Therapieziele

• Stabilisierung der Lebensqualität
• Verbesserung und Erhalt der Selbstständigkeit in Bezug auf Beweglichkeit, Teilnahme am sozialen Leben und der eigenständigen Versorgung

Therapieempfehlungen

• Zur Verringerung der Autoimmunreaktion – die Immunsuppression muss über mehrere Jahre, häufig lebenslang, aufrechterhalten werden
  
  • Mittel der 1. Wahl: Immunsuppressiva – das einzig zugelassene nicht-steroidale Immunsuppressivum im Rahmen der Myasthenia gravis ist Azathioprin (AZA) – und Corticosteroide
  • bei schweren oder kritischen Verläufen:
    
    • Plasmaaustausch
    • i.v.-Immunglobuline (IVIG) – Einsatz vor allem bei myasthener Krise und bei Patienten vor Thymektomie, die nicht auf eine medikamentöse Therapie ansprechen; die Beatmungszeit kann durch den Einsatz der IVIG verkürzt werden
• Cholinesterase-Inhibitoren (Cholinesterasehemmer) – symptomatische Therapie: Verbesserung der neuromuskulären Erregungsübertragung durch Hemmung des Enzyms Acetylcholinesterase → Abbau von Acetylcholin im synaptischen Spalt wird verhindert → Konzentration und zeitliche Verfügbarkeit des Acetylcholins im synaptischen Spalt erhöht sich → Acetylcholinrezeptoren werden länger besetzt und bleiben aktiviert
  • Orale Gabe
    • Pyridostigminbromid – Medikament der Wahl für orale Langzeitbehandlung
      
    • bei Brom-Unverträglichkeit, Allergie oder Überempfindlichkeit gegenüber Bromid-haltigen Präparaten (selten): Ambenoniumchlorid
  • Intravenöse Verabreichung (Mittel der Wahl): Neostigin und Pyridostigmin
• Myasthenische Krise → intensivmedizinische Behandlung
  • Hämaphereseverfahren (Verfahren zur extrakorporalen apparative Auftrennung von Blut mit gezielter Entnahme bzw. Entfernung von Blutbestandteilen)
    • Plasmapherese – therapeutisches Verfahren zur effektiven Entfernung unerwünschter Antikörper 
    • Immunadsorption – therapeutisches Verfahren zur Entfernung von Autoantikörpern und Immunkomplexen bei Autoimmunerkrankungen unter Verwendung eines Adsorptionssystems
  • Intravenöse Immunglobuline (IVIG)
  • Methylprednisolon (Pulstherapie)
• Therapie-refraktäre generalisierte Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper-positive Myasthenia gravis*: Rituximab (monoklonaler Antikörper (IgG-1-kappa Immunoglobulin), der gegen das Oberflächenantigen CD20 gerichtet ist) [S2k-Leitlinie]; Eculizumab (monoklonaler Antikörper, der sich gegen den Komplementfaktor C5 richtet; s. u.); Ravulizumab (s. u.)
• Thymektomie (operative Entfernung der Thymusdrüse; s. u. "Operative Therapie")
• Tritt bei Patienten, die zunächst gut auf die Behandlung angesprochen haben, plötzlich eine Verschlechterung auf, sollten die Cholinesterase-Inhibitoren für einige Tage abgesetzt und eine Atemunterstützung bereitgestellt werden.

*Fehlendes Ansprechen („supoptimal or nonresponse") und andererseits nicht tolerable Nebenwirkungen auf die bisherigen Standard- und erweiterten Therapien gemäß den aktuellen einschlägigen Leitlinien.

Weitere Hinweise

• Eculizumab (monoklonaler (IgG2/4κ)Antikörper): richtet sich gegen den Komplementfaktor C5; indiziert zur Therapie der refraktären generalisierten Myasthenia gravis (gMG) bei Kindern und Jugendlichen ab sechs Jahren [5] und Erwachsenen, die Anti-Azetylcholin-Rezeptor (AChR)-Antikörper-positiv sind.
• Efgartigimod: blockiert gezielt den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn), der spezifisch das IgG1-Recycling einleitet, indem es IgG1 vor dem lysosomalen Abbau schützt. 
  • In einer Studie konnte die Blockade des IgG1-Recyclings mittels eines Infusionszyklus mit Efgartigimod die Beschwerden bei zwei Drittel der Patienten über mehrere Wochen hinweg deutlich lindern [1]. Einschränkung: relativ kleine Studie. 
  • Efgartigimod führt bei generalisierter Myasthenia gravis unabhängig vom Geschlecht der Patienten zu einer konsistenten Verbesserung des Outcomes [6].
• Efgartigimod ist in den USA bereits zugelassene Arznei.
  
• Rituximab (anti-CD20-Antikörper): depletiert ("entfernt") B-Zellen und zeigt vielversprechende Ergebnisse bei Myasthenia gravis.
  Eine kleine Studie konnte zeigen, dass eine einzelne Infusion von Rituximab kurz nach Ausbruch einer generalisierten Myasthenia gravis die Wahrscheinlichkeit senkte, vier Monate später nur minimale Krankheitsakzeptanz zu haben: Dieses gelang ohne Einsatz von Rescue-Therapien bei 17 von 24 Teilnehmenden (71 %), mit Placebo nur bei 6 von 21 (29 %) [3].
  Sollte als Off-Label-Einsatz bei der hochaktiven Anti-MuSK-MG frühzeitig im Krankheitsverlauf erwogen werden.
  
• Rozanolixizumab (FcRn-Hemmer) konnte in einer Phase-3-Studie die Symptome bei Myasthenia gravis deutlich reduzieren [2].
• Ravulizumab: Antikörper gegen den Komplementfaktor C5: Gilt als Weiterentwicklung von Eculizumab; Vorteil: Verlängerung der mittleren terminalen Halbwertszeit.
• Zilucoplan: Pepid-basierter C5-Hemmer konnte in einer Phase-3-Studie die Alltagsfähigkeiten von Personen mit Myasthenia gravis und Autoantikörpern gegen Acetylcholin-Rezeptoren deutlich verbessern: 73 % sprachen auf die Behandlung an (Reduktion des MG-ADL-Werts um mindestens drei Punkte), mit Placebo waren es 46 % [4].
• CAR-T-Zell-Therapie: Ein erster Fall deutet darauf hin, dass ein anderer CAR-T-Zell-Ansatz, der auf CD19 mit einem stabil exprimierten CAR abzielt und nach einem herkömmlichen Lymphodepletionsschema verabreicht wird, bei der Behandlung schwerer und refraktärer Myasthenia gravis sicher und wirksam sein könnte [7].

Literatur

1. Howard JF et al.: Safety, efficacy, and tolerability of efgartigimod in patients with generalised myasthenia gravis (ADAPT): a multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2021; https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00159-9
2. Congress of the European Academy of Neurology (EAN). Wien und virtuell, 25-28.6.2022. Late Breaking News 1. John Vissing: Efficacy of rozanolixizumab in generalised myasthenia gravis: subgroup outcomes in the randomised Phase 3 MycarinG study
3. Piehl F et al.: Efficacy and Safety of Rituximab for New-Onset Generalized Myasthenia Gravis. The RINOMAX Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 2022; https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2022.2887
4. Howard F et al.: Safety and efficacy of zilucoplan in patients with generalised myasthenia gravis (RAISE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. The Lancet Neurology 2023; https://doi.org/10.1016/S1474-4422(23)00080-7
5. Brandsema JF et al.: A Phase 3, Open-Label, Multicenter Study To Evaluate Eculizumab In Adolescents With Refractory Generalized Myasthenia Gravis (S5.009) Neurology First published April 28, 2023, doi: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000202200
6. Hoffmann S et al.: Gender-specific analysis of efgartigimod efficacy in patients with gMG: Subanlysis of the randomizedphase 3 ADAPT trial 96. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Neurologie in Berlin. 2023 (Abstract 85)
7. Haghikoa A et al.: Anti-CD19 CAR T cells for refractory myasthenia gravis Lancet Neurology December, 2023 doi:https://doi.org/10.1016/S1474-4422(23)00375-7

Leitlinien

1. S2k-Leitlinie: Diagnostik und Therapie myasthener Syndrome. (AWMF-Registernummer: 030-087), November 2022 Langfassung