Apolipoproteine

Apolipoproteine sind strukturgebende, enzymregulierende und rezeptorvermittelnde Proteinbestandteile der Lipoproteine (Blutfett-Transportpartikel). Sie stabilisieren den Transport wasserunlöslicher Lipide (Fette) im Plasma (Blutflüssigkeit), steuern den Lipoproteinmetabolismus (Blutfettstoffwechsel) und vermitteln die Aufnahme von Lipoproteinpartikeln über spezifische Rezeptoren (Bindungsstellen).

In der klinischen Labordiagnostik (Laboruntersuchung) sind vor allem Apolipoprotein A-I, Apolipoprotein B und Apolipoprotein E relevant. Apolipoprotein B spiegelt die Zahl atherogener (gefäßverkalkungsfördernder) Lipoproteinpartikel wider und kann insbesondere bei Hypertriglyceridämie (erhöhten Triglyceridwerten), Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit), metabolischem Syndrom (Stoffwechselstörung mit mehreren Risikofaktoren), Adipositas (Fettleibigkeit), chronischer Nierenerkrankung (dauerhafter Nierenerkrankung) und diskordanten LDL-Cholesterin-/Non-HDL-Cholesterin-Befunden zusätzliche Risikoinformation liefern [1-4].

Synonyme

• Apolipoproteine
• Apo-Proteine
• Apolipoprotein A-I
• ApoA-I
• Apolipoprotein B
• ApoB
• Apolipoprotein B-100
• ApoB-100
• Apolipoprotein B-48
• ApoB-48
• Apolipoprotein C-II
• ApoC-II
• Apolipoprotein E
• ApoE
• APOE-Genotypisierung

Das Verfahren

• Benötigtes Material
  • Serum
  • Alternativ EDTA-Plasma, sofern vom Labor validiert
  • EDTA-Vollblut oder Mundschleimhautabstrich für die APOE-Genotypisierung
• Vorbereitung des Patienten
  • Für Apolipoprotein A-I und Apolipoprotein B ist eine Nüchternblutabnahme (Blutabnahme ohne vorheriges Essen) in der Regel nicht zwingend erforderlich.
  • Eine Nüchternblutabnahme ist sinnvoll bei gleichzeitiger Bestimmung von Triglyceriden, Chylomikronen, Verdacht auf schwere Hypertriglyceridämie oder kombinierter Spezialdiagnostik (weiterführenden Untersuchung).
  • Bei genetischer APOE-Genotypisierung ist keine Nüchternheit erforderlich.
• Störfaktoren
  • Akute Entzündung, Infektion, Trauma (Verletzung) und Operation können Apolipoprotein A-I senken und Apolipoprotein B kontextabhängig verändern.
  • Schwere Lebererkrankungen können die Synthese (Bildung) von Apolipoproteinen vermindern.
  • Nephrotisches Syndrom (Eiweißverlustkrankheit der Niere) kann mit erhöhten ApoB-haltigen Lipoproteinen einhergehen.
  • Ausgeprägte Lipämie (starke Blutfetterhöhung) kann methodenabhängig die Messung beeinträchtigen.
  • Hämolyse (Zerfall roter Blutkörperchen), unsachgemäße Lagerung und wiederholtes Einfrieren/Auftauen können methodenabhängig interferieren.
  • Lipidmodifizierende Therapie (Behandlung zur Veränderung der Blutfettwerte), insbesondere Statine, Ezetimib, PCSK9-Inhibitoren, Inclisiran, Fibrate und hoch dosierte Omega-3-Fettsäuren (Docosahexaensäure, Eicosapentaensäure), beeinflusst die Interpretation.
• Methode
  • Immunnephelometrie
  • Immunturbidimetrie
  • Immunoassay
  • Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder andere molekulargenetische Verfahren für die APOE-Genotypisierung
  • Standardisierung und Kalibration sind methodenabhängig; Verlaufskontrollen sollten möglichst im selben Labor erfolgen.

Normbereiche (je nach Labor)

Normbereiche sind methoden- und laborabhängig.

Therapeutische ApoB-Zielwerte nach ESC/EAS-Risikokategorien

Diese Werte sind therapeutische Zielwerte und keine Normbereiche [1, 2].

Indikationen (Anwendungsgebiete)

• Erweiterte kardiovaskuläre Risikostratifizierung (Einschätzung des Herz-Kreislauf-Risikos) bei Verdacht auf diskordante Lipidbefunde
• Risikobewertung bei Hypertriglyceridämie, metabolischem Syndrom, Diabetes mellitus, Adipositas oder chronischer Nierenerkrankung
• Therapiekontrolle bei Patienten mit hohem oder sehr hohem kardiovaskulärem Risiko, insbesondere wenn LDL-Cholesterin und Non-HDL-Cholesterin nicht übereinstimmend interpretierbar sind
• Abklärung kombinierter Hyperlipidämien (erhöhter Blutfettwerte) und familiärer Dyslipidämien (erblich bedingter Blutfettstörungen)
• Verdacht auf familiäre Dysbetalipoproteinämie, insbesondere bei ApoE2/E2-Konstellation mit entsprechender Lipidkonstellation
• Verdacht auf seltene Apolipoprotein-Defekte, z. B. ApoC-II-Mangel, ApoA-I-Mangel, Abetalipoproteinämie oder Hypobetalipoproteinämie
• APOE-Genotypisierung bei begründeter differentialdiagnostischer Fragestellung, insbesondere bei Verdacht auf familiäre Dysbetalipoproteinämie
• Keine Empfehlung zur isolierten APOE-Genotypisierung als Routinetest zur Demenzdiagnostik (Abklärung einer Hirnleistungsstörung) oder als alleinige prädiktive Untersuchung auf Alzheimer-Demenz [5, 8, 9]

Interpretation

• Erhöhte Werte
  • Apolipoprotein B erhöht
    • Erhöhte Zahl atherogener Lipoproteinpartikel
    • Familiäre Hypercholesterinämie (erblich bedingte Cholesterinerhöhung)
    • Kombinierte Hyperlipidämie
    • Hypertriglyceridämie mit vermehrten VLDL-/Remnant-Partikeln
    • Diabetes mellitus und Insulinresistenz (verminderte Insulinwirkung)
    • Metabolisches Syndrom
    • Adipositas
    • Chronische Nierenerkrankung
    • Nephrotisches Syndrom
    • Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion)
  • Apolipoprotein E erhöht
    • Familiäre Dysbetalipoproteinämie bei ApoE2/E2-Konstellation nur bei zusätzlicher passender Lipidkonstellation und klinischem Kontext
    • Remnant-Akkumulation (Anhäufung von Restpartikeln) bei gestörtem Chylomikronen- und VLDL-Abbau
• Erniedrigte Werte
  • Apolipoprotein A-I erniedrigt
    • Erhöhtes kardiovaskuläres Risiko im Kontext niedriger HDL-Cholesterinwerte
    • Tangierkrankheit
    • Familiärer ApoA-I-Mangel
    • Schwere Lebererkrankung
    • Akute Entzündung oder konsumierende Erkrankung
  • Apolipoprotein B erniedrigt
    • Abetalipoproteinämie
    • Familiäre Hypobetalipoproteinämie
    • Schwere Malabsorption (Aufnahmestörung im Darm)
    • Fortgeschrittene Leberinsuffizienz (Leberschwäche)
    • Sehr effektive lipidsenkende Therapie
  • Apolipoprotein C-II erniedrigt oder funktionell defekt
    • Seltene Ursache einer schweren Chylomikronämie (starken Erhöhung bestimmter Blutfettpartikel)
    • Typ-I-Hyperlipoproteinämie-Phänotyp (Erscheinungsbild einer bestimmten Blutfettstoffwechselstörung) mit ausgeprägter Hypertriglyceridämie und Pankreatitisrisiko (Risiko für Bauchspeicheldrüsenentzündung)
• Spezifische Konstellationen
  • ApoB und LDL-Cholesterin diskordant
    • Bei erhöhtem ApoB trotz nicht stark erhöhtem LDL-Cholesterin liegt häufig eine erhöhte Zahl cholesterinärmerer atherogener Partikel vor.
    • Diese Konstellation ist klinisch relevant bei Hypertriglyceridämie, Diabetes mellitus, metabolischem Syndrom und Adipositas [3, 4].
  • ApoB-Partikelzahl
    • ApoB reflektiert die Gesamtzahl atherogener Partikel, da jedes LDL-, IDL-, VLDL-Remnant- und Lipoprotein(a)-Partikel jeweils ein ApoB-Molekül trägt.
    • Aktuelle Daten sprechen dafür, dass die Partikelzahl für das koronare Risiko zentraler ist als Größe oder Typ der meisten ApoB-haltigen Partikel; Lipoprotein(a) trägt darüber hinaus zusätzliches unabhängiges Risiko [3].
  • ApoE2/E2
    • ApoE2/E2 ist allein nicht diagnostisch beweisend für eine familiäre Dysbetalipoproteinämie.
    • Die Diagnose erfordert eine passende Lipidkonstellation, typischerweise kombinierte Erhöhung von Cholesterin und Triglyceriden, Remnant-Akkumulation und klinische Plausibilität.
  • ApoE3/E3
    • Häufigste Referenzkonstellation in europäischen Populationen
    • Für sich genommen keine pathologische Konstellation
  • ApoE4
    • ApoE4 ist ein genetischer Risikofaktor für Alzheimer-Demenz, aber weder diagnostisch beweisend noch zum Ausschluss geeignet [5, 8, 9].
    • Eine isolierte APOE-Genotypisierung wird in der Demenzdiagnostik nicht als Routinetest empfohlen [8].
    • Bei Anti-Amyloid-Therapien kann APOE4 wegen des Risikos amyloidbezogener Bildgebungsanomalien (auffälliger Bildbefunde durch Amyloidbehandlung) eine sicherheitsrelevante Rolle spielen; dies ist nicht gleichzusetzen mit einem Screening auf Alzheimer-Demenz [8].

Apolipoprotein E-Genotypisierung

Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz sind ApoE4-Allele überrepräsentiert; ApoE4 ist jedoch kein diagnostischer Marker, sondern ein genetischer Risikofaktor mit begrenzter prädiktiver Aussagekraft im Einzelfall [5, 8, 9]. Eine isolierte Bestimmung des Apolipoprotein-E-Genotyps als genetischer Risikofaktor wird aufgrund mangelnder diagnostischer Trennschärfe und prädiktiver Wertigkeit im Rahmen der Demenzdiagnostik nicht empfohlen [8].

Weitere Hinweise

• APOE4/e4-Variante des Apolipoprotein-E-Gens Bei Patienten mit der e4-Risikovariante im APOE-Gen kann die amyloidabhängige Tau-Ausbreitung bei niedrigeren Amyloid-Schwellen einsetzen; dies unterstützt die biologische Relevanz von APOE4, ersetzt aber keine klinische Diagnostik [7].
• ApoB-Partikel ApoB-haltige Lipoproteine können das kardiovaskuläre Risiko insbesondere bei diskordanten Lipidbefunden besser abbilden als LDL-Cholesterin allein, weil ApoB die Zahl atherogener Partikel widerspiegelt [3, 4].

Weiterführende Diagnostik

• Lipidbasisdiagnostik
  • Gesamtcholesterin
  • LDL-Cholesterin
  • HDL-Cholesterin
  • Non-HDL-Cholesterin
  • Triglyceride
  • Lipoprotein(a)
• Erweiterte Stoffwechseldiagnostik
  • Nüchternglucose
  • HbA1c
  • Oraler Glukosetoleranztest bei entsprechender Fragestellung
  • TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon)
  • Leberparameter – Alanin-Aminotransferase (ALT, GPT), Aspartat-Aminotransferase (AST, GOT), Gamma-Glutamyl-Transferase (Gamma-GT, GGT), alkalische Phosphatase (AP), Bilirubin
  • Nierenparameter – Kreatinin, Cystatin C, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), Albumin/Kreatinin-Quotient im Urin
• Spezialdiagnostik bei Verdacht auf genetische Dyslipidämie
  • APOE-Genotypisierung bei Verdacht auf familiäre Dysbetalipoproteinämie
  • LDLR-, APOB-, PCSK9-Genanalyse bei Verdacht auf familiäre Hypercholesterinämie
  • APOB-Genanalyse bei Verdacht auf familiäre Hypobetalipoproteinämie
  • MTTP-Genanalyse bei Verdacht auf Abetalipoproteinämie
  • APOC2-, LPL-, APOA5-, GPIHBP1- und LMF1-Genanalyse bei schwerer Chylomikronämie
• Gefäßdiagnostik bei Risikokonstellation
  • Sonographie der Karotiden (Ultraschall der Halsschlagadern) bei klinischer Fragestellung
  • Koronararterien-Calcium-Score (Kalkmessung der Herzkranzgefäße) in ausgewählten Fällen zur Risikoreklassifikation
  • Weitere kardiologische Diagnostik (Herzdiagnostik) in Abhängigkeit von Symptomen (Krankheitszeichen) und Gesamtrisiko

Klinische Hinweise

• ApoB ist kein Ersatz für die vollständige klinische Risikostratifizierung, sondern ein ergänzender Marker zur Quantifizierung der atherogenen Partikelzahl.
• ApoB ist besonders nützlich, wenn LDL-Cholesterin die atherogene Partikelbelastung unterschätzt, z. B. bei Hypertriglyceridämie, Diabetes mellitus, metabolischem Syndrom oder Adipositas.
• ApoB sollte nicht isoliert interpretiert werden, sondern zusammen mit LDL-Cholesterin, Non-HDL-Cholesterin, Triglyceriden, Lipoprotein(a), klinischem Gesamtrisiko und Therapieanamnese (Behandlungsvorgeschichte).
• Für Verlaufskontrollen sollte möglichst dieselbe Methode im selben Labor verwendet werden.
• APOE-Genotypisierung ist für die Diagnostik von Lipidstoffwechselstörungen nur bei gezielter Fragestellung sinnvoll.
• APOE-Genotypisierung ist für die Routinediagnostik einer Demenz nicht geeignet und sollte nicht als alleiniger prädiktiver Test verwendet werden [8].

Literatur

1. Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep JE, Tokgözoğlu L, Badimon L, Baigent C, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025;46(42):4359-4378. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf190
2. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111-188. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz455
3. Morze J, Melloni GEM, Wittenbecher C, Ala-Korpela M, Rynkiewicz A, Guasch-Ferré M, et al. ApoB-containing lipoproteins: count, type, size, and risk of coronary artery disease. Eur Heart J. 2025;46(27):2691-2701. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf207
4. Soffer DE, Marston NA, Maki KC, Jacobson TA, Bittner VA, Peña JM, et al. Role of apolipoprotein B in the clinical management of cardiovascular risk in adults: An Expert Clinical Consensus from the National Lipid Association. J Clin Lipidol. 2024;18(5):e647-e663. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2024.08.013
5. Qian J, Wolters FJ, Beiser A, Haan M, Ikram MA, Karlawish J, et al. APOE-related risk of mild cognitive impairment and dementia for prevention trials: An analysis of four cohorts. PLoS Med. 2017;14(3):e1002254. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002254
6. Kolbe D, da Silva NA, Dose J, Torres GG, Caliebe A, Krause-Kyora B, Nebel A. Current allele distribution of the human longevity gene APOE in Europe can mainly be explained by ancient admixture. Aging Cell. 2023;22(5):e13819. https://doi.org/10.1111/acel.13819
7. Steward A, Biel D, Dewenter A, Franzmeier N, Rubinski A, Brendel M, et al. ApoE4 and Connectivity-Mediated Spreading of Tau Pathology at Lower Amyloid Levels. JAMA Neurol. 2023;80(12):1295-1306. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2023.4038
8. Mayeux R, Saunders AM, Shea S, Mirra S, Evans D, Roses AD, et al. Utility of the apolipoprotein E genotype in the diagnosis of Alzheimer's disease. N Engl J Med. 1998;338(8):506-511. https://doi.org/10.1056/NEJM199802193380804

Leitlinien

1. Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde, Deutsche Gesellschaft für Neurologie. S3-Leitlinie Demenzen, Version 6.0, Stand 24.02.2026. AWMF-Registernummer 038-013. https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/038-013
2. European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf190