oder B mit oder ohne Hemmkörper. Die Behandlung erfolgt antithrombinaktivitätsgesteuert und erfordert besondere Vorgaben zur Behandlung von Durchbruchblutungen sowie zur Überwachung thrombotischer und hepatobiliärer Risiken. Eine ausländische Zulassung ist keine europäische Zulassung; ein Einsatz muss sich nach dem am Behandlungsort geltenden Zulassungsstatus richten [FI17].

Wirkstoffe (Nebenindikationen)

Desmopressin und Antifibrinolytika als ergänzende Hämostasetherapie

Medikamente für ausgewählte Blutungssituationen

• Wirkweise: Desmopressin mobilisiert körpereigenen FVIII und von-Willebrand-Faktor. Tranexamsäure hemmt den Abbau von Fibrin.
• Indikationen: Desmopressin bei nachgewiesenem Ansprechen für geeignete Blutungen oder kleinere Eingriffe; Tranexamsäure ergänzend bei geeigneten Schleimhautblutungen und zahnärztlichen Eingriffen.
• Kontraindikationen: Desmopressin insbesondere bei Hyponatriämie (zu niedriger Natriumwert im Blut), relevanter Flüssigkeitsüberlastung (Ansammlung von zu viel Flüssigkeit im Körper) und präparatespezifisch schwerer Nierenfunktionsstörung; bei Kindern < 2 Jahren im Regelfall vermeiden. Tranexamsäure entsprechend Präparat insbesondere bei akuter Thrombose, schwerer Nierenfunktionsstörung, Krampfanfällen in der Anamnese und massiver Blutung aus dem oberen Harntrakt.
• Nebenwirkungen: Desmopressin: Wasserretention (Wassereinlagerung im Körper), Hyponatriämie bis zum Krampfanfall, Kopfschmerzen und Flush (plötzliche Hautrötung und Wärmegefühl). Tranexamsäure: gastrointestinale Beschwerden, Sehstörungen, Krampfanfälle und thrombotische Komplikationen. Kombinationen mit aPCC nur nach Spezialplan und unter Beachtung der vorgeschriebenen zeitlichen Abstände [FI12, FI14, FI15].

Beachte

1. Ein aktueller Notfallausweis muss Hämophilietyp, Hemmkörperstatus, laufende Therapie und das Schema zur Durchbruchblutungsbehandlung enthalten. Bei länger wirksamen Nicht-Faktor-Therapien können Interaktionen und Laborinterferenzen nach dem Absetzen fortbestehen [FI8-FI10].
2. Zur Analgesie werden bevorzugt Präparate ohne relevante Hemmung der Thrombozytenfunktion eingesetzt. Acetylsalicylsäure ist als Analgetikum zu vermeiden; nicht selektive nichtsteroidale Antirheumatika sind problematisch. Eine zwingende kardiovaskuläre Indikation für Thrombozytenaggregationshemmer erfordert eine gesonderte interdisziplinäre Entscheidung mit gesichertem Blutungsschutz [LL1].
3. Bei Hämaturie sind Blutungsursache und Harnabfluss zu beurteilen; eine relevante Blutung wird faktor- bzw. hemmkörpergerecht behandelt. Eine routinemäßige Prednisontherapie ist kein Standardschema der hämophilen Hämaturie [LL1, LL6].
4. Bei Frauen mit Hämophilie bzw. symptomatischen Konduktorinnen (Frauen, die eine Hämophilie-Erbanlage tragen und weitergeben können) richten sich Blutungstherapie, Behandlung starker Menstruationsblutungen und geburtshilfliche Planung ebenfalls nach Faktoraktivität und klinischem Blutungsbild [LL1].

Red Flags (Warnzeichen) bei Hämophilie

1. Schädeltrauma (Verletzung des Kopfes), neu aufgetretene starke Kopfschmerzen, Erbrechen, Bewusstseinsstörung oder fokalneurologische Ausfälle (Ausfälle bestimmter Gehirn- oder Nervenfunktionen, etwa Lähmung oder Sprachstörung): sofortige hämostatische Therapie nach Notfallplan und unverzügliche Notfalldiagnostik.
2. Hals- bzw. Zungenblutung, Schluckstörung oder Atemnot: möglicher Atemwegsverschluss (Blockierung der Atemwege).
3. Starke Bauch-, Rücken- oder Leistenschmerzen, Kreislaufinstabilität (unsicherer Blutkreislauf mit möglichen starken Schwankungen von Blutdruck und Puls), gastrointestinale Blutung (Blutung im Magen-Darm-Trakt) oder rasch zunehmende Muskelschwellung: Verdacht auf relevante innere Blutung bzw. Kompartmentsyndrom (gefährlicher Druckanstieg in einem Muskelbereich, der die Durchblutung beeinträchtigt).
4. Thoraxschmerz (Schmerz im Brustkorb), plötzlich auftretende Atemnot, einseitige Beinschwellung oder neurologische Ausfälle unter Nicht-Faktor- bzw. Bypassing-Therapie: auch an Thrombose oder Embolie denken.
5. Urtikaria (Nesselsucht mit juckenden Quaddeln), Atemnot oder Kreislaufabfall während einer Faktorgabe: Verdacht auf Anaphylaxie; besonders bei Hämophilie B zugleich Hemmkörper abklären [LL1, LL6, FI5-FI12].

Abkürzungsverzeichnis

• AAV: adenoassoziiertes Virus.
• AAV5: adenoassoziiertes Virus vom Serotyp 5.
• AAV5-hFVIII-SQ: Bezeichnung des untersuchten FVIII-Gentherapievektors.
• Anti-AAV5: gegen adenoassoziierte Viren vom Serotyp 5 gerichtet.
• aPCC: aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat.
• aPTT: aktivierte partielle Thromboplastinzeit.
• Fc: konstante Region eines Immunglobulins.
• FI: Fachinformation bzw. Zulassungsinformation.
• FIX: Gerinnungsfaktor IX.
• FIXa: aktivierter Gerinnungsfaktor IX.
• FVIII: Gerinnungsfaktor VIII.
• I.E.: internationale Einheiten.
• I.E./dl: internationale Einheiten pro Deziliter.
• ITI: Immuntoleranzinduktion.
• LL: Leitlinie bzw. Behandlungsprotokoll.
• rFVIIa: rekombinanter aktivierter Gerinnungsfaktor VII.
• TFPI: Tissue Factor Pathway Inhibitor.
• US: die Vereinigten Staaten betreffend.
• WFH: World Federation of Hemophilia.

Literatur

1. Oldenburg J et al.: Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med. 2017;377:809-818. doi: 10.1056/NEJMoa1703068
2. George LA et al.: Hemophilia B Gene Therapy with a High-Specific-Activity Factor IX Variant. N Engl J Med. 2017;377:2215-2227. doi: 10.1056/NEJMoa1708538
3. Mahlangu J et al.: Emicizumab Prophylaxis in Patients Who Have Hemophilia A without Inhibitors. N Engl J Med. 2018;379:811-822. doi: 10.1056/NEJMoa1803550
4. Pasi KJ et al.: Multiyear Follow-up of AAV5-hFVIII-SQ Gene Therapy for Hemophilia A. N Engl J Med. 2020;382:29-40. doi: 10.1056/NEJMoa1908490
5. Ozelo MC et al.: Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Hemophilia A. N Engl J Med. 2022;386:1013-1025. doi: 10.1056/NEJMoa2113708
6. Négrier C et al.: Emicizumab in people with moderate or mild haemophilia A (HAVEN 6): a multicentre, open-label, single-arm, phase 3 study. Lancet Haematol. 2023;10:e168-e177. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00377-5
7. von Drygalski A et al.: Efanesoctocog Alfa Prophylaxis for Patients with Severe Hemophilia A. N Engl J Med. 2023;388:310-318. doi: 10.1056/NEJMoa2209226
8. Malec L et al.: Efanesoctocog Alfa Prophylaxis for Children with Severe Hemophilia A. N Engl J Med. 2024;391:235-246. doi: 10.1056/NEJMoa2312611
9. Matsushita T et al.: Phase 3 Trial of Concizumab in Hemophilia with Inhibitors. N Engl J Med. 2023;389:783-794. doi: 10.1056/NEJMoa2216455
10. Matino D et al.: Marstacimab prophylaxis in hemophilia A/B without inhibitors: results from the phase 3 BASIS trial. Blood. 2025;146:1654-1663. doi: 10.1182/blood.2024027468
11. Matino D et al.: Efficacy and safety of marstacimab prophylaxis in hemophilia A/B with inhibitors: results from the phase 3 BASIS trial. Blood. 2026;147:920-931. doi: 10.1182/blood.2025031065
12. Pipe SW et al.: Gene Therapy with Etranacogene Dezaparvovec for Hemophilia B. N Engl J Med. 2023;388:706-718. doi: 10.1056/NEJMoa2211644

Leitlinien, Referenzwerte und Protokolle

1. Srivastava A et al.: WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020;26 Suppl 6:1-158. doi: 10.1111/hae.14046. Langfassung [LL1]
2. Rezende SM et al.: International Society on Thrombosis and Haemostasis clinical practice guideline for treatment of congenital hemophilia A and B based on the Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation methodology. J Thromb Haemost. 2024;22:2629-2652. doi: 10.1016/j.jtha.2024.05.026 [LL2]
3. Nordic Council for Bleeding Disorders: Hemophilia Guidelines. Kapitel 4: Prophylaxis. Aktualisierung September 2026. Volltext [LL3]
4. Nordic Hemophilia Council: Hemophilia Guidelines. Kapitel 7: Inhibitors. Aktualisierung September 2025. Volltext [LL4]
5. Nordic Hemophilia Council: Hemophilia Guidelines. Kapitel 8: Surgery in hemophilia. Aktualisierung September 2025. Volltext [LL5]
6. Nordic Hemophilia Council: Hemophilia Guidelines. Kapitel 5: Treatment of bleeds. Aktualisierung Juli 2025. Volltext [LL6]

Fachinformationen und Zulassungsinformationen

1. Europäische Arzneimittel-Agentur: Afstyla, Lonoctocog alfa. Produktinformation [FI1]
2. Europäische Arzneimittel-Agentur: Elocta, Efmoroctocog alfa. Produktinformation [FI2]
3. Europäische Arzneimittel-Agentur: Esperoct, Turoctocog alfa pegol. Produktinformation [FI3]
4. Europäische Arzneimittel-Agentur: Altuvoct, Efanesoctocog alfa. Produktinformation und Zulassung [FI4]
5. Europäische Arzneimittel-Agentur: Alprolix, Eftrenonacog alfa. Produktinformation [FI5]
6. Europäische Arzneimittel-Agentur: Idelvion, Albutrepenonacog alfa. Produktinformation [FI6]
7. Europäische Arzneimittel-Agentur: Refixia, Nonacog beta pegol. Produktinformation [FI7]
8. Europäische Arzneimittel-Agentur: Hemlibra, Emicizumab. Produktinformation [FI8]
9. Europäische Arzneimittel-Agentur: Hympavzi, Marstacimab. Produktinformation, Aktualisierung Juli 2026. Produktinformation [FI9]
10. Europäische Arzneimittel-Agentur: Alhemo, Concizumab. Produktinformation und Zulassung [FI10]
11. Europäische Arzneimittel-Agentur: NovoSeven, Eptacog alfa, aktiviert. Produktinformation [FI11]
12. Takeda: FEIBA, aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat. Fachinformation [FI12]
13. Europäische Arzneimittel-Agentur: Hemgenix, Etranacogen dezaparvovec. Produktinformation, Aktualisierung August 2026. Produktinformation [FI13]
14. Ferring: Minirin parenteral, Desmopressin. Fachinformation, Mai 2026. Fachinformation [FI14]
15. Cyklokapron, Tranexamsäure. Fachinformation der Filmtabletten; Fachinformation der Injektionslösung [FI15]
16. BioMarin: Hemophilia A. Mitteilung zur Marktrücknahme von Roctavian zum 29. Mai 2026. Herstellerinformation [FI16]
17. Food and Drug Administration: Qfitlia, Fitusiran. US-Zulassung vom 28. März 2025. Zulassungsinformation; US-Fachinformation [FI17]