Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Das kolorektale Karzinom (KRK) kann pathogenetisch in drei Kategorien eingeteilt werden:

• 70 % treten sporadisch auf ("Adenom-Karzinom-Sequenz“)
• 20-30 % durch Polymorphismen und Gen-Loci mit einer niedrigen Penetranz in Kombination mit diversen Umweltfaktoren. Diese führt zur Entstehung des familiären (polygenen) KRK
• Ca. 5 % aller KRK sind hereditären Ursprungs

Vorläuferläsionen sind Adenome (IEN) des Gastrointestinaltrakts (Magen-Darm-Trakt), aus denen sich nach unterschiedlichen Zeitabständen (mehrere Monate bis Jahre) Adenokarzinome entwickeln können.

Adenome werden gemäß der WHO in niedriggradige (LGIEN = leichtgradige intraepitheliale Neoplasie) und hochgradige (HGIEN = hochgradige intraepitheliale Neoplasie) Formen eingeteilt.

Histologisch werden die Adenome nach folgendem Wachstumsmuster unterteilt: 

• tubuläre Adenome mit > 80 % tubulärem Baumuster (70-80 % aller Adenome und ca. 90 % der Adenome < 1 cm)
• villöse Adenome (> 80 % villöse Strukturen) beziehungsweise tubulo-villöse Adenome (20-80 % villöse Anteile) Adenome (insgesamt ca. 20 % aller Adenome).

Neben der Adenom-Karzinom-Sequenz bestehen weitere Pfade der sporadischen Karzinogenese:

• serratierte Karzinogenese (Vorläuferläsion: "sessiles serratiertes Adenom (SSA)“ [typischerweise > 5 mm, flach erhaben und liegt im rechtsseitigen Kolon]
  Beachte: Die SSA sind endoskopisch relativ schwer zu erkennen; können deshalb eine wesentliche Ursache der sog. Intervallkarzinome sein.
• Mischtyp, der molekulargenetische Charakteristika der beiden anderen Karzinogenesewege vereint [Vorläuferläsionen: "traditionelles serratiertes Adenom (TSA)" oder villöses Adenom]

Die meisten kolorektalen Karzinome entstehen über Jahre aus Adenomen – sogenannte Adenom-Karzinom-Sequenz. Eine Anhäufung von Mutationen (Veränderungen im Erbmaterial) sind dafür verantwortlich. Der Adenomgipfel tritt circa 10 Jahre vor Ausbruch eines Karzinoms auf. Mit zunehmender Größe des Adenoms nimmt auch das Risiko zu, an einem invasiven Karzinom zu erkranken. Die Ursachen der Genveränderungen, die schließlich für den Übergang einer normalen Darmschleimhautzelle in eine Krebszelle verantwortlich sind, lassen sich meist nicht genau identifizieren. Es handelt sich dabei um ein multifaktorielles Geschehen.

Die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) ist dadurch gekennzeichnet, dass im Darm unzählige Polypen auftreten. Diese entarten bei der FAP zu 100 % (= obligate Präkanzerose), meist schon ab dem 15. Lebensjahr! sind 1 von 10.000 Menschen ist von dieser Erkrankung betroffen. Beginn des Darmkrebs-Screenings inkl. Koloskopie bereits ab dem 10. Lebensjahr.
Die MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) ist die wichtigste Differentialdiagnose der FAP. Der Phänotyp entspricht meist dem einer AFAP; auch bei der MAP ist das Lebenszeitrisiko für ein KRK sehr hoch. Aufgrund des autosomal-rezessiven Erbgangs besteht aber ein nur geringes Erkrankungsrisiko bei Kindern eines Patienten und heterozygoten Anlageträgern. Die Diagnosestellung ist in der Regel nur durch die molekulargenetische Untersuchung möglich.

Bei Menschen mit einer unerkannten Veranlagung für HNPCC (engl. heredetery non-polyposis colorectal cancer; hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis, auch als "Lynch-Syndrom" bezeichnet; s. u.) beträgt das Risiko einer Darmkrebserkrankung über 80 Prozent. Dieses Risiko lässt sich allerdings nicht durch das vermehrte Auftreten von Adenomen erkennen – die Kolonkarzinome entwickeln sich bei der HNPCC nicht auf dem Boden von Adenomen bzw. Polypen. Aufgrund dieser Tatsache ist ein intensiviertes Früherkennungsprogramm erforderlich. Meist wird diese Veranlagung erst vermutet, wenn auch Verwandte im jüngeren Alter am Kolonkarzinom erkrankt sind oder waren. 

Beachte: Eine familiäre Häufung ist nicht immer mit einem genetischen Risiko gleichzusetzen. In einer Fall-Kontroll-Studie zum KRK-Risiko ergänzen sich Familienanamnese und ein genetischer Risikotest in der Vorhersage. Zum allgemeinen Erstaunen gab es zwischen den Patienten mit einer positiven Familienanamnese und denen mit einem hohen genetischen Risikoscore kaum Überschneidungen. Patienten, die sowohl einen erhöhten genetischen Risikoscore hatten und bei denen außerdem andere Familienmitglieder an einem kolorektalen Karzinom erkrankt waren, hatten ein 6-fach erhöhtes Risiko für ein KRK [23].

Mikrobiom und Kolonkarzinom

Eine begleitende Metagenom-Analyse zeigt [28], dass einige Darmbakterien (u. a. Fusobacterium nucleatum) vermehrt Moleküle produzieren, die für die Krebsentstehung verantwortlich sein könnten. Es lässt sich eine "genetische Signatur" nachweisen, mit der sich die Darmflora von Krebspatienten und Gesunden gut unterscheiden ließ: Die Grenzwertoptimierungs­kurve (AUROC), die Sensitivität und Spezifität kombiniert, erreichte einen Wert von 0,80 (0,5 ist Zufall, 1,0 Gewissheit.
Die Autoren folgerten zudem aus ihren Ergebnissen, dass die Tatsache einer erhöhten Produktion von sekundären Gallensäuren aus KRK-Metagenomen auf eine metabolische Verbindung zwischen krebsassoziierten Darmmikroben und einer fett- und fleischreichen Ernährung schließen lässt.

Das Darmbakterium Streptococcus gallolyticus ssp. gallolyticus (SGG) könnte möglicherweise eine wichtige ätiologische Komponente in der KRK-Entwicklung darstellen. Antikörper gegen SGG-Proteine fanden sich häufiger bei Teilnehmern einer Studie, die später an Darmkrebs erkrankten, als bei solchen, die krebsfrei blieben [22].

Durch Dysbiose nach Antibiotikagabe ist das Risiko für ein Kolonkarzinom ebenfalls erhöht (s. u.: Medikamente).

BMMFs und Kolonkarzinom

Die „Bovine Meat and Milk Factors“(BMMFs) können sich in menschlichen Zellen vermehren und bilden dort ein Proteinprodukt Rep, das sie für ihre Vermehrung benötigen. Allerdings enthalten nicht die Krebszellen selbst das Rep-Protein, sondern die Zellen in der nächsten Umgebung der Tumoren. Das Rep-Protein ist insbesondere in der Lamina propria, der unter der Darmschleimhaut gelegenen Bindegewebsschicht, nachweisbar. Dort ließen sich Entzündungen mittels des Makrophagen-Marker CD68 nachweisen. Bei den Krebspatienten wiesen 7,3 Prozent aller Darmzellen in der Tumorumgebung das kombinierte Rep/CD68 Signal auf. Bei den Darmzellen der Kontrollgruppe waren es mit nur 1,7 Prozent signifikant weniger.
Fazit: „Die Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass der Konsum von Milch und Rindfleisch ursächlich mit der Entstehung von Darmkrebs in Zusammenhang steht [34]".

HPV-Infektion und Analkarzinom

Beim Analkarzinom (Analkrebs) ist in 80 bis 85 % der Fälle eine Infektion mit humanen Papillomviren (HPV) ursächlich [29].

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

• Genetische Belastung
  
  • In einer deutschen Fall-Kontroll-Studie DACHS mit knapp 4.450 Patienten und 3.480 gesunden Kontrollen wurde festgestellt, dass die 100 Einzelnukleotidpolymorphismen (SNP), für die ein Einfluss auf das Darmkrebsrisiko bekannt sind, je nach Berechnungsmethode nur 10-23 % des Darmkrebsrisikos erklären; dieses zeigt, dass das große Restrisiko möglicherweise auf das Konto eines familiär erlernten Lebensstils beruht [31].
  • Erstgradige Verwandte
    • von Patienten mit kolorektalen Polypen haben ein erhöhtes Risiko (+62 %), an Kolonkarzinomen zu erkranken (gilt insbesondere für Karzinome, die vor dem 50. Lebensjahr auftreten) [36]
    • von Darmkrebspatienten: 1,7-2,0-faches Darmkrebsrisiko als der Bevölkerungsdurchschnitt
      
      • Lebenszeitrisiko für Geschwister liegt bei 7 % und damit 1,7-mal so hoch wie bei Menschen ohne positive Familienanamnese; ähnliches gilt auch für Halbgeschwister (Lebenszeitrisiko von 6 %) [27]
  • Zweitgradige Verwandte von Darmkrebspatienten: 1,3-fache erhöhtes Risiko
  • Verwandte von Patienten, die im Alter von unter 40 Jahren erkrankt sind: höchstes Risiko (hazard ratio [HR], 2.53; 95 % Konfidenzintervall [CI], 1.7-3.79) [17]
  • Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
    • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
      • Gene: AURKA, GATA3, SMAD7, TCF7L2
        
      • SNP: rs4779584 in einer intergenischen Region
        • Allel-Konstellation: CT (1,23-fach)
        • Allel-Konstellation: TT (1,70-fach)
      • SNP: rs6983267 in einer intergenischen Region
        • Allel-Konstellation: GT (1,39-fach)
        • Allel-Konstellation: GG (1,68-fach)
      • SNP: rs2273535 im Gen AURKA
        • Allel-Konstellation: TT (1,5-fach)
          
      • SNP: rs4143094 im Gen GATA3
        • Allel-Konstellation: TT (1,39-faches Risiko durch Konsum von rotem Fleisch)
        • Allel-Konstellation: GT (1,17-faches Risiko durch Konsum von rotem Fleisch)
        • Allel-Konstellation: GG (geringes Risiko für Kolonkarzinom beim Konsum von rotem Fleisch)
      • SNP: rs7903146 im Gen TCF7L2
        
        • Allel-Konstellation: CT (1,12-fach)
        • Allel-Konstellation: TT (1,25-fach)
      • SNP: rs4939827 im Gen SMAD7
        • Allel-Konstellation: CT (0,86-fach)
        • Allel-Konstellation: CC (0,73-fach)
  • Genetische Erkrankungen
    • Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP); Mutation des Adenomatosis-polyposis-coli(APC)-Gens; autosomal-dominant; insbesondere wenn die Betroffenen bei Krankheitsbeginn jünger als 50 Jahre alt waren! sowie wenn nahe Verwandte an anderen Krebsarten, zum Beispiel Mammakarzinom (Brustkrebs), Ovarialkarzinom (Eierstockkrebs) oder Endometriumkarzinom (Gebärmutterkrebs), erkrankt sind
      Polypen: Adenome, > 100 bis > 1.000 Polypen; Adenome ab 10. und KRK ab 20. Lebensjahr; obligate Präkanzerose (Entartungsrisiko relativ hoch)
    • HNPCC (engl. "Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer"; hereditäres non-polyposis colorectal carcinoma; Lynch-Syndrom (LS); etwa jede 500. Person trägt eine pathogene Mutation)
      autosomal-dominant (Keimbahnmutation der DNA-Reparatur­enzyme; eines der vier Gene MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 zeigt eine Mutation); Polypen: Adenome, einzelne bis > 30 Polypen; mittleres Alter bei KRK-Diagnose 40 Jahre
      Neben dem erhöhten Risiko für frühe kolorektale Karzinome erkranken Mutationsträgerinnen gehäuft an Endometrium- und Ovarialkarzinom.
      Dermatologische Tumoren wie Talgdrüsenadenome können ebenfalls mit HNPCC assoziiert sein.
      Beachte: Das mittlere Erkrankungsrisiko für eine Endometriumkarzinom beträgt in solchen Fällen ca. 45 Jahre.
      
    • Weitere Polyposis-Syndrome:
      • autosomal-dominanter Erbgang: Gardner-Syndrom, Peutz-Jeghers-Syndrom, familiäre juvenile Polyposis (FJP), Cowden-Syndrom, Turcot-Syndrom mit Polyposis
      • unklarer Erbgang: hyperplastische Polyposis
        [erbliche gastrointestinale Polyposis-Syndrome sind für ca. 1 % aller Fälle von Kolonkarzinome verantwortlich]
• Anamnese:
  • Jedes histologisch (feingeweblich) nachgewiesene Adenom stellt ein erhöhtes Risiko für ein kolorektales Karzinom dar. Dies gilt insbesondere für:
    
    • multiple (≥ 3) Adenome
    • große (> 1 cm) Adenome
  • Zustand nach Mammakarzinom (Brustkrebs)

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  
  • Studien zeigen eine Assoziation zwischen dem Verzehr größerer Mengen an rotem Fleisch, d. h. Muskelfleisch von Schwein, Rind, Lamm, Kalb, Hammel, Pferd, Schaf, Ziege, und dem vermehrten Auftreten von Kolonkarzinomen (Dickdarmkrebs) sowie der Gesamttumormortalität (krebsbedingte Sterblichkeit) [40-42]. 
    • Rotes Fleisch wird von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als "wahrscheinlich karzinogen für den Menschen", das heißt als krebserregend, eingestuft.
    • Fleisch- und Wurstwaren werden als sogenanntes „definitives Gruppe 1-Karzinogen“ eingestuft und sind damit vergleichbar (qualitativ, aber nicht quantitativ) mit der kanzerogenen (krebserregenden) Wirkung des Tabakrauchens. Zu den Fleischwaren zählen Produkte, deren Fleischbestandteil durch Verarbeitungsverfahren wie Salzen, Pökeln, Räuchern oder Fermentieren haltbar gemacht bzw. im Geschmack verbessert wurde: Würstchen, Wurstwaren, Schinken, Corned beef, Dörrfleisch, luftgetrocknetes Rindfleisch, Fleischkonserven. Der tägliche Verzehr von 50 g Fleischwaren (das entspricht zwei Scheiben Wurst) steigert das Risiko für ein Kolonkarzinom um 18 %, ein täglicher Verzehr von 100 g rotem Fleisch um 17 % [16].
    • Andere Studien weisen darauf hin, dass mit dem Fleisch aufgenommenes Eisen zur Risikoerhöhung beitragen könnte, da Eisen die Bildung schädlicher Nitrosoverbindungen im Körper fördern kann. Rotes Fleisch oder Fleischwaren haben im Durchschnitt einen höheren Eisengehalt als Geflügel, weshalb dessen Verzehr das Darmkrebsrisiko in dieser Studie nicht beeinflusst haben könnte [2].
    • In einer Metaanalyse mehrerer prospektiver Kohortenstudien konnte ein erhöhtes Risiko für kolorektale Karzinome bei sehr hohem Fleischverzehr von Rindfleisch und Lammfleisch nachgewiesen werden. Schweinefleisch stand nicht mit einem erhöhten Krebsrisiko in Zusammenhang [13].
    • Studien an Ratten mit chemisch-induziertem Kolonkarzinom (chemisch-herbeigeführtem Dickdarmkrebs) zeigten einheitlich, dass das mit der Nahrung aufgenommene Hämoglobin (roter Blutfarbstoff) und rotes Fleisch Läsionen (Gewebeschädigungen) im Darm als Vorstufe eines Karzinoms (Tumors) begünstigen. Der Mechanismus ist noch unbekannt, jedoch hat Häm-Eisen einen katalytischen (beschleunigenden) Effekt auf die endogene (körpereigene) Bildung kanzerogener (krebsfördernder) Nitrosoverbindungen sowie auf die Bildung zytotoxischer (zellschädigender) und genotoxischer (erbgutschädigender) Aldehyde mittels Lipidperoxidation (Umwandlung von Fettsäuren, wobei freie Radikale entstehen) [4].
    • Hämeisen, aber nicht anorganisches Eisen, fördert die ROS-Produktion (engl. reactive oxygen species, ROS) und die oxidative DNA-Schädigung in HCEC- und CRC-Zellen (HCEC = human colon epithelial cells/menschliche Dickdarmzellen; CRC = kolorektale Karzinom/Kolon- und Rektumkarzinom (Dickdarm- und Mastdarmkrebs)) [33].
    • Weitere Studien beschreiben tierisches Protein als unabhängigen Risikofaktor. Bei proteinreicher Kost treten vermehrt Proteine, Peptide und Harnstoff ins Kolon über. Als Endprodukt des bakteriellen Metabolismus entstehen Ammoniumionen, die zytotoxisch wirken [3].
  • Zu geringer Fischkonsum; inverse Korrelation zwischen Fischkonsum und Erkrankungsrisiko [10]
  • Zu geringer Obst- und Gemüseverzehr; teilweise bedingt durch damit verbundene geringere Zufuhr von Ballaststoffen
    • Sowohl in der Prävention als auch in der Therapie zeigen Ballaststoffe große Wirkung:
      • Nach einer Metaanalyse von 25 prospek­tiven Beobachtungsstudien sinkt das Darmkrebsrisiko pro 10 Gramm Ballaststoffe um 10 % [43].
      • Ballaststoffe verkürzen die Transitzeit des Stuhls im Darm, wodurch dieser weniger karzinogene (krebserregende) Stoffe aufnimmt. Bereits eine Erhöhung der Ballaststoffzufuhr um 5 g pro Tag kann die darmkrebsspezifische Mortalität (Sterblichkeit) um 18 % senken. Ballaststoffe aus Getreideprodukten scheinen am stärksten vor einem Kolonkarzinom (Dickdarmkrebs) zu schützen [43, 46].
      • Eine Beobachtungsstudie zeigte zudem, dass eine Ernährung, die reich an Ballaststoffen ist, selbst dann noch die Überlebenschancen bei Kolonkarzinom erhöht, wenn die Ernährung erst nach der Diagnosestellung umgestellt wird [44, 45]. So sank die Gesamtmortalität um 14 %, wenn die tägliche Ballaststoffzufuhr um 5 Gramm erhöht wurde [44].
  • Heterozyklische aromatische Amine (HAA) – diese entstehen ausschließlich beim Erhitzen (> 150 °C) von Lebensmitteln (v. a. Fleisch und Fisch) und gelten als kanzerogen. HAA entwickeln sich hauptsächlich in der Kruste. Je stärker gebräunt das Fleisch ist, desto mehr HAA entstehen. Personen, die eine hohe Aufnahme an HAA haben, haben ein um 50 Prozent höheres Risiko, Polypen (Adenome) des Kolons (Dickdarms) zu entwickeln, die häufig Präkanzerosen (Vorstufen) für das Kolonkarzinom (Dickdarmkrebs) sind [5].
  • Zu fettreiche Kost (hohe Aufnahme von gesättigten Fettsäuren tierischen Ursprungs und von der mehrfach ungesättigten Fettsäure Linolsäure (Omega-6-Fettsäure), enthalten in Distel-, Sonnenblumen- und Maiskeimöl) sowie arm an komplexen Kohlenhydraten und Ballaststoffen
  • Zuckerhaltige Süßgetränke – ≥ 2 Getränke führen zu einem mehr als 2-fach erhöhten Risiko, vor dem 50. Lebensjahr an einem Kolonkarzinom zu erkranken [35]. 
  • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – u. a. nicht ausreichende Versorgung mit Vitamin C und D, Calcium (Calcium bindet Promotoren wie Gallensäuren) und Selen; siehe Prävention mit Mikronährstoffen
• Genussmittelkonsum
  
  • Alkohol (Frau: > 20 g/Tag; Mann: > 30 g/Tag); ≥ 50 g/Tag Alkohol signifikanter Anstieg der Kolorektalkarzinom-Mortalität (Sterberate) [9]
  • Tabak (Rauchen)
• Körperliche Aktivität
  
  • Bewegungsmangel
    • > 14 Stunden TV-Konsum pro Woche als ein Maß für Bewegungsmangel erhöht die Wahrscheinlichkeit für ein Kolorektalkarzinom bereits im Alter unter 50 um fast 70 % [26]
    • hohe kardiorespiratorische Fitness (Durchschnitt 13,0 MET ≈ 13-Fache des Grundumsatzes) im mittleren Lebensalter führte zu einer um 44 % reduzierten Darmkrebsmortalität (Darmkrebssterberate) [14]
  • “Vielsitzer" (24 % höheres Risiko) [6]
• Psycho-soziale Situation
  • Hoher Arbeitsstress: + 36 % Kolorektalkarzinom (Karzinome des Kolons (Dickdarm) und des Rektums (Mastdarm)) [25]
  • Nachtarbeit – gemäß der Einschätzung der International Agency for Research on Cancer (IARC) gilt die Schichtarbeit als "wahrscheinlich kanzerogen" (Gruppe-2A-Karzinogen) [30]
• Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas) [1]:
  
  • Pro 5 kg Gewichtszunahme Anstieg des Risikos für ein Kolonkarzinom um 5 % [11] 
  • Übergewichtige oder adipöse Teenager im Teenageralter (17 Jahre) [21]: 
    • 50 Prozent erhöhtes Risiko auf ein späteres Kolonkarzinom für übergewichtige oder adipöse Teenager
    • 70 Prozent erhöhtes Risiko auf ein Rektumkarzinom für adipöse Männer; adipöse Frauen ca. 100 Prozent erhöht
    • Übergewicht war nicht signifikant mit einem Rektumkarzinom (Mastdarmkrebs) assoziiert
  • Eine starke Gewichtszunahme im jungen Erwachsenenalter war mit erhöhtem Darmkrebsrisiko verbunden [15].
  • Kumuliertes lebenslange Übergewicht spielt eine größere Rolle für das CRC-Risiko, als durch traditionelle Analysen geschätzt wird, die auf BMI-Messungen an einem einzigen Punkt basieren [39].
  • Zunahme des Taillenumfangs und des Leptinrezeptors sowie ein hoher HbA_1c-Wert [20]
• Androide Körperfettverteilung, das heißt abdominales/viszerales, stammbetontes, zentrales Körperfett (Apfeltyp) – es liegt ein hoher Taillenumfang bzw. ein erhöhter Taille-Hüft-Quotient (THQ; englisch: waist-to-hip-ratio (WHR)) vor; vermehrtes Bauchfett wirkt stark atherogen und fördert inflammatorische Prozesse ("Entzündungsprozesse")
  Bei der Messung des Taillenumfangs gemäß der Richtlinie der International Diabetes Federation (IDF, 2005) gelten folgende Normwerte:
  
  • Männer < 94 cm
  • Frauen < 80 cm
  Die Deutsche Adipositas-Gesellschaft veröffentlichte 2006 etwas moderatere Zahlen für den Taillenumfang: < 102 cm bei Männern und < 88 cm bei Frauen.

Krankheitsbedingte Ursachen

• Chronisch-entzündliche Darmerkrankung (CED; engl.: inflammatory bowel disease, IBD) – Auftreten von Colitis ulcerosa, primärer sklerosierender Cholangitis und postentzündlichen Polypen bei Patienten mit CED erhöht das Risiko für kolorektale Karzinome [8]
• Colitis ulcerosa
• Diabetes mellitus Typ 2
  • Diabetikern ohne Verwandte mit Kolonkarzinom (Darmkrebs) haben ein ähnlich hohes Darmkrebsrisiko wie bei familiär vorbelasteten Nicht-Diabetikern [32].
  • Diabetiker, bei deren Verwandten ersten Grades ein Kolonkarzinom diagnostiziert wurde, hatten gegenüber der Allgemeinbevölkerung ein etwa 7-fach erhöhtes Risiko, bereits unter 50 Jahren selbst Darmkrebs zu entwickeln [32].
• Krebserkrankungen, wie zum Beispiel Mammakarzinom (Brustkrebs), Ovarialkarzinom (Eierstockkrebs) oder Endometriumkarzinom (Gebärmutterkrebs)
• Morbus Crohn – chronisch-entzündliche Darmerkrankung; sie verläuft meist in Schüben und kann den gesamten Verdauungstrakt befallen; charakterisierend ist der segmentale Befall der Darmmukosa (Darmschleimhaut), das heißt es können mehrere Darmabschnitte befallen sein, die durch gesunde Abschnitte voneinander getrennt sind
• Zöliakie (gluteninduzierte Enteropathie) – chronische Erkrankung der Dünndarmmukosa (Dünndarmschleimhaut), die auf einer Überempfindlichkeit gegen das Getreideeiweiß Gluten beruht

Labordiagnosen – Laborparameter, die als unabhängige Risikofaktoren gelten

• Hypercholesterinämie (erhöhtes Gesamtcholesterin) [12]
  
• Hypertriglyzeridämie [12, 48]
  
• Matrix-Metalloproteinase-7 (MMP-7) im Serum erhöht – bei Patienten mit Kolonkarzinom (bei Kaukasier und Asiaten) [7]
• Nüchterninsulin-Serumspiegel erhöht [38]

Medikamente

• Antibiotika
  • Patienten, die im Kindesalter oft Antibiotika einnehmen mussten, haben als Erwachsene ein signifikant erhöhtes Darmkrebsrisiko von bis zu 17 % [37].
  • Patienten, die im Alter zwischen 20 und 39 Jahren über zwei Monate oder länger Antibiotika erhalten haben, hatten im Alter bei einer Vorsorgekoloskopie zu 36 % häufiger Kolonpolypen (Darmpolypen) [19].
  • Erhöhtes Risiko für die Schädigung des Darmmikrobions unter Aminoglykosiden (+53 %) und reduziertes Risiko unter Penicillinen (-17 %); reduziertes Darmkrebsrisiko (Glykopeptide, Tetrazykline und Chinolone); erhöhtes Risiko (Carbapeneme, Makrolide).
    Antibiose über zwei Wochen: Risikoerhöhung in proximalen Kolon (+57 %); im Rektum ist das Risiko reduziert (-42 %) [47].

Operationen

• Ovarektomie (ein- oder beidseitig) – Eierstockentfernung: signifikante standardisierte Inzidenzrate (SIR) von 1,30 ( 95-Prozent-Konfidenzintervall von 1,26 bis 1,35) [18]:
  • Alter 15 bis 29 Jahre: SIR 1,10; 0,97-1,23
  • Alter 40-49 Jahre: SIR 1,26-1,19-1,33)
  höchste Risiko: ersten 4 Jahre nach der Ovarektomie (SIR 1,66; 1,51-1,81); Ovarektomie beidseitig: doppelt so häufig Erkrankung an einem Rektalkarzinom (Mastdarmkrebs), als bei Frauen, bei denen nur ein Ovar (Eierstock) entfernt wurde (SIR 2,28; 1,33-3,91)

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen)

• Nitrat im Trinkwasser (Nitrat wird im Körper zu Nitrit und N-Nitroso-Verbindungen umgewandelt); Personengruppe, die mit ≥ 16,75 mg/l der höchsten Belastung ausgesetzt war, hatte im Vergleich zu Personen, die mit < 0,69 mg/l am wenigsten Nitrat über das Trinkwasser aufgenommen hatten, ein beinahe 20 % höheres Risiko für ein kolorektales Karzinom (HR 1,16, 95 %-KI 1,08-1,25) [24].
  Fazit: Der Grenzwert von maximal 50 mg Nitrat pro Liter Trinkwasser gemäß der EU-Trinkwasserrichtlinie sollte überdacht werden.

Literatur

1. Andrew G Renehan, Margaret Tyson, Matthias Egger, Richard F Heller, Marcel Zwahlen: Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet, Volume 371, Issue 9612, Pages 569-578, 16 February 2008
2. Norat T, Bingham S, Ferrari P et al.: Meat, Fish, and Colorectal Cancer Risk: The European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Journal of the National Cancer Institute, 97(12):906-916, 2005
3. Biesalski HK, Fürst P, Kasper H, Kluthe R, Pölert W, Puchstein Ch, Stähelin HB: Ernährungsmedizin. Nach dem Curriculum Ernährungsmedizin der Bundesärztekammer. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2004
4. Bastide NM, Pierre FH, Corpet DE. Heme iron from meat and risk of colorectal cancer: a meta-analysis and a review of the mechanisms involved. Cancer Prev Res (Phila). 2011 Feb;4(2):177-84. Epub 2011 Jan 5. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0113
   
5. Rohrmann S, Hermann S, Linseisen, J: Heterocyclic aromatic amine intake increases colorectal adenoma risk: findings from a prospective European cohort study. Am J Clin Nutr 89: 1418-142, 2009. doi: 10.3945/ajcn.2008.26658
6. Schmid D et al.: Television Viewing and Time Spent Sedentary in Relation to Cancer Risk: A Meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2014; 106. doi:10.1093/jnci/dju098
   
7. Xing XJ, Gu XH, Ma TF: Relationship of serum MMP-7 levels for colorectal cancer: a meta-analysis. Tumor Biology July 2014 Date: 25 Jul 2014
   
8. Lutgens M, Vermeire S, Van Oijen M, Vleggaar F, Siersema P, van Assche G, Rutgeerts P5, Oldenburg B: A Rule for Determining Risk of Colorectal Cancer in Patients With Inflammatory Bowel Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014 Jul 17. pii: S1542-3565(14)01043-X. doi: 10.1016/j.cgh.2014.06.032.
9. Cai S, Li Y, Ding Y, Chen K, Jin M: Alcohol drinking and the risk of colorectal cancer death: a meta-analysis. Eur J Cancer Prev. 2014 Nov;23(6):532-9. doi: 10.1097/CEJ.0000000000000076.
10. Yu XF, Zou J, Dong J: Fish consumption and risk of gastrointestinal cancers: A meta-analysis of cohort studies. World J Gastroenterol. 2014 Nov 7;20(41):15398-412. doi: 10.3748/wjg.v20.i41.15398.
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