Gleichgewichtsstörung der Darmflora (Dysbiose) – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die Dysbiose ist ein Ungleichgewicht in der Zusammensetzung oder Funktion der intestinalen Mikrobiota (Darmmikrobiom). Sie ist durch eine veränderte Diversität und relative Häufigkeit bestimmter Bakterienarten gekennzeichnet und kann die Homöostase des Darms stören. Die Folge sind Veränderungen im Stoffwechsel, in der Barrierefunktion und in der Immunregulation, die die Entstehung verschiedener Erkrankungen fördern.

Wichtige pathogenetische Mechanismen sind:

• Verschiebung der Bakterienpopulationen – Abnahme protektiver Spezies (z. B. Bifidobacterium, Lactobacillus), Zunahme potenziell pathogener Bakterien (z. B. Clostridioides, Enterobacteriaceae).
• Störung der Produktion kurzkettiger Fettsäuren (Butyrat, Propionat) – verminderte Energieversorgung der Kolonozyten und Verlust entzündungshemmender Effekte.
• Beeinträchtigung der Darmbarriere – reduzierte Integrität der Tight Junctions, erhöhte Permeabilität („Leaky-Gut-Syndrom“) und systemische Entzündungsreaktionen.
• Dysregulation des Immunsystems – gesteigerte Aktivität proinflammatorischer Signalwege (z. B. Th17) und reduzierte regulatorische T-Zell-Funktion.
• Veränderung der Metabolisierung von Xenobiotika und Medikamenten – modifizierte Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofile therapeutischer Substanzen.

Dysbiose wird in Zusammenhang gebracht mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, Reizdarmsyndrom, Stoffwechselerkrankungen (z. B. Adipositas, Typ-2-Diabetes) und weiteren systemischen Erkrankungen. Ursachen sind vielfältig und umfassen akute und chronische Erkrankungen, Antibiotikatherapie, Ernährung, Lebensstilfaktoren und genetische Prädisposition.

Mikrobiom: Struktur und Bedeutung

Das physiologische Mikrobiom des Darms ist ein hochkomplexes Ökosystem, das überwiegend aus Bakterien, aber auch aus Viren, Pilzen, tierischen Einzellern und Archaeen (Urbakterien) besteht. Die Zusammensetzung ist individuell verschieden und wird durch genetische, ernährungsbedingte sowie umweltbedingte Faktoren beeinflusst.

Die Bedeutung des Mikrobioms erstreckt sich auf zahlreiche physiologische Prozesse:

• Verdauung und Nährstoffabsorption
  • Aufspaltung pflanzlicher Nahrungsbestandteile, insbesondere von Polysacchariden.
  • Fermentation unverdaulicher Substanzen mit Bildung kurzkettiger Fettsäuren (Butyrat, Propionat) als Energiequelle für Kolonozyten und zur Entzündungsmodulation.
• Energie- und Mineralstoffstoffwechsel
  • Abbau nicht vom Menschen verdaubarer Nährstoffe zur Energiegewinnung.
  • Förderung der Absorption von Mineralstoffen, insbesondere Calcium, Magnesium und Eisen.
• Vitaminproduktion
  • Synthese essenzieller Vitamine, insbesondere Vitamin K und verschiedener B-Vitamine (Biotin, Folsäure).
• Immunsystementwicklung und -regulation
  • Unterstützung der Reifung des Immunsystems durch T-Zell-Differenzierung und Förderung regulatorischer T-Zellen.
  • Regulation der Balance zwischen pro- und antiinflammatorischen Signalwegen.
  • Das Darm-assoziierte lymphatische Gewebe (gut-associated lymphoid tissue, GALT) stellt eine spezialisierte Immunumgebung dar, die sowohl entzündungsfördernde als auch -hemmende Komponenten enthält.
• Darmbarrierefunktion
  • Stärkung der Tight Junctions zur Aufrechterhaltung der Barrierefunktion.
  • Schutz vor dem Übertritt potenziell schädlicher Substanzen in den Blutkreislauf.
  • Schädigung der Barriere kann zu erhöhter Permeabilität und systemischen Entzündungsprozessen führen.
• Medikamentenwirkung und -metabolisierung
  • Beteiligung an der Metabolisierung (Verstoffwechselung) von Medikamenten mit Einfluss auf deren Wirksamkeit und Nebenwirkungen.
  • Diese Interaktionen werden als Pharmakomikrobiomik bezeichnet und unterstreichen die Bedeutung des Mikrobioms für die individuelle Arzneimittelantwort.

Beeinflussung des Mikrobioms

Intrinsische und extrinsische Faktoren können das intestinale Mikrobiom (Darmmikrobiom) stark beeinflussen:

• Geburtsmodus:
  • Bereits die Art der Entbindung determiniert die initiale mikrobielle Besiedlung des Neugeborenen. Bei einer vaginalen Entbindung wird das kindliche Mikrobiom durch die Vaginalflora (Scheidenflora) der Mutter und das Hautmikrobiom geprägt.
  • Bei einer Sectio caesarea (Kaiserschnitt) kommt das Neugeborene primär mit dem Hautmikrobiom der Mutter und dem Klinikmilieu in Kontakt, was zu einer unterschiedlichen mikrobiellen Zusammensetzung führen kann.
• Ernährung:
  • Das Stillen beeinflusst die Zusammensetzung des Mikrobioms positiv, da die Muttermilch spezielle Oligosaccharide enthält, die das Wachstum bestimmter probiotischer Bakterien wie Bifidobacterium fördern.
  • Der Übergang zu Beikost und später zu einer festen Nahrung führt zu einer weiteren Diversifizierung des Mikrobioms.
• Antibiotika und Medikamente:
  • Antibiotika greifen nicht nur pathogene Bakterien an, sondern schädigen auch die physiologische Darmflora, was zu einer Dysbiose führen kann.
  • Auch andere Medikamente wie Protonenpumpenhemmer und nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) können die Mikrobiomzusammensetzung verändern und so das Risiko für bestimmte Erkrankungen erhöhen.
• Lebensstilfaktoren:
  • Ernährungsgewohnheiten, körperliche Aktivität, Stress und der Konsum von Nikotin und Alkohol beeinflussen die Zusammensetzung des Mikrobioms erheblich.
• Alter:
  • Im Laufe des Lebens verändert sich das Mikrobiom kontinuierlich. Besonders im Säuglingsalter ist es sehr plastisch, während es im Erwachsenenalter stabiler ist. Im höheren Lebensalter nimmt die Diversität häufig wieder ab.

Zusammenfassung und klinische Relevanz

Die Dysbiose ist ein komplexes Ungleichgewicht der Darmflora, das durch eine Vielzahl von Faktoren wie Ernährung, Medikamente, Geburtsmodus und Lebensstil beeinflusst wird. Ihre Auswirkungen reichen von Verdauungsstörungen bis zu systemischen Erkrankungen. Die zunehmende Forschung auf diesem Gebiet hebt die Bedeutung einer stabilen und gesunden Mikrobiomzusammensetzung für die ganzheitliche Gesundheit des Menschen hervor.

Beachte: Das Verhältnis zwischen der Zahl der Mikroben in und auf uns und der Zahl unserer Körperzellen beträgt etwa 10 zu 1 [1].

Mikrobiom – Faktencheck zu verbreiteten Mythen [9]

• Mikrobiomforschung ist nicht neu
  • Bereits Ende des 19. Jahrhunderts wurden Darmbakterien beschrieben.
  • Konzepte wie die Darm-Hirn-Achse oder die Bedeutung kurzkettiger Fettsäuren sind seit Jahrzehnten bekannt.
• Begriff „Mikrobiom“ nicht von Lederberg geprägt
  • Lederberg war ein bedeutender Forscher, jedoch nicht der Namensgeber des Begriffs.
• Bakterienzahl im Stuhl wird oft überschätzt
  • Realistisch: etwa 10¹⁰-10¹¹ Bakterien pro Gramm Feuchtgewicht, nicht 10¹².
• Mikrobiom wiegt keine 1-2 kg
  • Tatsächlich liegt das Gewicht unter 500 g, basierend auf Stuhlmenge und Bakteriendichte.
• Geburtsweg prägt Mikrobiom nur begrenzt
  • Ein persistierendes Mikrobiom entsteht vor allem nach dem Abstillen.
  • Ernährung und Umwelt spielen eine größere Rolle für die langfristige Zusammensetzung.
• Es gibt kein universelles „Pathobiom“
  • Mikrobiom-Veränderungen sind häufig unspezifisch.
  • Die gleichen Bakterien können je nach Kontext nützlich oder pathogen wirken.
• Firmicutes-Adipositas-Zusammenhang ist nicht gesichert
  • Tierexperimentell nachgewiesen, beim Menschen jedoch uneinheitlich und nicht reproduzierbar.
• Mikrobiom ist nicht rein funktionell redundant
  • Gen- und Funktionsprofile erscheinen konsistent, sind jedoch stark selektionsbedingt.
  • Viel Unbekanntes bleibt unberücksichtigt.
• Sequenzierung ist fehleranfällig
  • Verzerrungen (Bias) sind möglich durch Probenhandling, DNA-Extraktion und bioinformatische Auswertung.

Fazit
Die Mikrobiomforschung ist komplexer als viele Mythen suggerieren – differenzierte Betrachtung und methodische Vielfalt sind essenziell für fundierte Erkenntnisse.

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

• Lebensalter – zunehmendes Alter (= Reduktion der Stabilität und Diversität des Mikrobioms)

Verhaltensbedingte Ursachen

ltensbedingte Risikofaktoren

• Ernährung
  • Fehl- und Mangelernährung:
    • Ballaststoffarme Ernährung – reduziert die Vielfalt und Aktivität gesundheitsfördernder Darmbakterien wie Bifidobakterien und Lactobazillen.
    • Zu viel Zucker (Mono- und Disaccharide, insbesondere Saccharose) und Weißmehlprodukte – fördern das Wachstum pathogener Keime wie Clostridien und Proteobakterien.
  • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – Zink, Vitamin D und andere essenzielle Nährstoffe sind entscheidend für die Aufrechterhaltung eines gesunden Mikrobioms.
• Genussmittelkonsum
  • Alkohol – verändert die Zusammensetzung der Darmflora und fördert das Wachstum pathogener Keime.
  • Kaffee – In hohen Mengen kann er das Mikrobiom negativ beeinflussen.
  • Tabak (Rauchen) [2] – senkt die mikrobielle Diversität und fördert proinflammatorische (entzündungsfördernde) Veränderungen.
• Psycho-soziale Situation
  • Stress [3] – Führt zu einer erhöhten Freisetzung von Stresshormonen wie Cortisol, was die Darmbarriere schwächt und Dysbiose fördert.
• Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas) – führt gegenüber den Normalgewichtigen zur Veränderung des Mikrobioms; davon ist vor allem die Zusammensetzung der Bakteriengattungen Akkermansia, Faecalibacterium, Oscillibacter und Alistipes betroffen [7].

Krankheitsbedingte Ursachen

• Allergien
• Chronische Pankreasinsuffizienz (Bauchspeicheldrüsenschwäche)
• Depression
• Erkrankungen der Leber (insbesondere Leberzirrhose)
• Krankheiten des Verdauungsapparates [4]
  
  • Magen – Gastritis, Magenresektion, Zollinger-Ellison-Syndrom
  • Dünndarm – Akute und chronische Enteritis (durch pathogene, das heißt krank machende Bakterien, Pilze oder Parasiten), Strahlenenteritis, Morbus Crohn, Dünndarmresektion
  • Dickdarm – Colitis ulcerosa, Morbus Crohn
• Nahrungsmittelintoleranzen – Fructose, Gluten, Lactose

Medikamente [3, 4]

• Analgetika/nichtsteroidale Antiphlogistika 
• Antiinfektiva gegen Viren, Pilze oder Parasiten 
• Antibiotika (breites Wirkspektrum reduziert die mikrobielle Diversität/Mikrobenvielfalt
  Beachte: Je breiter das Wirkspektrum und je länger die Therapiedauer, desto stärker ist die Mikrobiom-Schädigung!
  • Die häufige bzw. langfristige Behandlung von Frühgeborenen mit Antibiotika führte zu einer starken Störung der Darmflora: Es fanden sich bei einer Nachuntersuchung im Alter von 21 Monaten weniger „gesunde“ Bakteriengruppen wie Bifidobacteriaceae (einzige Bakterienfamilie in der Reihenfolge der Bifidobacteriales) und häufiger „ungesündere“ Arten wie Proteobakterien (= „mikrobiotische Narbe“) [6].
• Antidepressiva – atypische Antipsychotika
• Antihistaminika
• Betablocker
• Benzodiazepine
• Corticoide (Cortisol)
• Gold (bakterizid)
• Laxantien (osmotische Laxantien)
• Metformin
• Ovulationshemmer
• Protonenpumpenhemmer (Protonenpumpeninhibitoren, PPI; Säureblocker) (wg. blockierter Magensäureproduktion)
• Statine
• Zytostatika
• u. a.

Beachte: Nicht nur Antibiotika töten Darmbakterien ab; von mehr als 1.000 zugelassenen Wirkstoffen verändert jeder vierte Wirkstoff die Zusammensetzung der Darmflora [5]

Hier ist eine strukturierte, ausschließlich auf Humanstudien basierende Zusammenfassung der negativ und positiv auf das intestinale Mikrobiom wirkenden Medikamente gemäß der großen Metaanalyse aus drei niederländischen Kohorten (general population, IBD, IBS) [8]:

Medikamente mit negativen Wirkungen auf die Darmmikrobiota (Humanstudien)

Medikamente mit positiven oder protektiven Effekten auf die Darmmikrobiota (Humanstudien)

Zusammenfassende Bewertung (basierend auf Metaanalyse mit FDR < 0.05) [8]

Negativ assoziierte Medikamente (mikrobiomverändernd):

• Protonenpumpenhemmer (PPI)
• Laxanzien
• Antibiotika (insb. Tetrazykline)
• SSRI-Antidepressiva
• Trizyklische Antidepressiva
• Orale Steroide
• Opiate
• Statine

Positiv oder regulierend wirkende Medikamente:

• Metformin (über funktionelle Diversifizierung, v. a. SCFA-Produktion (engl. short chain fatty acids): Produktion kurzkettiger Fettsäuren)
• Vitamin-D (teils, aber nicht konsistent)

Wichtige Hinweise aus der Studie

• PPI zeigten die stärksten Effekte auf Mikrobiota-Zusammensetzung und -Funktion: 133 metabolische Pathways signifikant verändert.
• Metformin zeigte die größten funktionellen Veränderungen bei metabolischen Pfaden, obwohl kaum stabile Taxa-Verschiebungen nach Multivariatanalyse übrig blieben.
• Antibiotika zeigten die stärkste Reduktion von Bifidobacterium – auch bei wenigen aktuellen Nutzern.
• Laxanzien veränderten das Mikrobiom teils persistent (z. B. PEG-induzierte Mikrobiotadysbiose auch Wochen nach Einnahme).

Röntgenstrahlen

• Radiatio (Strahlentherapie) bei Tumorerkrankungen

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen)

• Schwermetalle (Quecksilber, Blei etc.) [durch die Ernährung]

Literatur

1. Luckey TD: Introduction to intestinal microecology The American Journal of Clinical Nutrition, Volume 25, Issue 12, 1 December 1972, Pages 1292–1294, https://doi.org/10.1093/ajcn/25.12.1292 Published: 01 December 1972
2. Knowles SR, Nelson EA, Palombo EA: Investigating the role of perceived stress on bacterial flora activity and salivary cortisol secretion: a possible mechanism underlying susceptibility to illness. Biol Psychol. 2008 Feb;77(2):132-7.
3. Falony G et al.: Population-level analysis of gut microbiome variation. doi: 10.1126/science.aad3503
4. Zhernakova A et al.: Population-based metagenomics analysis reveals markers for gut microbiome composition and diversity. doi: 10.1126/science.aad3369
5. Maier L et al.: Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria. Nature Published online: 19 March 2018 doi:10.1038/nature25979
6. Gasparrini AJ et al.: Persistent metagenomic signatures of early-life hospitalization and antibiotic treatment in the infant gut microbiota and resistome Nature Microbiology (09 September 2019)
7. Thingholm LB et al.: Obese Individuals with and without Type 2 Diabetes Show Different Gut Microbial Functional Capacity and Composition August 06, 2019 doi:https://doi.org/10.1016/j.chom.2019.07.004
8. Vich Vila A et al.: Impact of commonly used drugs on the composition and metabolic function of the gut microbiota Nat Commun 11, 362 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-019-14177-z
9. Walker AW & Hoyles L: Human microbiome myths and misconceptions Nat Microbiol 8, 1392–1396 (2023). https://doi.org/10.1038/s41564-023-01426-7