Wechseljahre des Mannes (Andropause) – Medikamentöse Therapie

Therapieziel

• Ausgleich des partiellen Androgendefizits (Mangel an männlichen Hormonen) des alternden Mannes.

Dabei ist zu beachten, dass der männliche Hypogonadismus (Testosteronmangel) (symptomatische Hypogonadismus) wie folgt definiert ist [EAU-Leitlinie]:

• Gesamt-Testosteron-Serumspiegel (Gesamt-Testosteron im Blut) < 12 nmol/l (350 ng/dl) [European Association of Urology (EAU)] / 10,4 nmol/l (< 300 ng/dl) [American Urological Association (AUA)] plus
• durch Androgenmangel (Mangel an männlichen Hormonen) eingeschränkte Organfunktionen und Lebensqualität
• Bei Gesamt-Testosteron-Serumspiegel < 8 nmol/l (231 ng/dl) ist eine Therapienotwendigkeit gegeben und wahrscheinlich; bei Gesamt-Testosteron-Serumspiegeln zwischen diesen Werten (< 12 nmol/l und < 8 nmol/l) ist eine Indikation für eine probatorische Therapie (Versuchsbehandlung) über 6-12 Monate mit Reevaluierung (erneuter ärztlicher Beurteilung) gegeben.

Therapieempfehlungen

• Bei einem symptomatischen Hypogonadismus (Testosteronmangel) bestehen gute Chancen, durch eine Testosteron-Substitution (Testosteron-Hormonersatztherapie; Testosteron-Ersatztherapie / Testosteronersatztherapie; Testosteron-Substitutionstherapie; testosterone replacement therapy, TRT) eine Verbesserung der Beschwerden zu erreichen.
• Bei der intramuskulären Injektion (Injektion in den Muskel) hält die Wirkung etwa 2-4 Wochen an, bei einem Langzeit-Depot (Depotpräparat mit verlängerter Wirkdauer) sind auch 3 Monate Wirkdauer möglich. Danach ist eine erneute Injektion erforderlich. Nachteile sind potentielle Nebenwirkungen wie Hypertonie (Bluthochdruck), Polyglobulie (Erythrozytose) (Zunahme der roten Blutkörperchen) oder Dyslipidämie (Störung des Fettstoffwechsels).
• Die Substitution sollte zunächst auf 3-6 Monate begrenzt und die Fortführung davon abhängig gemacht werden, ob sich eine Verbesserung der subjektiven Beschwerden und der objektiven Befunde einstellt.
• Nach drei, sechs und zwölf Monaten und danach jährlich sollte das „Ansprechen auf die Behandlung“ beurteilt werden.
• Führt die Substitutionstherapie innerhalb von spätestens 3-6 Monaten zu keinen spürbaren Verbesserungen, sollte sie beendet werden.

Weitere Hinweise:

• Keine Testosteron-Substitutionstherapie (Testosteronersatzbehandlung) vor Ausschluss eines Prostatakarzinoms (bösartiger Tumor der Vorsteherdrüse)!
• Leitlinie Prostatakarzinom [S3-Leitlinie]: „Bei hypogonadalen Patienten ohne klinisch erkennbares Prostatakarzinom (bösartiger Tumor der Vorsteherdrüse) kann Testosteron substituiert werden. Bisher wurde ein erhöhtes Risiko für ein Prostatakarzinom nicht nachgewiesen.
  Bei bereits operierten Prostatakarzinompatienten – bis ein Jahr nach dem Eingriff abwarten und erst dann substituieren, wenn der Patient in dieser Zeit PSA-rezidivfrei war. Eine Substitution soll auf Patienten mit einem „niedrigen Risiko für ein Prostatakarzinomrezidiv (Gleason-Score präoperativ < 8, pT1-2, PSA < 10 ng/ml)“ beschränkt sein“ (EAU-Leitlinie).
• Kontraindikationen einer Testosteronsubstitution siehe nachfolgend.

Kontraindikationen

Eine absolute Kontraindikation für die Verabreichung von Testosteron ist das bekannte und unbehandelte oder fortgeschrittene Prostatakarzinom (bösartiger Tumor der Vorsteherdrüse).
Testosteron führt zur Promotion (schnelles Wachstum) des Prostatakarzinoms (bösartiger Tumor der Vorsteherdrüse).

Zur Initiierung/Neuentwicklung:
Eine Hormonersatztherapie (HET; engl. hormone replacement therapy / HRT) mit Testosteron scheint nicht zu einer gesteigerten Neuentwicklung eines Prostatakarzinoms (bösartiger Tumor der Vorsteherdrüse) zu führen: Eine Studie mit fast 250 000 Männern (Ø 69 Jahre) zwischen 2009-2012 aus dem National Prostate Cancer Register (Schweden) zeigte keinen signifikanten Zusammenhang zwischen TRT und dem Risiko für Prostatakarzinom (OR 1,03; 95 % CI 0,90-1,17); bei Männern mit länger als 1 Jahr durchgeführter Substitution ging das Risiko für aggressive Formen um 50 % zurück (OR 0,50; 95 % CI 0,37-0,67) [10].

Weitere Kontraindikationen (EAU-Leitlinie):

• Polyzythämie (Vermehrung der roten Blutkörperchen) / Hämatokrit (Anteil der Blutzellen am Gesamtblut) > 50 %
• Unklarer Prostata-Befund (nicht eindeutig beurteilbare Vorsteherdrüse)
• Unbehandeltes Prostatakarzinom (bösartiger Tumor der Vorsteherdrüse)
• PSA-Wert > 4 ng/ml
• Schwere LUTS (Harnbeschwerden der unteren Harnwege) bei benigner Prostatahyperplasie (gutartige Vergrößerung der Vorsteherdrüse) mit einem IPSS-Score (International Prostate Symptom Score) > 19
• Mammakarzinom (Brustkrebs beim Mann)
• Unbehandelte obstruktive Schlafapnoe (nächtliche Atemaussetzer)
• Akute kardiovaskuläre Zwischenfälle (Herz-Kreislauf-Ereignisse) / hochgradige Herzinsuffizienz (Herzschwäche)
• Dilatative Kardiomyopathie (krankhafte Erweiterung des Herzmuskels)
• Schwere Hypertonie (Bluthochdruck)
• Hypercalcämie (erhöhte Calciumkonzentration im Blut) bei malignen Tumoren (bösartigen Neubildungen)

Zustände mit Abklärungsbedarf:

• Familiäre VTE-Prädisposition (erbliche Neigung zu venösen Thrombosen)
• Hämatokrit ≥ 56 %

Wirkstoffe (Hauptindikation)

Wirkungsweise einer Testosteron-Hormonersatztherapie

• Aufrechterhaltung körperlicher, sexueller, emotionaler und kognitiver Gesundheit
• Steigerung der Libido (sexuelle Lust)
• Spermatogenese (Spermienbildung) und Bildung des Seminalplasmas (Samenflüssigkeit)
• Anti-Atherogene Effekte (gefäßschützende Wirkungen; Lp(a)↓, Fibrinolyse↑ [Auflösung von Blutgerinnseln])
• Zunahme der fettfreien Masse und Muskelkraft
• Prävention von Osteoporose (Knochenschwund) und altersbedingter Gebrechlichkeit
  • Testosteron-Undecanoat 1 000 mg über 2 Jahre → BMD ↑ [14]
  • Testosteron-Substitution schützt nicht vor Frakturen (Knochenbrüchen) – Frakturrate ↑ [16]
• Rückgang von Arthralgien (Gelenkschmerzen)
• Einfluss auf Anämie (Blutarmut) [18] (Hb + > 1 g/dL nach 48 Monaten)
• Viszeralfett (Bauchfett) ↓, Leptin (Sättigungshormon) ↓, Insulinsensitivität (Empfindlichkeit gegenüber Insulin) ↑
• Herzleistung und Koronardilatation (Erweiterung der Herzkranzgefäße) ↑
• Erythropoese (Bildung roter Blutkörperchen) und Immunfunktion (Abwehrfunktion) ↑
• Stimmung ↑ – v. a. bei älteren depressiven Männern [12]
• Schutz vor Autoimmunerkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis [Gelenkrheuma])
• STH-Stimulation (Wachstumshormon)
• Verbesserung der Insulinresistenz (verminderte Wirkung von Insulin)

Dosierungshinweise

• Transdermal: Nach Applikation 5 Minuten bis zum Ankleiden warten; Hände mit Wasser + Seife reinigen; direkten Körperkontakt (v. a. mit Frauen/Kindern) 6 Stunden vermeiden.
• Therapiedauer: Initial 3-6 Monate, Fortführung bei Besserung.
• Kontrollen: Nach 3, 6 und 12 Monaten, danach jährlich.

Nebenwirkungen

• Hämoglobin/Hämatokrit (roter Blutfarbstoff/Anteil der Blutzellen) ↑, Polyglobulie (zu viele rote Blutkörperchen) (selten), Thrombozytose (erhöhte Blutplättchenzahl), Ödeme (Wassereinlagerungen), Hypertonie (Bluthochdruck), Dyslipidämie (Fettstoffwechselstörung), Akne, Schlafapnoe (nächtliche Atemaussetzer), Gynäkomastie (Brustdrüsenvergrößerung beim Mann), Priapismus (länger als 4 Stunden anhaltende schmerzhafte Erektion) (sehr selten), Hepatotoxizität (leberschädigende Wirkung; nur bei 17-α-alkylierten Androgenen).

Kardiovaskulär:

• Risiko ↑ für MI (Myokardinfarkt; Herzinfarkt) / Apoplex (Schlaganfall) [1, 2, 3]; keine EMA-Bestätigung [6]
• Kein erhöhtes Risiko für MACE (Major Adverse Cardiovascular Events) [7]; MI-/Stroke-Rate ↓ [8]
• Keine Änderung der Intima-Media-Dicke (Gefäßwanddicke) / Koronarverkalkung (Kalkablagerungen in Herzkranzgefäßen) [9]
• Mendelsche Randomisierung (genetisch basierte Analyse): Testosteron ↑ → Thromboserisiko ↑ (OR 2,09), Herzinsuffizienz (Herzschwäche) ↑ (OR 7,81) [13]
• VTE (venöse Thromboembolie; Beinvenenthrombose/Lungenembolie) ↑ im ersten Halbjahr unter TRT (Testosteronersatztherapie) [11]
• TRAVERSE: kein MACE-Unterschied, aber mehr Arrhythmien (Herzrhythmusstörungen) / Vorhofflimmern (unregelmäßiger Herzschlag) / akute Nierenschädigung; keine Prostataveränderung [15].

Regelmäßige Kontrolluntersuchungen

PSA (prostataspezifisches Antigen), Hämatokrit, rektale Palpation (Tastuntersuchung der Vorsteherdrüse) und Sonographie (Ultraschall):

• 1. Jahr: halbjährlich
• Ab 2. Jahr: jährlich

TRAVERSE-Studie: Keine Prostata-Risikozunahme unter TRT (Testosteronersatztherapie) [17].

Andropause und Diabetes mellitus Typ 2

• TRT (Testosteron-Ersatztherapie) führt zu Abnahme von Nüchtern-Insulin, Glucose, HbA1c.
• Zusätzlich Gewichtsverlust und verbesserte kardiovaskuläre Risikofaktoren [5].

Östrogentherapie beim alternden Mann

• Giri et al., 1998: LDL ↓, HDL ↑, Homocystein ↓, Fibrinogen ↓ unter 0,5-2 mg Estradiol (Östrogen); keine Thrombosemarker-Erhöhung.
• Coronary Drug Project (1970): Keine protektive Wirkung, 3-fach mehr Thrombosen, ≈ 2-fach mehr nicht-letale MI (Myokardinfarkte) [4].

Fazit: Therapie des alternden Mannes mit Östrogenen nicht empfohlen!

Legende der Abkürzungen

• AUA (American Urological Association)
• BMD (Bone Mineral Density – Knochendichte)
• CI (Confidence Interval – Konfidenzintervall)
• C_max (maximale Plasmakonzentration des Wirkstoffs – maximale Blutkonzentration)
• EAU (European Association of Urology)
• EMA (European Medicines Agency – Europäische Arzneimittelagentur)
• Hb (Hämoglobin – roter Blutfarbstoff)
• HDL (High Density Lipoprotein – „gutes“ Cholesterin)
• HET (Hormonersatztherapie)
• HRT (Hormone Replacement Therapy – engl. für Hormonersatztherapie)
• HWZ (Halbwertszeit)
• IPSS (International Prostate Symptom Score – internationaler Bewertungsindex für Prostata-Symptome)
• LDL (Low Density Lipoprotein – „schlechtes“ Cholesterin)
• Lp(a) (Lipoprotein a – Blutfettpartikel)
• LUTS (Lower Urinary Tract Symptoms – Beschwerden der unteren Harnwege)
• MACE (Major Adverse Cardiovascular Events – schwere kardiovaskuläre Ereignisse)
• MI (Myokardinfarkt – Herzinfarkt)
• OR (Odds Ratio – Quoten- bzw. Chancenverhältnis)
• PSA (Prostata-spezifisches Antigen – Laborwert der Vorsteherdrüse)
• STH (Somatotropes Hormon – Wachstumshormon)
• T (Testosteron)
• TRAVERSE (Testosterone Replacement Therapy for Assessment of Long-term Vascular Events and Efficacy Study – große Langzeitstudie zur Testosteronersatztherapie)
• TRT (Testosterone Replacement Therapy – Testosteronersatztherapie)
• VTE (Venöse Thromboembolie – Blutgerinnsel in den Venen)

Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)

Geeignete Nahrungsergänzungsmittel für Anti-Aging, Schutz vor oxidativem Stress, Energiestoffwechsel und Zellregeneration sollten die folgenden Vitalstoffe enthalten:

• Vitamine (C, E, B2)
• Spurenelemente (Chrom, Kupfer, Mangan, Selen, Zink)
• Sekundäre Pflanzenstoffe (Anthocyanidine aus Heidelbeer-Extrakt, Curcumin, Grüntee-Extrakt (Epigallocatechingallat), Quercetin, Resveratrol)
• Weitere Vitalstoffe (Spermidin)

Bei Vorliegen einer Insomnie (Schlafstörung) infolge der Wechseljahre des Mannes (Andropause) s. u. Insomnie/Medikamentöse Therapie/Supplemente.

Beachte: Die aufgeführten Vitalstoffe sind kein Ersatz für eine medikamentöse Therapie. Nahrungsergänzungsmittel sind dazu bestimmt, die allgemeine Ernährung in der jeweiligen Lebenssituation zu ergänzen.

Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.

Nehmen Sie bei Fragen dazu bitte per E-Mail – info@docmedicus.de – Kontakt mit uns auf, und teilen Sie uns dabei Ihre Telefonnummer mit und wann wir Sie am besten erreichen können.

Literatur

1. Ho PM et al.: Testosterone Therapy Following Coronary Angiography Associated With Increased Risk Of Adverse Outcomes. JAMA 2013. doi: 10.l001/jama.2013.280386
2. Finkle WD et al.: Increased Risk of Non-Fatal Myocardial Infarction Following Testosterone Therapy. Prescription in Men. Published: January 29, 2014. doi: 10.1371/journal.pone.0085805
3. Basaria S et al.: Adverse Events Associated with Testosterone Administration. N Engl J Med 2010; 363:109-122July 8, 2010. doi: 10.1056/NEJMoa1000485
4. The Coronary Drug Project: Initial Findings Leading to Modifications of Its Research Protocol JAMA. 1970;214(7):1303-1313. doi:10.1001/jama.1970.03180070069012.
5. Haider A, Saad F, Doros G, Gooren L: Hypogonadal obese men with and without diabetes mellitus type 2 lose weight and show improvement in cardiovascular risk factors when treated with testosterone: An observational study.Obes Res Clin Pract. 2014 Jul-Aug;8(4):e339-49. doi: 10.1016/j.orcp.2013.10.005. Epub 2013 Nov 5. 
6. European Medicines Agency: PRAC review does not confirm increase in heart problems with testosterone medicines. Pressemitteilung der EMA vom 10.10.2014
7. Corona G et al.: Cardiovascular risk associated with testosterone-boosting medications: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf 2014; 13: 1327-51
8. Sharma R et al.: Normalization of testosterone level is associated with reduced incidence of myocardial infarction and mortality in men. Eur Heart J. 2015 Aug 6. doi: 10.1093/eurheartj/ehv346
9. Basaria SB et al.: Effects of Testosterone Administration for 3 Years on Subclinical Atherosclerosis Progression in Older Men With Low or Low-Normal Testosterone Levels. A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015;314(6):570-581. doi:10.1001/jama.2015.8881
10. March D: Study suggests testosterone therapy does not raise risk of aggressive prostate cancer. Armenian Medical Network, May 07, 2016
11. Martinez C et al.: Testosterone treatment and risk of venous thromboembolism: population based case-control study. BMJ. 2016 Nov 30;355:i5968. doi: 10.1136/bmj.i5968.
12. Walther A et al.: Association of Testosterone Treatment With Alleviation of Depressive Symptoms in Men. A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry. Published online November 14, 2018. doi:10.1001/jamapsychiatry.2018.2734
13. Luo S et al.: Association of genetically predicted testosterone with thromboembolism, heart failure, and myocardial infarction: mendelian randomisation study in UK Biobank. BMJ 2019; 364 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.l476 (Published 06 March 2019)
14. Ng Tang Fui M et al.: Effect of Testosterone Treatment on Bone Microarchitecture and Bone Mineral Density in Men: A 2-Year RCT. J Clin Endocrinol Metab 2021;106(8): e3143-58.
15. Lincoff AM et al.: Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy. N Engl J Med 2023. doi: 10.1056/NEJMoa2215025
16. Snyder PJ et al.: Testosterone Treatment and Fractures in Men with Hypogonadism N Engl J Med 2024; 390:203-211 doi: 10.1056/NEJMoa2308836
17. Bhasin S et al.: Prostate Safety Events During Testosterone Replacement Therapy in Men With Hypogonadism A Randomized Clinical Trial JAMA Netw Open. 2023;6(12):e2348692. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.48692
18. Pencina KM et al.: Efficacy of Testosterone Replacement Therapy in Correcting Anemia in Men With Hypogonadism: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2023;6(10):e2340030.

Leitlinien

1. Dohle GR et al.: EAU Guidelines on Male Hypogonadism 2018. Online unter: http://uroweb.org/guideline/male-hypogonadism/ 
2. S3-Leitlinie: Prostatakarzinom. (AWMF-Registernummer: 043 - 022OL), Mai 2021 Kurzfassung Langfassung