Gebärmutterhalskrebs (Cervixkarzinom) – Labordiagnostik

Krebsfrüherkennungsmaßnahmen (KFEM) / Cervixkarzinom-Screening

Asymptomatische Frauen mit einem Durchschnittsrisiko für ein Cervixkarzinom (Gebärmutterhalskrebs) sollen folgende Untersuchungen durchführen lassen:

• Cervixkarzinom-Screening: Gesetzlich verankert ist der zytologische Abstrich (Pap-Test) einmal im Jahr ab dem 20. Lebensjahr. Seit 2018 soll das Screening wie folgt erfolgen:
  • Ab dem 20. Lebensjahr: jährliche Tastuntersuchung
  • 20-34. Lebensjahr: jährlicher Pap-Abstrich (Cervixabstrich)
  • Ab dem 35. Lebensjahr: alle 3 Jahre Kombinationsuntersuchung (HPV-Test und Pap-Abstrich)
• Abklärung auffälliger Befunde:
  • Auffällige Pap-Tests (IIw, III, IIID) → Abklärung durch Zytologie (Zelluntersuchung) oder Kolposkopie (Untersuchung des Gebärmutterhalses mit einer Lupe).
  • Bei Frauen zwischen 30-34 Jahren mit auffälligem Befund → HPV-Test als Abklärungs- bzw. Triagetest oder Kolposkopie.
  • HPV-Test = molekularer Nachweis von HPV-DNA (Erbgut von humanen Papillomaviren); Differenzierung zwischen low-risk- und high-risk-Typen. Bei positivem HPV-Test wird aktuell eine zusätzliche Abklärung mittels Zytologie empfohlen [4, 5].
  • Ein 5-jähriges Screeningintervall mit HPV-Test (≥ 30 Jahre) bietet mehr Sicherheit als ein 3-jähriges Intervall mit Zytologie [3].
  • Negativer HPV-Test schließt CIN 3+ (Carcinoma in situ, frühes Krebsstadium) zuverlässiger und länger aus als eine unauffällige Zytologie.
• Biomarker zur Abschätzung der onkogenen Aktivität:
  • p16 (Tumorsuppressorprotein)
  • Ki-67 (Proliferationsmarker = Zellteilungsmarker)
  • Aussagekräftig ist nur der gleichzeitige Nachweis beider Marker in einer Zelle. Dies weist auf eine onkogene Transformation (bösartige Veränderung) hin und indiziert eine Differentialkolposkopie mit Probeexzision (Gewebeentnahme).
  • Bei HPV-positiven Frauen lässt sich durch p16/Ki-67 das Risiko für Cervixkarzinom-Vorstufen besser einschätzen [9].
    • Positiver Pap-Test: Fünf-Jahres-Risiko für ≥ CIN2 (hochgradige Krebsvorstufe) = 31 % versus 25 % bei zusätzlicher Doppelfärbung.
    • Negativer p16/Ki-67-Test: Risiko für ≥ CIN2 = 8,5 % versus 12,3 % bei unauffälligem Pap.
    • Mögliche Konsequenz: Bei HPV-positiven Frauen und negativem Biomarker-Test könnte das Screeningintervall auf 3 Jahre verlängert werden.
• HPV L1 Kapsidprotein-Nachweis:
  • Immunzytochemischer Nachweis im Abstrichpräparat.
  • Nachweisbar → Hinweis auf erfolgreiche Immunabwehr.
  • Nicht nachweisbar → erhöhtes Progressionsrisiko zum Cervixkarzinom.
• Differentialkolposkopie mit Biopsie (Gewebeprobe):
  • Indiziert bei high-risk-HPV ohne Zwischenschritte (Biomarker/L1).

Weitere Hinweise

• Erste Ergebnisse der COMPASS-Studie: HPV-Testung zeigte eine signifikant höhere CIN2+-Detektionsrate (hochgradige Krebsvorstufe) als die Pap-Untersuchung (1,0 % vs. 0,1 %) [7].
• Die U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) empfiehlt Frauen im Alter von 30–65 Jahren den HPV-Test alle 5 Jahre auch ohne Pap-Test [8].
• Nicht alle Cervixkarzinome sind HPV-assoziiert: In 8 von 178 Primärtumoren (Ersttumoren) fanden sich keine Hinweise auf HPV-Onkogene; diese Tumoren ähnelten molekular dem Endometriumkarzinom (Gebärmutterschleimhautkrebs) [6].
• Hinweis: Bei Dysplasien (Gewebeveränderungen) mit Hochrisiko-HPV ist bei jeder dritten Frau auch ein analer Pap-Test auffällig [2].

Diagnostisches Prozedere bei auffälliger, rezidivierender Zytologie

• Pap IIID/IVA → Kolposkopie und Biopsie
  • CIN I (leichte Gewebeveränderung) → Kontrolle
  • CIN II/III (mittlere bis schwere Gewebeveränderung) → operative Entfernung (s. Operation: präinvasive Läsionen)
• Pap IVB → Kolposkopie und Biopsie
  • CIN III (schwere Gewebeveränderung) → Operation
  • Invasives Karzinom (eingewachsener Krebs) → Operation

Cervixkarzinom-Screening – Status quo [10]

• HPV-Testung ist der Zytologie in der Detektion von Krebsvorstufen überlegen.
• Notwendig ist jedoch eine höhere Abklärungsrate.
• Bis zu 10 % falsch-negative HPV-Testergebnisse sind möglich (testspezifisch).
• Einfluss auf Inzidenz und Mortalität des Cervixkarzinoms muss langfristig weiter evaluiert werden.

Labordiagnostik bei Cervixkarzinom

Laborparameter 2. Ordnung – in Abhängigkeit von den Ergebnissen der Anamnese, der körperlichen Untersuchung und den obligaten Laborparametern – zur differentialdiagnostischen Abklärung

• Tumormarker (histologieabhängig):
  • Plattenepithelkarzinome (Krebs aus Plattenepithelzellen): SCC (Marker der ersten Wahl)
  • Adenokarzinome (Drüsenkrebs): CEA, CA 125
• Präoperative Laboruntersuchungen:
  • Kleines Blutbild
  • Urinstatus (Schnelltest auf: pH-Wert, Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Nitrit, Eiweiß, Glucose, Blut), Sediment, ggf. Urinkultur (Erregernachweis, Resistogramm)
  • Elektrolyte: Calcium, Chlorid, Kalium, Magnesium, Natrium, Phosphat
  • Leberparameter: Alanin-Aminotransferase (ALT, GPT), Aspartat-Aminotransferase (AST, GOT), Glutamat-Dehydrogenase (GLDH), Gamma-Glutamyl-Transferase (Gamma-GT, GGT), alkalische Phosphatase, Bilirubin
  • Nierenparameter: Harnstoff, Kreatinin, ggf. Cystatin C bzw. Kreatinin-Clearance
  • Gerinnungsparameter: PTT, Quick

Hinweis: Rund 80 % der Cervixkarzinome sind Plattenepithelkarzinome (Krebs aus Plattenepithelzellen).

Literatur

1. Mayrand MH, Duarte-Franco E, Rodrigues I et al.: Human papillomavirus DNA versus Papanicolaou screening tests for cervical cancer. N Engl J Med 2007;357:1579-1588
2. Lammé J et al.: Concurrent Anal Human Papillomavirus and Abnormal Anal Cytology in Women With Known Cervical Dysplasia. Obstet Gynecol 2014, online 7. Juli; doi: 10.1097/AOG.0000000000000370
3. Ronco G, Dillner J, Elfstrom KM et al.: Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four european randomised controlled trials. Lancet 2013;383:524-532
4. Dijkstra MG, van Niekerk D, Rijkaart DC, van Kemenade FJ, Heideman DAM, Snijders PJF et al.: Primary hrHPV DNA testing in cervical cancer screening: how to manage screen-positive women? A POBASCAM trial substudy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014;23(1):55-63
5. Rijkaart DC, Berkhof J, van Kemenade FJ, Coupe VMH, Hesselink AT, Rozendaal L et al.: Evaluation of 14 triage strategies for HPV DNA-positive women in population-based cervical screening. Int J Cancer 2012;130(3):602-610
6. The Cancer Genome Atlas Research Network: Integrated genomic and molecular characterization of cervical cancer. Nature (2017) doi:10.1038/nature21386
7. Canfell K et al.: Cervical screening with primary HPV testing or cytology in a population of women in which those aged 33 years or younger had previously been offered HPV vaccination: Results of the Compass pilot randomised trial. PLoS Med 14(9): e1002388. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002388
8. U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) Final Recommendation Statement: Screening for Cervical Cancer 8. 21. 2018
9. Clarke MA et al.: Five-Year Risk of Cervical Precancer Following p16/Ki-67 Dual-Stain Triage of HPV-Positive Women. JAMA Oncol. 2018; online 11. Oktober. doi: https://dx.doi.org/10.1001/jamaoncol.2018.4270

Leitlinien

1. S3-Leitlinie: Prävention des Zervixkarzinoms. (AWMF-Registernummer: 015 - 027OL), März 2020 Langfassung