Aktuelles zur Coronavirus-Infektion
Medikamentöse Therapie
Blasenkrebs (Harnblasenkarzinom)

Therapieempfehlungen

  • In Abhängigkeit von den prognostischen Kriterien wird nach der transurethralen Resektion (TUR) die Indikation zur adjuvanten Therapie superficialer (oberflächlicher) Harnblasenkarzinome gestellt; bei gut differenzierten nichtinvasiven Primärtumoren ist sie entbehrlich.
    Es stehen Zytostatika (Cisplatin, Doxorubicin, Mitomycin C, Epirubicin) und der Immunmodulator BCG (Bacillus Calmette-Guérin) zur Verfügung. Während bei Patienten mit niedrigem Progressionsrisiko die Chemo- oder Immuntherapie als gleichwertig anzusehen ist, wird bei hohem Progressionsrisiko (G 3-Tumoren, Rezidivtumoren) die intravesikale  ("in die Harnblase eingebracht") Behandlung mit BCG vorgezogen. 
    Eine Metaanalyse konnte eine Reduktion des Rezidivrisikos durch die postinterventionelle Frühinstillation 8d. h. in den ersten 24 Stunden nach der endourologischen Tumorresektion) von nahezu 40 % zeigen [2].
  • Nicht-muskelinvasive Harnblasenkarzinome (NMIBC):
    • bei Urothelkarzinom der Harnblase im low-risk Stadium soll nach TUR und Frühinstillation keine weitere adjuvante Chemotherapie-Instillation vorgenommen werden [S3-Leitlinie].
    • bei intermediärem oder hohem Risiko ist im Anschluss an die Resektion eine Instillationstherapie mit Mitomycin C oder BCG (siehe unten) sinnvoll.
    • bei einem Rezidiv nach BCG Therapie ist eine Zystektomie erforderlich.
  • Muskelinvasive Harnblasenkarzinome:
    • Standardoperation zur kurativen Therapie ist die radikale Zystektomie
    • Neoadjuvante Chemotherapie (NACT; d. h. vor der operativen Therapie; 3-4 Zyklen einer cisplatinhaltigen Kombinationschemotherapie): kann das Überleben von Patienten mit muskelinvasivem Blasenkarzinom (≥ T2) nach Zystektomie verbessern.
      Eine neoadjuvante cisplatinhaltige Chemotherapie (Einsatz von Zytostatika zur Reduktion der Tumormasse vor einem chirurgischen Eingriff) empfiehlt die europäische Gesellschaft für Urologie (EAU) für das nicht metastasierte Harnblasenkarzinom. Dieses Vorgehen sol einen Überlebensvorteil von 6 bis 8 % gegenüber der alleinigen Zystektomie bieten [7].
  • Ist bei Patienten mit einem Urothelkarzinom der Harnblase im high-risk Stadium keine Früh-Zystektomie indiziert, soll eine BCG-Instillationstherapie vorgenommen werden. Bei kompletter Remission nach der Induktionsphase soll zusätzlich eine Erhaltungstherapie für die Dauer von mindestens 1 bis höchstens 3 Jahren erfolgen [S3-Leitlinie].
  • Beim Carcinoma-in-situ (Tis) ist die intravesikale Therapie mit BCG nach der TUR angezeigt (BCG-Therapie nach dem Induktions- und Erhaltungsschema [S3-Leitlinie]).. Bei etwa 70 % der Patienten wird damit eine Vollremission über 5 Jahre erreicht. Versagt diese Therapie, ist die radikale Zystektomie indiziert.
  • Beim nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinom (NMIBC) mit einem geringen Differenzierungsgrad ("high grade") ist die intravesikale BCG-Therapie der Goldstandard bzw. die Säule der blasenerhaltenden Therapie. Diese sollte als Erhaltungstherapie über zumindest ein Jahr durchgeführt werden.
    • Bei Vorliegen einer Risikokonstellation ist eine Zystektomie bei einem High-grade-Harnblasenkarzinom – auch ohne den Nachweis einer Muskelinvasion (Einwachsen in die Muskulatur) – ein bewährtes und sicheres Verfahren [3-6].
    • Ältere Patienten mit NMIBC scheinen ein höheres Rezidiv- und Progressionsrisiko zu haben. Diese sollten deshalb ebenso sorgfältig behandelt und überwacht werden wie jüngere Patienten.
  • Eine BCG-Therapie sollte nach folgendem Schema verabreicht werden [S3-Leitlinie]:
    • Induktionszyklus mit 6 BCG-Instillationen in wöchentlichen Abständen
    • Erhaltungstherapie mit jeweils 3 BCG-Instillationen in wöchentlichen Abständen 3, 6 und 12 Monate nach Beginn des Induktionszyklus
    • Bei high-risk Tumoren weitere 3 BCG-Instillationen in wöchentlichen Abständen jeweils 18, 24, 30 und 36 Monate nach Beginn des Induktionszyklus nach Abwägung von Nutzen und Risiken bzw. Nebenwirkungen
  • Patienten mit pT1 G 3 Tumoren sind eine besondere Risikogruppe, da der Tumor häufig progredient (fortschreitend) wird. Hier ist nach vollständiger TUR der Versuch der organerhaltenden Therapie mittels intravesikaler BCG-Instillationsprophylaxe gerechtfertigt; bei einem Rezidiv (Wiederauftreten der Erkrankung) des pT1G3 innerhalb von 3-6 Monaten die radikale Zystektomie indiziert. 
  • Metastasiertes Harnblasenkarzinom:
    • Eine alleinige (cisplatinhaltige) Chemotherapie ist nur bei Vorliegen von Fernmetastasen indiziert. 
      • "Bei der Erstlinienchemotherapie soll ein Restaging alle 2-3 Zyklen (Zyklen à 3-4 Wochen) erfolgen" [S3-Leitlinie]
      • Erstlinientherapie:
        • "Cisplatin-fitte Patienten": Kombinationsbehandlung aus Gemcitabin plus Cisplatin (GC)
        • "Cisplatin-unfitte Patienten" (reduzierter Allgemeinzustand; eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate ≤ 40 ml/min) signifikanter Hörverlust; signifikante Polyneuropathie; Herzinsuffizienz gemäß NYHA Grad 3): entweder Carboplatin-basierte Kombinationsbehandlungen oder die Checkpointinhibitoren Atezolizumab oder Pembrolizumab bei nachgewiesener hoher PD-L1(„programmed cell death-ligand 1“)-Expression  (s. u. PD-1-Immun-Checkpoitn-Inhibitoren)
      • Bei Progress nach primärer Chemotherapie oder perioperativer Chemotherapie eines metastasierten Urothelzellkarzinoms kann eine Zweitlinienchemotherapie angeboten werden [S3-Leitlinie].
      • In der Zweitlinientherapie mit Gemcitabin/Paclitaxel sollen Patienten keine Erhaltungstherapie bis zum weiteren Tumorprogress erhalten [S3-Leitlinie].
      • Zweitlinientherapie:
        • Vincaalkaloid Vinflunin
        • Pembrolizumab, Atezolizumab, Nivolimab, Avelumab 
    • PD-1-Immun-Checkpoint-Inhibitoren: 
      • Pembrolizumab (PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor) zur Monotherapie bei Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothel-Ca nach vorheriger Platin-basierter Therapie sowie bei Erwachsenen, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind.
        In der Zweitlinie gibt es für Pembrolizumab einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen (IQWiG, 2017).
      • Atezolizumab (PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor) als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms 
        Beachte: Vorläufige Daten  einer laufenden klinischen Studie zur Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms zeigen ein verringertes Überleben bei einer Monotherapie mit Atezolizumab verglichen mit einer platinbasierten Chemotherapie bei Patienten, deren Tumoren eine niedrige PD-L1(programmed death ligand 1)-Expression zeigen (< 5 % der Immunzellen mit positiver Färbung für PD-L1) [10]:
        • Die Indikation von Atezolizumab zur Erstlinienbehandlung des Urothelkarzinoms bei Patienten, die für eine Behandlung mit Cisplatin ungeeignet sind, wird daher eingeschränkt: Es darf zur Erstlinienbehandlung nur noch angewendet werden, wenn der Patient eine hohe PD-L1-Expression aufweist (≥ 5 %).
        • Die Anwendung von Atezolizumab nach vorheriger Chemotherapie bleibt unverändert.  
      • Nivolumab – in Deutschland zugelassen als Zweilinientherapie nach platinhaltiger Vorbehandlung ohne Berücksichtigung eines Biomarkers
  • Siehe auch unter "Weitere Therapie".

Weitere Hinweise

  • BCG-Therapie: "Als Nebenwirkung (Häufigkeit bis 1 %) kann eine disseminierte BCG-Infektion (Dissemination; lat. disseminare „aussäen“) auftreten, die latent verlaufen und nach Jahren wieder aufflammen kann. Bei Wiederaufflammen treten insbesondere granulomatöse Pneumonitis (Sammelbegriff für jede Form der Lungenentzündung (Pneumonie), welche nicht die Alveolen (Lungenbläschen), sondern das Interstitium bzw. den Zellzwischenraum betrifft), Abszess (abgekapselte Eiteransammlung), infiziertes Aneurysma (pathologische (krankhafte) Aussackungen von Gefäßwänden), infizierte Implantate oder Transplantate sowie Infektion des umliegenden Gewebes auf" [11].
  • Low-Grade-Urothelkarzinome (Maximaldurchmesser 5–15 mm) der oberen Harnwege: UGN-101 bestehend aus Mitomycin und einem sterilen Hydrogel und installiert in Nierenbecken und -kelche zeigten 59 % der Fälle ein komplettes Ansprechen 3 Monate nach Therapiebeginn. Häufige Nebenwirkungen waren: Ureterstenosen (Harnleiterverengungen; 44 %), Harnwegsinfektionen (32 %), Hämaturie (Blut im Urin; 31 %), Flankenschmerzen (30 %) und Übelkeit (24 %); Todesfälle gab es keine. Einschränkung: keine Kontrollgruppe! [12].
  • Zur Prävention von Kieferosteonekrosen soll vor der Gabe von Bisphosphonaten oder Denosumab [S3-Leitlinie]
    • eine zahnärztliche Untersuchung und die ggf. erforderliche zahnärztliche Sanierung sowie
    • eine Unterweisung und Motivation des Patienten zu besonders sorgfältiger Mundhygiene stattfinden.
  • Beim nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinom (NMIBC) mit einem geringen Differenzierungsgrad ("high grade") ist nach intravesikaler BCG-Therapie in ca. 50 % der Fälle mit einem Rezidiv zu rechnen. In solchen Fällen ist derzeit eine radikale Zystektomie (RC) indiziert. In einer Studie wurde in solchen Fällen ein weiterer konservativer Therapieversuch in Form einer intravesikalen Salvage-Therapie (IVT/"Rettungstherapie") unternommen. Dieses Vorgehen wirkte sich weder negativ auf das histopathologische Ergebnis noch auf die 5-Jahres-Überlebensrate aus. Im Vergleich zur RC-Gruppe konnte bei den IVT-Patienten die Harnblase um 1,7 Jahre länger erhalten bleiben. Ausgeschlossen werden sollten von diesen Vorgehen Patienten, deren Tumor ins Stadium cT1 fortgeschritten war bzw. bei denen eine Lymphgefäßbeteiligung vorlag – diese Patienten sollten unmittelbar einer radikalen Zystektomie zugeführt werden [8].
    Die Studie muss mit Zurückhaltung interpretiert werden, da es sich um eine retrospektive Studie handelt.
  • Adjuvante Chemotherapie nach Zystektomie: In einer Studie wurde das Gesamtüberleben (OS) wurde mithilfe von Propensity-Score-Analysen untersucht, d. h. die Patientengruppen wurden in allen Parametern abgeglichen. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Rate für das 5-Jahres-OS betrug 37,0 versus 29,1 % (Hazard Ratio 0,70; p < 0,001; diese Assoziation war in allen Subgruppen zwischen adjuvanter Chemotherapie und besserem Überleben konsistent [9].
  • Fortgeschrittenes Urothelkarzinom: Eine First-line-Zusatztherapie mit einem PD-L1-Hemmer kann in einer Kombination mit einer Standardchemotherapie das progressionsfreie Überleben um rund zwei Monate, das Gesamtüberleben (overall survival, OS) um fast zweieinhalb Monate verlängern [13]. Einschränkung: Für das Gesamtüberleben liegen noch keine abschließenden Resultate vor.
  • Lokal fortgeschrittene oder metastasierte Harnblasenkarzinome: Erhaltungstherapie mit Avelumab nach einer Erstlinienchemotherapie, wenn die Erkrankung für mindestens vier Wochen nach Absetzen der Zytostatika stabil bleibt: Follow-up betrug median 19,6 unter Avelumab + BSC und 19,2 Monate bei BSC alleine. Bei Avelumab-Behandlung überlebten die Teilnehmer median 21,4 Monate und im Vergleichsarm median 14,3 Monate, eine Differenz von 7,1 Monaten beim Gesamtüberleben [14].

Literatur

  1. Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Urologie. Zitierbare Quelle: Zeitschrift "Urologe A" Leitlinie zur Therapie des Blasenkarzinoms 2010
  2. Sylvester RJ, Oosterlinck W, Meijden AP van der (2004) A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a meta-analysis of published results of randomized clinical trials. J Urol 171(6 Pt 1):2186-2190
  3. Shang PF, Kwong J, Wang ZP et al (2011) Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus epirubicin for Ta and T1 bladder cancer. Cochrane Database Syst Rev 5:CD006885
  4. Malmstrom PU, Sylvester RJ, Crawford DE et al (2009): An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guerin for non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 56(2):247-256
  5. Sylvester RJ, van der Meijden AP, Lamm DL et al (2002) Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol 168(5):1964-1970
  6. Sylvester RJ, van der Meijden AP, Witjes JA, Kurth K (2010) Long-term efficacy results of EORTC genito-urinary group randomized phase 3 study 30911 comparing intravesical instillations of epirubicin, bacillus Calmette-Guerin, and bacillus Calmette-Guerin plus isoniazid in patients with intermediate- and high-risk stage Ta T1 urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol 57(5):766-773
  7. Sherif A, Holmberg L, Rintala E et al.: Neoadjuvant cisplatinum based combination chemotherapy in patients with invasive bladder cancer: a combined analysis of two Nordic studies. Eur Uro. 2004;45(3):297-303
  8. Haas CR et al.:The Timing of Radical Cystectomy for BCG Failure: Comparison of Outcomes and Risk Factors for Prognosis. J Urol 2016, online 22. Januar; doi: 10.1016/j.juro.2016.01.087
  9. Galsky MD et al.: Effectiveness of Adjuvant Chemotherapy for Locally Advanced Bladder Cancer. J Clin Oncol. 2016;34(8):825-32
  10. Rote-Hand-Brief zu Tecentriq® (Atezolizumab). AkdÄ Drug Safety Mail | 38–2018
  11. Rote-Hand-Brief zu BCG-medac (Bacillus Calmette-Guérin) AkdÄ Drug Safety Mail | 2020–19
  12. Kleinmann N et al.: Primary chemoablation of low-grade upper tract urothelial carcinoma using UGN-101, a mitomycin-containing reverse thermal gel (OLYMPUS): an open-label, single-arm, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020; https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30147-9
  13. Galsky MD et al.: Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2020; 395: 1547-57. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30230-0
  14. Powles T et al.: Maintenance avelumab + best supportive care (BSC) versus BSC alone after platinum-based first-line (1L) chemotherapy in advanced urothelial carcinoma (UC): JAVELIN Bladder 100 phase III interim analysis J Clin Oncol 2020;38,18

Leitlinien

  1. Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Urologie. Zitierbare Quelle: Zeitschrift "Urologe A" Leitlinie zur Therapie des Blasenkarzinoms 2010
  2. S3-Leitlinie: Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms. (AWMF-Registernummer: 032-038OL), März 2020 Kurzfassung Langfassung

     
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