Lungenfibrose – Medikamentöse Therapie

Therapieziel

• Progression der Lungenfibrose (Vernarbung des Lungengewebes) verlangsamen, Lungenfunktion und Lebensqualität möglichst erhalten sowie Exazerbationen (akute Verschlechterungen) und krankheitsbedingte Komplikationen vermindern. Bereits bestehende Fibrose wird durch die verfügbaren Arzneimittel nicht rückgängig gemacht.

Therapieempfehlungen

• Grundsatz: Behandlung nach gesicherter Diagnose und interdisziplinärer Beurteilung in einem Zentrum für interstitielle Lungenerkrankungen (Erkrankungen des Lungengerüstes, ILD). Zwischen idiopathischer pulmonaler Fibrose (Lungenvernarbung unbekannter Ursache, IPF), anderen fibrosierenden (vernarbenden) ILD mit progredientem Verlauf und entzündlich geprägten Grunderkrankungen unterscheiden [5, LL1, LL2].
• Neue Therapieoption: Nerandomilast (Jascayd) ist seit dem 15. Juli 2026 EU-weit zur Behandlung Erwachsener mit IPF oder progredienter pulmonaler Fibrose (fortschreitender Lungenvernarbung, PPF) zugelassen. Die Neuzulassung betrifft Nerandomilast; Pirfenidon ist für IPF zugelassen und besitzt keine allgemeine EU-Zulassung für PPF [FI1, FI3].
• IPF: Eine antifibrotische Behandlung frühzeitig anbieten. Nintedanib und Pirfenidon sind etablierte Optionen; Nerandomilast erweitert die Auswahl als alleinige Therapie oder zusätzlich zu einer bestehenden Behandlung. Auswahl nach Begleiterkrankungen, Interaktionen, Verträglichkeit und Patientenpräferenz. Aus getrennten placebokontrollierten Studien lässt sich keine Überlegenheit eines Wirkstoffs gegenüber den anderen ableiten [1, 6, 8, LL1, FI1-FI3].
• PPF bei einer anderen ILD als IPF: Mindestens zwei der drei Kriterien zunehmende respiratorische Symptome, radiologische Progression und physiologische Progression innerhalb eines Jahres ohne andere Erklärung. Die zugrunde liegende Erkrankung und gegebenenfalls relevante Expositionen behandeln. Nintedanib wird in der internationalen Leitlinie nach Versagen der individuell angemessenen Standardbehandlung bedingt empfohlen; seit Juli 2026 steht zusätzlich Nerandomilast zur Verfügung. Pirfenidon ist hierbei außerhalb seiner Zulassung und keine allgemeine Standardtherapie [4, 9, LL1, LL2, FI1-FI3].
• Systemische Sklerose (Bindegewebserkrankung mit Verhärtung von Haut und inneren Organen) mit ILD (SSc-ILD): Nintedanib besitzt eine eigenständige Zulassung. Eine gegebenenfalls erforderliche Immunmodulation der Grunderkrankung bleibt davon unabhängig; Nintedanib ersetzt diese nicht [3, LL1, FI2].
• Andere systemisch-entzündliche Erkrankungen: Immunmodulatorische oder immunsuppressive (das Immunsystem dämpfende) Therapie nach der jeweiligen Grunderkrankung. Diese Behandlung ist keine allgemeine Therapie der IPF [LL1].
• Fibrosierende exogen-allergische Alveolitis (durch eingeatmete Allergene ausgelöste Entzündung und Vernarbung der Lunge, EAA): Auslösendes Antigen identifizieren und konsequent vermeiden. Bei dokumentierter PPF antifibrotische Therapie prüfen; ein sicherer Nutzen von Glukokortikoiden für die etablierte Fibrose darf nicht vorausgesetzt werden [LL1, LL2].
• Verlauf: Symptome, FVC und DLCO in der Regel alle 3-6 Monate beurteilen, bei Verschlechterung früher. Ein weiterer FVC-Abfall beweist für sich allein keine Wirkungslosigkeit der Therapie; Adhärenz, Nebenwirkungen und andere Ursachen der Verschlechterung prüfen. Rehabilitation, Sauerstoff bei entsprechender Indikation und rechtzeitige Transplantationsabklärung gehören zum Gesamtkonzept [LL1, LL2].

Evidenz zu Nerandomilast

• FIBRONEER-IPF: Unter 18 mg zweimal täglich betrug die adjustierte FVC-Abnahme nach 52 Wochen 114,7 ml gegenüber 183,5 ml unter Placebo; Differenz 68,8 ml. Die Mehrzahl erhielt bereits Nintedanib oder Pirfenidon [8].
• FIBRONEER-ILD: Unter 18 mg zweimal täglich betrug die adjustierte FVC-Abnahme 98,6 ml gegenüber 165,8 ml unter Placebo. Die Studie untersuchte eine Behandlung mit oder ohne Nintedanib als Hintergrundtherapie [9].
• Die 2026 veröffentlichte Auswertung der gesamten FIBRONEER-ILD-Beobachtung zeigte auch weniger klinische Ereignisse und Todesfälle. Die Hazard Ratio für Tod betrug für beide untersuchten Dosierungen jeweils 0,51 gegenüber Placebo. Dies ist ein sekundärer Befund dieser PPF-Studie; daraus folgt weder ein allgemein gesicherter Überlebensvorteil bei IPF noch eine Überlegenheit gegenüber anderen Antifibrotika [10].
• Die Leitlinien von 2022 entstanden vor den Phase-III-Daten und der Zulassung von Nerandomilast. Ihre Empfehlungen sind deshalb von der aktuellen Zulassungsinformation zu trennen [LL1, LL2, FI3].

Wirkstoffe (Hauptindikationen)

Die folgenden Dosierungen gelten für Erwachsene. Die Behandlung und jede Dosisanpassung erfolgen fachärztlich.

Tyrosinkinase-Inhibitoren: Nintedanib

• Wirkweise: Hemmung unter anderem der Rezeptortyrosinkinasen für VEGF, FGF und PDGF; Verminderung profibrotischer Signalübertragung.
• Indikation: Verlangsamung des Lungenfunktionsverlusts bei den genannten Erkrankungen [1, 3, 4].
• Kontraindikationen (Gründe, ein Arzneimittel nicht anzuwenden): Schwangerschaft; Überempfindlichkeit gegen Nintedanib, Erdnuss, Soja oder weitere Bestandteile. Bei Child-Pugh B oder C nicht empfohlen. Bei schwerer pulmonaler Hypertonie (erhöhtem Blutdruck in den Lungengefäßen) nicht anwenden. Blutungsrisiko, arterielle thromboembolische Ereignisse (Gefäßverschlüsse durch Blutgerinnsel) und Risiko gastrointestinaler (Magen und Darm betreffender) Perforationen (Durchbrüche) individuell berücksichtigen [FI2].
• Nebenwirkungen: Insbesondere Diarrhoe (Durchfall), Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Appetit- und Gewichtsverlust sowie erhöhte Leberwerte; möglich sind schwere arzneimittelinduzierte Leberschäden. Weitere relevante Risiken sind Blutungen und gastrointestinale Perforationen [FI2].

Antifibrotika: Pirfenidon

• Wirkweise: Antifibrotische und antiinflammatorische Eigenschaften; der genaue klinisch relevante Wirkmechanismus ist nicht vollständig geklärt.
• Indikation: IPF bei Erwachsenen. Keine allgemeine Zulassung für nicht-IPF-assoziierte PPF [6, FI1].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit, früheres Angioödem (rasch auftretende Schwellung) unter Pirfenidon, gleichzeitiges Fluvoxamin, schwere Leberfunktionsstörung oder terminale Leberinsuffizienz (Leberversagen im Endstadium) sowie Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min oder dialysepflichtige terminale Niereninsuffizienz (Nierenversagen im Endstadium) [FI1].
• Nebenwirkungen: Übelkeit, Dyspepsie (Verdauungsbeschwerden), Diarrhoe, Appetit- und Gewichtsverlust, Müdigkeit, Schwindel, Exanthem (Hautausschlag) und Photosensibilisierung (erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht). Schwere Leberschäden einschließlich tödlicher Verläufe wurden berichtet; außerdem sind schwere kutane (die Haut betreffende) Arzneimittelreaktionen möglich [FI1, FI4].

Bevorzugte Phosphodiesterase-4B-Hemmer: Nerandomilast

• Wirkweise: Bevorzugte Hemmung von PDE4B mit antifibrotischen und immunmodulatorischen Effekten [8, FI3].
• Indikation: IPF und PPF bei Erwachsenen; untersucht ohne Hintergrund-Antifibrotikum sowie zusätzlich zu Nintedanib, bei IPF auch zusätzlich zu Pirfenidon [8, 9].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen Bestandteile. Bei eGFR unter 15 ml/min oder Child-Pugh C nicht empfohlen. Anwendung in der Schwangerschaft oder ohne zuverlässige Verhütung nicht empfohlen; Stillen unterbrechen [FI3].
• Nebenwirkungen: Vor allem Diarrhoe und Gewichtsverlust; außerdem Übelkeit, verminderter Appetit und Rückenschmerzen. Unter Kombination mit Nintedanib besonders auf gastrointestinale Unverträglichkeit achten [FI3].

Kombinationen und Wechselwirkungen

• Nerandomilast plus Nintedanib: Bei IPF und PPF durch Phase-III-Daten gestützte Option. Diarrhoe und Gewichtsverlust können die Anwendung begrenzen [8, 9, FI3].
• Nerandomilast plus Pirfenidon: Bei IPF untersucht. Pirfenidon vermindert die Nerandomilast-Exposition um etwa 50 %; deshalb ist die niedrigere Nerandomilast-Dosis in dieser Kombination nicht vorgesehen. Bei Unverträglichkeit die gesamte Strategie neu bewerten [8, FI3].
• Pirfenidon plus Nintedanib: Keine routinemäßige Kombination; ein hinreichend gesicherter zusätzlicher klinischer Nutzen fehlt. Eine Dreifachtherapie mit zusätzlichem Nerandomilast ist durch die genannten Phase-III-Studien nicht belegt [LL1, 8, 9].
• Nintedanib plus Immunmodulation: Bei entsprechender Grunderkrankung möglich, insbesondere bei SSc-ILD; die Kombination mit Mycophenolat wurde untersucht. Krankheitsaktivität und Fibroseprogression getrennt beurteilen [3, LL1].
• Interaktionsprüfung: Bei Pirfenidon CYP1A2-Interaktionen und Rauchen, bei Nintedanib P-gp-Interaktionen beachten. Bei Nerandomilast insbesondere starke CYP3A-Hemmer, etwa Clarithromycin, Itraconazol oder Ritonavir, sowie Induktoren, etwa Rifampicin, Carbamazepin oder Johanniskraut, prüfen. Treffen unterschiedliche Dosisvorgaben zusammen, muss die Begleitmedikation fachärztlich beziehungsweise pharmazeutisch überprüft werden [FI1-FI3].

Sicherheitsüberwachung

• Vor Beginn: Indikation, Begleitmedikation, Leber- und Nierenfunktion, Gewicht, Ernährungszustand und relevante Begleiterkrankungen erfassen; substanzspezifische Gegenanzeigen und Schwangerschaftsrisiken prüfen [FI1-FI3].
• Pirfenidon: ALT, AST und Bilirubin vor Beginn, in den ersten sechs Monaten monatlich, anschließend alle drei Monate kontrollieren. Bei ALT oder AST ab dem Fünffachen des oberen Normwerts oder bei einem Anstieg über das Dreifache mit Bilirubinanstieg beziehungsweise Zeichen eines Leberschadens dauerhaft absetzen; keine erneute Gabe. Konsequenter Sonnenschutz. Bei schwerer Hautreaktion sofort absetzen; bei bestätigtem Stevens-Johnson-Syndrom (schwerer Hautreaktion mit Blasenbildung), toxischer epidermaler Nekrolyse (lebensbedrohlicher Ablösung großer Hautflächen) oder DRESS (schwerer Arzneimittelreaktion mit Haut- und Organbeteiligung) keine erneute Exposition [FI1, FI4].
• Nintedanib: Transaminasen und Bilirubin vor Beginn und im ersten Monat, anschließend während der folgenden zwei Monate regelmäßig und danach periodisch kontrollieren. Zusätzlich Blutungen, Blutdruck und gastrointestinale Beschwerden beachten [FI2].
• Nerandomilast: Gewicht, Appetit und Stuhlfrequenz regelmäßig erfassen. Routinemäßig auf psychiatrische Erkrankungen und neu auftretende psychische Beschwerden achten; entsprechende Ereignisse wurden in allen Studiengruppen beobachtet. Die Leberkontrollen einer gleichzeitig verabreichten Hintergrundtherapie bleiben erforderlich [FI3].
• Diarrhoe: Frühzeitig Flüssigkeits- und Elektrolytverluste ausgleichen, gegebenenfalls Loperamid einsetzen. Bei persistierenden schweren Beschwerden Dosisanpassung, Unterbrechung oder Absetzen nach der jeweiligen Fachinformation [FI2, FI3].
• Warnzeichen: Ikterus (Gelbfärbung von Haut oder Augen), dunkler Urin, ausgeprägte Oberbauchbeschwerden, schwere Hautreaktionen, erheblicher Gewichtsverlust oder neue psychische Beschwerden erfordern umgehende ärztliche Beurteilung [FI1-FI3].

Beachte

• IPF: Prednison plus Azathioprin plus N-Acetylcystein nicht einsetzen; die PANTHER-IPF-Studie zeigte erhöhte Mortalität (Sterblichkeit) und Hospitalisierungen (Krankenhausaufnahmen). Auch N-Acetylcystein allein ist keine empfohlene krankheitsmodifizierende Standardtherapie [2, 7].
• Keine allgemeine antifibrotische Indikation: Vitamin-K-Antagonisten, Imatinib, Ambrisentan, Bosentan, Macitentan und Sildenafil nicht zur Behandlung der IPF selbst verordnen. Unabhängige Indikationen, etwa eine notwendige Antikoagulation (Behandlung zur Hemmung der Blutgerinnung), sind gesondert zu beurteilen. Bei schwerer pulmonaler Hypertonie im Rahmen einer ILD ist eine spezialisierte Einzelfallentscheidung erforderlich [LL1].
• Akute Exazerbation: Notfallmäßige Abklärung einschließlich möglicher Infektion, Lungenembolie (Gefäßverschluss in der Lunge) und kardialer Ursachen. Systemische Glukokortikoide werden bei akuter IPF-Exazerbation im Einzelfall eingesetzt; Evidenz und optimales Regime sind unzureichend. Daraus folgt keine Indikation zur immunsuppressiven Dauertherapie der stabilen IPF [LL1, LL2].
• Kinder und Jugendliche: Für Nintedanib bestehen eigenständige pädiatrische Zulassungen ab sechs Jahren für bestimmte fibrosierende ILD beziehungsweise SSc-ILD. Die oben genannten Erwachsenendosen sind nicht zu übertragen; Behandlung ausschließlich in spezialisierten pädiatrischen Zentren [FI2].
• Quellenzuordnung: Die IPFnet-Publikation von de Andrade et al.: behandelt Diagnostik und Studienadjudikation; sie ist kein Beleg für die Schädlichkeit der PANTHER-Dreifachtherapie. Hierfür ist die Originalstudie maßgeblich [2, 5].

Abkürzungen

• ALT: Alanin-Aminotransferase
• AST: Aspartat-Aminotransferase
• CYP: Cytochrom P450; CYP1A2 und CYP3A bezeichnen daran beteiligte Enzyme des Arzneimittelabbaus.
• DLCO: Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid
• DRESS: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen
• EAA: exogen-allergische Alveolitis
• eGFR: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate
• EU: Europäische Union
• FGF: Fibroblasten-Wachstumsfaktor
• FI: Fachinformation beziehungsweise Sicherheitsmitteilung
• FVC: forcierte Vitalkapazität
• ILD: interstitielle Lungenerkrankung
• IPF: idiopathische pulmonale Fibrose
• IPFnet: Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network
• LL: Leitlinie
• PDGF: Platelet-derived Growth Factor; von Blutplättchen freigesetzter Wachstumsfaktor
• PDE4B: Phosphodiesterase 4B
• P-gp: P-Glykoprotein
• PPF: progrediente pulmonale Fibrose
• SSc-ILD: interstitielle Lungenerkrankung bei systemischer Sklerose
• VEGF: vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor

Literatur

1. Richeldi L et al.: Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2014;370:2071-2082. doi: 10.1056/nejmoa1402584.
2. Raghu G et al.: Prednisone, Azathioprine, and N-Acetylcysteine for Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2012;366:1968-1977. doi: 10.1056/nejmoa1113354.
3. Distler O et al.: Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. N Engl J Med 2019;380:2518-2528. doi: 10.1056/nejmoa1903076.
4. Flaherty KR et al.: Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N Engl J Med 2019;381:1718-1727. doi: 10.1056/nejmoa1908681.
5. de Andrade J et al.: The Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network (IPFnet): Diagnostic and Adjudication Processes. Chest 2015;148:1034-1042. doi: 10.1378/chest.14-2889.
6. King TE Jr et al.: A Phase 3 Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2014;370:2083-2092. doi: 10.1056/nejmoa1402582.
7. Martinez FJ et al.: Randomized Trial of Acetylcysteine in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2014;370:2093-2101. doi: 10.1056/nejmoa1401739.
8. Richeldi L et al.: Nerandomilast in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2025;392:2193-2202. doi: 10.1056/nejmoa2414108.
9. Maher TM et al.: Nerandomilast in Patients with Progressive Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2025. doi: 10.1056/nejmoa2503643.
10. Wijsenbeek MS et al.: Nerandomilast in progressive pulmonary fibrosis: data from the whole follow-up period of the FIBRONEER-ILD trial. Eur Respir J 2026;68:2501899. doi: 10.1183/13993003.01899-2025.
11. IPF-Leitlinie: Neue Empfehlungen bei idiopathischer Lungenfibrose. Pneumo News 2015;7:10-11. Historischer Kurzbericht zur damaligen Leitlinie, keine eigenständige Leitlinie. doi: 10.1007/s15033-015-0214-8.

Leitlinien

1. S2k-Leitlinie: Pharmakotherapie der idiopathischen Lungenfibrose (ein Update) und anderer progredienter pulmonaler Fibrosen. (AWMF-Registernummer: 020 - 025), Fassung 2022. Behr J et al.: Pneumologie 2023;77:94-119. doi: 10.1055/a-1983-6796. Langfassung einschließlich Erratum [LL1]
2. Internationale ATS/ERS/JRS/ALAT-Leitlinie: Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults: An Official Clinical Practice Guideline. Raghu G et al.: Am J Respir Crit Care Med 2022;205:e18-e47. doi: 10.1164/rccm.202202-0399st. Langfassung [LL2]
3. S2k-Leitlinie: Diagnostik der idiopathischen Lungenfibrose. (AWMF-Registernummer: 020 - 016), Dezember 2019. Historische diagnostische Referenz; keine Grundlage für den Zulassungsstand der Pharmakotherapie 2026. Langfassung der damaligen Fassung [LL3]

Fachinformationen und Sicherheitsmitteilungen

1. Esbriet (Pirfenidon): Fachinformation, insbesondere Abschnitte 4.1-4.8. Deutsche Fachinformation. EMA-Zulassungsinformationen [FI1]
2. Ofev (Nintedanib): Fachinformation, insbesondere Abschnitte 4.1-4.8 einschließlich pädiatrischer Anwendungsgebiete. Deutsche Fachinformation [FI2]
3. Jascayd (Nerandomilast): Europäische Produktinformation, insbesondere Abschnitte 4.1-4.8. Deutsche Fachinformation. EMA-Zulassungsinformationen; EU-Zulassung vom 15. Juli 2026 [FI3]
4. Roche Pharma AG: Rote-Hand-Brief zu Esbriet (Pirfenidon): Wichtiges Sicherheitsupdate und neue Empfehlungen zur Prävention arzneimittelinduzierter Leberschäden, 29.10.2020. Sicherheitsmitteilung mit Verlinkung zum Rote-Hand-Brief [FI4]