Medikamentöse Therapie
Wechseljahre des Mannes (Andropause)

Therapieziel

Ausgleich des partiellen Androgendefizites des alternden Mannes.

Dabei ist zu beachten ist, dass der männliche Hypogonadismus (symptomatische Hypogonadismus/Keimdrüsenunterfunktion) wie folgt definiert ist [EAU-Leitlinie]

  • Gesamt-Testosteron-Serumspiegel < 12 nmol/l beziehungsweise 3,5 ng/ml (350 ng/dl) plus
  • durch Androgenmangel eingeschränkten Organfunktionen und Lebensqualität

Bei Gesamt-Testosteron-Serumspiegel < 8 nmol/l  (231 ng/dl) ist eine Therapienotwendigkeit gegeben und wahrscheinlich; bei Gesamt-Testosteron-Serumspiegel zwischen diesen Werten (< 12 nmol/l und < 8 nmol/l) ist eine Indikation für eine probatorische Therapie über 6-12 Monate mit Reevaluierung gegeben.

Therapieempfehlungen

  • Bei einem symptomatischen Hypogonadismus bestehen guten Chancen, durch eine Testosteron-Substitution (Testosteron-Hormonersatztherapie; Testosteron-Ersatztherapie/Testosteronersatztherapie; Testosteron-Substitutionstherapie; testosterone replacement therapy, TRT) eine Verbesserung der Beschwerden zu erreichen.
  • Bei der intramuskulären Injektion hält die Wirkung etwa 2-4 Wochen an, bei einem Langzeit-Depot sind auch 3 Monate Wirkdauer möglich. Danach ist eine erneute Injektion erforderlich. Nachteile sind potentielle Nebenwirkungen (s. u.) wie beispielsweise Hypertonie (Bluthochdruck), Polyglobulie (ErythrozytoseVermehrung der roten Blutkörperchen) oder auch Dyslipidämie (Fettstoffwechselstörung).
  • Die Substitution sollte zunächst auf 3-6 Monate begrenzt werden und die Fortführung davon abhängig gemacht werden, ob sich eine Verbesserung der subjektiven Beschwerden und der objektiven Befunde einstellt.
  • Nach drei, sechs und zwölf Monaten und danach jährlich sollte das „Ansprechen auf die Behandlung“ beurteilt werden.

Weitere Hinweise

  • Keine Testosteron-Substitutionstherapie vor Ausschluss eines Prostatakarzinoms (Prostatakrebs)!
    Leitlinie Prostatakarzinom [12]: "Bei hypogonadalen Patienten ohne klinisch erkennbares Prostatakarzinom kann Testosteron substituiert werden. Bisher wurde ein erhöhtes Risiko für ein Prostatakarzinom nicht nachgewiesen".
  • Bei bereits operierten Prostatakarzinompatienten, bis ein Jahr nach dem Eingriff abwarten und erst dann substituieren, wenn der Patient in dieser Zeit PSA-rezidivfrei war. Eine Substitution solle auf Patienten mit einem „niedrigen Risiko für ein Prostatakarzinomrezidiv (Gleason-Score präoperativ < 8, pT1–2, PSA < 10 ng/ml) beschränkt sein“ (EAU-Leitlinie)
  • Kontraindikationen einer Testosteronsubstitution siehe nachfolgend.

Kontraindikationen (Gegenanzeigen)

Eine absolute Kontraindikation für die Verabreichung von Testosteron ist das bekannte und unbehandelte oder fortgeschrittene Prostatakarzinom.
Testosteron führt zur Promotion (schnellen Wachstum) des Prostatakarzinoms.

Eine Hormonersatztherapie (HET; engl. hormone replacement therapy / HRT) mit Testosteron scheint allerdings nicht zu einer gesteigerten Neuentwicklung (Initiierung) eines Prostatakarzinoms zu führen: Eine Studie mit fast einer Viertelmillion Männer im Alter von durchschnittlich 69 Jahren zwischen 2009 und 2012 aus dem National Prostate Cancer Register und dem Prescribed Drug Register in Schweden konnte nachweisen, dass unter einer Testosteron-Ersatz-Therapie (TRT, testosterone replacement therapy) kein signifikanter Zusammenhang zwischen TRT und dem Risiko für Prostatakarzinom bestand (OR 1.03, 95 % CI 0.90-1.17); dagegen wurde eine um 35 % erhöhtes Risiko (OR 1.35, 95 % CI 1.16-1.56) für Prostatakarzinome (low risk) bei der Vergleichsgruppe kurz nach Beginn der Testosteron-Ersatz-Therapie festgestellt (möglicherweise wg. häufigeren Arzttermine); bei den Männer, die eine Testosteron-Substitution bereits mindestens ein Jahr durchgeführt hatten, ging das Risiko für aggressive Krebsformen sogar um 50 % zurück (OR 0.50, 95 % CI 0.37-0.67) [10].

Weitere Kontraindikationen (EAU-Leitlinie)

  • Erkrankungen wie die Polyzythämie (Erkrankung des Knochenmarktes bei der sich die roten Blutkörperchen unkontrolliert vermehren) und bei einem Hämatokrit (Volumenanteil der zellulären Elemente im Blut) > 50 % (wg. Hämoglobin- und Hämatokritwert ↑ unter Testosteronsubstitution)
  • Unklarer Prostata-Befund
  • PSA-Wert > 4 ng/ml
  • Schwere Symptome der unteren Harnwege aufgrund einer benignen Prostatahyperplasie (Prostatavergrößerung)
  • Mammakarzinom (Prostatakrebs)
  • Unbehandelte obstruktive Schlafapnoe (Atemaussetzer im Schlaf, die durch die Verlegung der Atemwege entstehen; obwohl keine Assoziation zwischen der obstruktiven Schlafapnoe und der Testosteronsubstitution nachzuweisen sind)
  • Dilatative Kardiomyopathie (Erkrankung des Herzens, die mit einer Vergrößerung des Herzmuskels einhergeht)
  • Schwere Hypertonie (Bluthochdruck)
  • Hypercalcämie (Calciumüberschuss) bei malignen (bösartigen) Tumoren

Wirkstoffe (Hauptindikation)

Applikationsform Wirkstoff HWZ Besonderheiten
Oral Testosteron-Undecanoat 1,6 h

Kurzfristige Schwankungen des Serumspiegels

Höchsten Plasmakonzentrationen von Testosteronundecanoat im Durchschnitt nach vier Stunden

Wg. hohen "First-pass"-Effekts des Testosterons in der Leber mit raschem Abbau der Substanz sind 3 bis 4 tägliche Einzelgaben notwendig.

Schlechte Bioverfügbarkeit!

Mittlerweile eher von geringer Bedeutung

Buccal Testosteron  

Kurzfristige Schwankungen des Serumspiegels

Schleimhaut Irritationen

Intramuskulär      Testosteron Enantat* 4,5 d Jeweils tiefe intramuskuläre Injektion erforderlich!
Testosteron-Undecanoat*  

Die ersten beiden Injektionen werden im Abstand von sechs Wochen vorgenommen, die weiteren alle drei Monate.

*Nicht empfohlen: stark schwankende Spiegel, nach Injektion unphysiologisch hoch

Tiefe intramuskuläre Injektion erforderlich!

Cave: Antikoagulation.

Führt zu stabilen Testosteronwerten

Subkutan Testosteron Pellets  

Chirurgische Implantation nötig

Dislokationsgefahr

Nichtskrotal transdermal
(als Gel oder Pflaster)  
Testosteron   Bauchhaut oder Oberarme/Oberschenkel: Kutis dient als Reservoir, aus dem dem der Wirkstoff kontinuierlich über 24 Stunden in den Blutkreislauf freigesetzt wird; nach ca. vier Stunden liegen die Serumspiegel im Normbereich

Testosteron  

Meist Mittel der Wahl zum Therapiebeginn

Gelapplikation morgens führt zu maximalen Testosteronspiegel in den Morgenstunden, sodass hier ein physiologischer Effekt nachgeahmt werden kann.

Transfergefahr durch Haut-zu Haut-Kontakt mit Kindern oder Frauen

selten Hautirritationen

Testosteron    

Wirkungsweise einer Testosteron-Hormonersatztherapie

Wirkungsweise einer Testosteron-Hormonersatztherapie

Die Wirkungen einer Testosteron-Hormonersatztherapie betreffen nahezu alle Organe beziehungsweise Organsysteme:

  • Aufrechterhaltung einer optimalen körperlichen, sexuellen, emotionalen und kognitiven Gesundheit
  • Steigerung der Libido
  • Spermatogenese (Samenzellbildung) und Bildung des Seminalplasma (Samenzellflüssigkeit aus den Gechlechtsdrüsen)
  • Anti-Atherogene Effekte (Senkung von Lipoprotein (a), Steigerung der Fibrinolyse)
  • Zunahme der fettfreien Muskelmasse
  • Steigerung der Muskelkraft
  • Prävention von Osteoporose (Knochenschwund) und altersbedingter Gebrechlichkeit
  • Rückgang der Arthralgie
  • Katecholamin-induzierte Lipolyse insbesondere Abnahme der viszeralen Adipositas (Mobilisierung von Triglyceriden)
  • Abfall des Leptin-Serumspiegels
  • Verbesserte Insulinsensitivität*
  • Herzleistung, Dilatation von Koronargefäßen (Herzkrankzgefäße)
  • Steigerung der Erythropoese (Bildung von reifen Erythrozyten aus hämatopoetischen Stammzellen des blutbildenden Knochenmarks) und der Immunfunktion
  • Stimmungsverbesserung  vor allem bei älteren depressiven Männern [13]
  • Gewisser Schutz vor Autoimmunerkrankungen – zum Beispiel rheumatoide Arthritis
  • Stimulation des STH (Wachstumshormon)

Dosierungshinweise

  • Hinweise zur transdermalen Applikation (Verabreichung von Arzneistoffen in Pflasterform): Patient sollte nach der Applikation ca. 5 Minuten warten bevor er sich ankleidet; zur Entfernung von Gelresten müssen Hände mit Wasser und Seife gereinigt werden; direkter Körperkontakt mit anderen Personen (vor allem Frauen und Kinder) sollte innerhalb der ersten 6 Stunden nach Auftragen des testosteronhaltigen Gels vermieden werden.
  • Die Substitution sollte zunächst auf 3-6 Monate begrenzt werden und die Fortführung davon abhängig gemacht werden, ob sich eine Verbesserung der subjektiven Beschwerden und der objektiven Befunde einstellt.
  • Nach drei, sechs und zwölf Monaten und danach jährlich sollte das „Ansprechen auf die Behandlung“ beurteilt werden.

Nebenwirkungen

  • Nebenwirkungen: Irritationen der Haut

Potentielle Nebenwirkungen einer Testosteron-Hormonersatztherapie

  • Hämoglobin- und Hämatokritwert ↑
  • Polyglobulie (Bluteindickung durch Zunahme der roten Blutkörperchen) – durch unphysiologische Testosteronspiegel (seltene Ursache)
  • Thrombozytose (Vermehrung der Thrombozyten über das normale Maß)
  • Ödeme (Wassereinlagerungen), Flüssigkeitsretention – auf Grund einer verminderten Natriumausscheidung durch die Nieren, arterieller Hypertonie (Bluthochdruck), Herzinsuffizienz (Herzschwäche)
  • Dyslipidämie – HDL-Cholesterin-Senkung bei meist geringen LDL-Cholesterin-Anstieg
  • Akne (z. B. Acne vulgaris) – selten, zu Therapiebeginn)
  • Verschlechterung einer Schlafapnoe (selten)
  • Gynäkomastie (Vergrößerung der Brustdrüse beim Mann; selten)
  • Priapismus (Erektion, die ohne sexuelle Stimulation > 4 h andauert; 95 % der Fälle ischämischer oder Low-flow-Priapismus, der sehr schmerzhaft ist) (sehr selten)
  • Hepatotoxizität (leberschädigend; nur bei 17 Alpha-alkylierten Androgenderivaten)
  • Kardiovaskuläre Risiken werden kontrovers beurteilt:
    • Erhöhtes Risiko für: Myokardinfarkt (Herzinfarkt), Apoplex (Schlaganfall) [1, 2, 3]
    • Ein Risikobewertungsverfahren der EMA (Europäische Arzneimittel-Agentur) hat keine Anhaltspunkte dafür ergeben, dass testosteronhaltige Arzneimittel bei zulassungsgemäßer Anwendung das kardiovaskuläre Risiko erhöhen [6]
    • Kein erhöhtes Risiko für: Myokardinfarkt oder akutes Koronarsyndrom, Apoplex, Herzinsuffizienz (Herzschwäche) oder kardiovaskulären Tod [7]
    • Geringere kardiovaskuläre Ereignisrate und Gesamtsterblichkeit geringer; bisher größte Kohorte (83.010 männliche Versicherte mit dokumentiertem Hypogonadismus/Keimdrüsenunterfunktion). Die Teilnehmer hatten in der Anamnese keinen Myokardinfarkt oder Apoplex. Ergebnis: Rate an Myokardinfarkten war um ein Viertel (HR 0,76; 95 % CI 0,63–0,93) und Rate an Apoplexen um ein Drittel niedriger [8].
    • Bei älteren Männern (308) mit niedrigen oder niedrig-normalen Testosteron-Spiegel führte eine dreijährige Testosterontherapie versus einer Placebotherapie weder zu einer signifikanten Veränderung der Intima-Media-Dicke (Intima-Media-Dicke-Messung: Ultraschalluntersuchung zur Erfassung arteriosklerotischer Gefäßveränderunge) oder in Koronarverkalkung, noch zu einer verbesserten sexuellen Funktion oder Lebensqualität [9].
    • In genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) wurde entdeckt, dass Männer mit bestimmten Genvarianten im JMJD1C-Gen erhöhte Testosteronspiegel haben. Auf Grundlage einer Mendelschen Randomisierungsanalyse wurde untersucht, ob die gleichen Gene, die die Testosteronkonzentrationen erhöhen, auch das Risiko auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeinflussen. Hier dazu die Ergebnisse:
      • jeder Anstieg des Testosteronspiegels um 1 nmol/l war verbunden [14].
        • mit einem nur gering erhöhten Risiko für einen Myokardinfarkt (Odds Ratio 1,17; 0,78-1,75)
        • mit einem doppelten Risiko auf ein thromboembolisches Ereignis (Odds Ratio 2,09; 95-%-Konfidenzintervall 1,27 bis 3,46)
        • mit einem fast 8-fach erhöhten Risiko auf ein Herzversagen (Odds Ratio 7,81; 2,56-23,8) 
      Ob eine Testosterontherapie das Risiko von Herz-Kreislauf-Ereignissen erhöht, bedarf einer gesonderten Studie.
    • Im ersten halben Jahr war das Risiko bei testosterontherapierten Männern mit Hypogonadismus für eine venösen Thromboembolie erhöht; Inzidenz von Thromboembolien (tiefen Venenthrombosen, Lungenembolien, nicht näher spezifizierte venöse Thromboembolien) 15,8/10.000 Personenjahre (im Vergleich zur Kontrollgruppe: im Mittel um 25 % erhöht (95 %-Konfidenzintervall -6 % bis +66 %); in den ersten sechs Monaten: Inzidenz thromboembolischer Ereignisse bei testosterontherapierten Männern: 52 % (-6% bis +146 %) [11].

Regelmäßige Kontrolluntersuchungen

Unter der Testosteron-Substitutionstherapie sollten regelmäßige Kontrolluntersuchungen inklusive PSA-Test, Hämatokrit, rektale Palpation der Prostata und rektale Prostatasonographie erfolgen:

  • im ersten Jahr halbjährlich
  • ab dem zweiten Jahr einmal jährlich

Andropause und Diabetes mellitus Typ 2

Die Testosteron-Substitution, von Männern mit erniedrigten Testosteron-Serumspiegeln und Diabetes mellitus Typ 2, führt zur Abnahme von:

  • Nüchtern-Insulin-Serumspiegel
  • Glucose-Serumspiegel
  • HbA1c

Eine Testosterontherapie führt auch zu Gewichtsverlust und verbesserten kardiovaskulären Risikofaktoren bei hypogonadalen adipösen Männern mit und ohne Diabetes mellitus Typ 2 [5].

Östrogen-Therapie beim alternden Mann

In einer Studie (Giri et al., Atherosclerosis. 1998; 137:359-366) an älteren gesunden Männern wurden unter einer Östrogentherapie mit 0,5-2 mg oralem mikronisiertem 17-Beta-Östradiol folgendes festgestellt:

  • Abnahme von LDL-Cholesterin
  • Zunahme von HDL-Cholesterin
  • Abnahme von Homocystein und Fibrinogen

Dieses geschah, ohne Anstieg von Thrombosemarkern wie beispielsweise Thrombin-Antithrombin-III-Komplex, Protein C und von-Willebrand-Faktor.

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie – Coronary Drug Project, 1970 [4] – konnte allerdings nicht die protektive Wirkung von Östrogenen bei Männern nach Myokardinfarkt (Herzinfarkt) nachgewiesen werden. Im Gegenteil, die Studie zeigte eine 3-fache Zunahme der thromboembolischen Ereignisse und die Zahl der nicht letalen Myokardinfarkte war etwa doppelt so hoch.

Fazit!
Die Therapie des alternden Mannes mit Östrogenen ist derzeit nicht zu empfehlen!

Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)

Bei Vorliegen einer Insomnie (Schlafstörung) infolge der Andropause s. u. Insomnie/Medikamentöse Therapie/Supplemente.

Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.

Nehmen Sie bei Fragen dazu bitte per E-Mail – info@docmedicus.de – Kontakt mit uns auf, und teilen Sie uns dabei Ihre Telefonnummer mit und wann wir Sie am besten erreichen können.

Literatur

  1. Ho PM et al.: Testosterone Therapy Following Coronary Angiography Associated With Increased Risk Of Adverse Outcomes. JAMA 2013. doi: 10.l001/jama.2013.280386
  2. Finkle WD et al.: Increased Risk of Non-Fatal Myocardial Infarction Following Testosterone Therapy. Prescription in Men. Published: January 29, 2014. doi: 10.1371/journal.pone.0085805
  3. Basaria S et al.: Adverse Events Associated with Testosterone Administration. N Engl J Med 2010; 363:109-122July 8, 2010. doi: 10.1056/NEJMoa1000485
  4. The Coronary Drug Project: Initial Findings Leading to Modifications of Its Research Protocol JAMA. 1970;214(7):1303-1313. doi:10.1001/jama.1970.03180070069012.
  5. Haider A, Saad F, Doros G, Gooren L: Hypogonadal obese men with and without diabetes mellitus type 2 lose weight and show improvement in cardiovascular risk factors when treated with testosterone: An observational study.Obes Res Clin Pract. 2014 Jul-Aug;8(4):e339-49. doi: 10.1016/j.orcp.2013.10.005. Epub 2013 Nov 5. 
  6. European Medicines Agency: PRAC review does not confirm increase in heart problems with testosterone medicines. Pressemitteilung der EMA vom 10.10.2014
  7. Corona G et al.: Cardiovascular risk associated with testosterone-boosting medications: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf 2014; 13: 1327-51
  8. Sharma R et al.: Normalization of testosterone level is associated with reduced incidence of myocardial infarction and mortality in men. Eur Heart J. 2015 Aug 6. doi: 10.1093/eurheartj/ehv346
  9. Basaria SB et al.: Effects of Testosterone Administration for 3 Years on Subclinical Atherosclerosis Progression in Older Men With Low or Low-Normal Testosterone Levels. A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015;314(6):570-581. doi:10.1001/jama.2015.8881
  10. March D: Study suggests testosterone therapy does not raise risk of aggressive prostate cancer. Armenian Medical Network, May 07, 2016
  11. Martinez C et al.: Testosterone treatment and risk of venous thromboembolism: population based case-control study. BMJ. 2016 Nov 30;355:i5968. doi: 10.1136/bmj.i5968.
  12. S3-Leitlinie: Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms. (AWMF-Registernummer: 043 - 022OL), April 2018 Kurzfassung Langfassung
  13. Walther A et al.: Association of Testosterone Treatment With Alleviation of Depressive Symptoms in Men. A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry. Published online November 14, 2018. doi:10.1001/jamapsychiatry.2018.2734
  14. Luo S et al.: Association of genetically predicted testosterone with thromboembolism, heart failure, and myocardial infarction: mendelian randomisation study in UK Biobank. BMJ 2019; 364 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.l476 (Published 06 March 2019)

Leitlinien

  1. Dohle GR et al.: EAU Guidelines on Male Hypogonadism 2018. Online unter: http://uroweb.org/guideline/male-hypogonadism/ 
  2. S3-Leitlinie: Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms. (AWMF-Registernummer: 043 - 022OL), April 2018 Kurzfassung Langfassung

     
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