Mitochondrialer Energiestoffwechsel: Von Nährstoffen zur zellulären Energie

Der mitochondriale Energiestoffwechsel umfasst die Stoffwechselwege, über die ein großer Teil der in Kohlenhydraten, Fettsäuren und Aminosäuren gespeicherten chemischen Energie in Adenosintriphosphat (ATP; unmittelbar nutzbarer Energieträger der Zelle) überführt wird. Mitochondrien („Kraftwerke“ der Zellen) spielen dabei eine zentrale Rolle, weil in ihnen der Abbau energieliefernder Nährstoffe, der Citratzyklus und die oxidative Phosphorylierung funktionell miteinander verbunden sind [1, 6].

Die Energie der Nährstoffe wird dabei nicht unmittelbar auf ATP übertragen. Zunächst entstehen Stoffwechselzwischenprodukte wie Acetyl-Coenzym A (Acetyl-CoA) sowie energiereiche Elektronenüberträger, insbesondere NADH. Deren Elektronen werden anschließend an die mitochondriale Atmungskette abgegeben. Die dort frei werdende Energie ermöglicht schließlich die Bildung großer Mengen ATP.

Mikronährstoffe sind an nahezu allen Stufen dieses Prozesses beteiligt. B-Vitamine liefern Cofaktoren für zentrale Enzymreaktionen, Eisen und Kupfer sind Bestandteile mitochondrialer Redoxzentren, Magnesium ist für die ATP-Chemie von Bedeutung und weitere Spurenelemente unterstützen den mitochondrialen Redoxschutz [2-5, 7-12].

1. Stufe: Von den energieliefernden Nährstoffen zum Acetyl-CoA

Die Energiegewinnung aus Kohlenhydraten beginnt mit der Glykolyse (Abbau von Glucose – Traubenzucker; wichtigster Einfachzucker zur Energiegewinnung – zu Pyruvat), die außerhalb der Mitochondrien im Zytoplasma (flüssiger Grundbestandteil der Zelle außerhalb des Zellkerns) stattfindet. Das dabei gebildete Pyruvat gelangt anschließend in die mitochondriale Matrix (Innenraum der Mitochondrien). Dort wandelt der Pyruvatdehydrogenase-Komplex (Enzymsystem zur Weiterverarbeitung von Pyruvat) Pyruvat durch oxidative Decarboxylierung (Abspaltung von Kohlendioxid bei gleichzeitiger Oxidation) in Acetyl-CoA um. Acetyl-CoA ist eine zentrale Stoffwechselverbindung, über die Kohlenstoffeinheiten in den Citratzyklus eingeschleust werden.

Die Reaktion des Pyruvatdehydrogenase-Komplexes ist von mehreren mikronährstoffabhängigen Cofaktoren abhängig. Dazu gehören Thiamindiphosphat aus Vitamin B1, Flavin-Adenin-Dinukleotid (FAD; Elektronen übertragender Cofaktor) aus Vitamin B2, Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+; Elektronen aufnehmendes Coenzym) aus Vitamin B3, Coenzym A aus Vitamin B5 sowie enzymgebundenes Lipoamid (Cofaktor zur Übertragung von Acylgruppen und Elektronen) [2, 12]. Damit zeigt bereits dieser zentrale Übergang von der Glykolyse zum mitochondrialen Stoffwechsel die enge funktionelle Verknüpfung zwischen Mikronährstoffversorgung – in diesem Fall insbesondere der Versorgung mit B-Vitaminen – und Energiegewinnung.

Auch Fettsäuren werden überwiegend in den Mitochondrien energetisch verwertet. Bei der β-Oxidation (schrittweiser mitochondrialer Abbau von Fettsäuren) werden Fettsäuren schrittweise verkürzt. Dabei entstehen Acetyl-CoA und NADH (energiereicher Elektronenüberträger). Zusätzlich werden Elektronen von FAD-abhängigen Enzymen aufgenommen und über das Elektronentransfer-Flavoprotein und die Elektronentransfer-Flavoprotein-Dehydrogenase auf Coenzym Q übertragen. Diese Elektronen transportieren einen Teil der beim Fettsäureabbau frei werdenden chemischen Energie zur mitochondrialen Atmungskette. Dort wird die Energie der Elektronen genutzt, um Protonen über die innere Mitochondrienmembran zu transportieren und dadurch einen Protonengradienten (Unterschied der Protonenkonzentration zwischen beiden Seiten der Membran) aufzubauen. Dieser Protonengradient treibt anschließend die ATP-Synthase und damit die Bildung von ATP an. Der Fettsäureabbau trägt somit sowohl über die Bildung von Acetyl-CoA als auch über die Bereitstellung energiereicher Elektronen zur mitochondrialen Energiegewinnung bei [1-3].

Ebenfalls können Aminosäuren zur mitochondrialen Energiegewinnung beitragen. Nach Entfernung bzw. Umwandlung ihrer stickstoffhaltigen Gruppen werden ihre Kohlenstoffgerüste je nach Aminosäure als Acetyl-CoA oder als Zwischenprodukte des Citratzyklus in den mitochondrialen Stoffwechsel eingeschleust.

Damit führen die Stoffwechselwege der drei energieliefernden Makronährstoffe (Hauptnährstoffe: Kohlenhydrate, Fette und Proteine (Eiweiß)) an zentralen Stellen zusammen. Für die mitochondriale Energiegewinnung sind dabei zwei Prozesse besonders entscheidend: die Bereitstellung von Acetyl-CoA für den Citratzyklus und die Gewinnung energiereicher Elektronen. Diese werden insbesondere über NADH sowie über FAD-abhängige Enzymsysteme an die Atmungskette weitergegeben und dort für den Aufbau des Protonengradienten und schließlich für die Bildung von ATP genutzt [1-3].

2. Stufe: Citratzyklus – Bildung energiereicher Elektronen

Acetyl-CoA wird in der mitochondrialen Matrix in den Citratzyklus (zentraler Stoffwechselweg zur weiteren Energiegewinnung aus Acetyl-CoA) eingeschleust. Dabei verbindet sich die Acetylgruppe des Acetyl-CoA zunächst mit Oxalacetat (Zwischenprodukt des Citratzyklus) zu Citrat. In mehreren aufeinanderfolgenden enzymatischen Reaktionen wird die Acetylgruppe schrittweise oxidiert. Dabei werden ihre Kohlenstoffatome letztlich als Kohlendioxid freigesetzt und Oxalacetat für einen neuen Durchlauf des Citratzyklus wiederhergestellt.

Die wichtigste energetische Aufgabe des Citratzyklus besteht nicht in der unmittelbaren Bildung größerer Mengen ATP, sondern in der Gewinnung energiereicher Elektronen. Diese werden vor allem auf Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+) und Flavin-Adenin-Dinukleotid (FAD) übertragen. Dabei entstehen NADH sowie reduzierte, enzymgebundene FAD-Cofaktoren. Sie übernehmen die beim Abbau von Acetyl-CoA frei werdenden Elektronen und führen sie anschließend der mitochondrialen Atmungskette zu. Dort wird die Energie der Elektronen zum Aufbau des Protonengradienten und damit letztlich zur ATP-Synthese genutzt [1, 2].

Zusätzlich entsteht im Citratzyklus Guanosintriphosphat (GTP) (energiereiches Molekül mit ähnlicher Funktion wie ATP). Seine energiereiche Phosphatgruppe kann auf Adenosindiphosphat (ADP; energieärmere Vorstufe von ATP) übertragen werden, sodass ATP entsteht. Der Citratzyklus liefert somit sowohl unmittelbar eine kleine Menge nutzbarer chemischer Energie als auch vor allem die energiereichen Elektronen für die nachgeschaltete Atmungskette [1, 2].

Mehrere Reaktionen des Citratzyklus sind unmittelbar von Mikronährstoffen oder deren biologisch aktiven Formen abhängig. Vitamin B1 wird als Cofaktor des α-Ketoglutaratdehydrogenase-Komplexes (Enzymsystem für einen zentralen Reaktionsschritt des Citratzyklus) benötigt. Vitamin B2 ist Ausgangsstoff für FAD, Vitamin B3 für NAD+ und Vitamin B5 Bestandteil von Coenzym A [2]. Darüber hinaus ist Biotin Cofaktor mitochondrialer Carboxylierungsreaktionen (enzymatische Anlagerung von Kohlendioxid), durch die unter anderem Zwischenprodukte des Citratzyklus neu gebildet oder ergänzt werden können [7].

Der Citratzyklus verdeutlicht damit besonders anschaulich die Bedeutung von Mikronährstoffen für die mitochondriale Energiegewinnung: B-Vitamine ermöglichen zentrale enzymatische Reaktionen und die Bildung bzw. Funktion der Elektronenüberträger, deren Energie anschließend in der Atmungskette für die ATP-Synthese genutzt wird.

3. Stufe: Von energiereichen Elektronen zur ATP-Bildung

Die im Citratzyklus, bei der β-Oxidation und in weiteren Stoffwechselwegen gewonnenen energiereichen Elektronen werden anschließend der mitochondrialen Atmungskette in der inneren Mitochondrienmembran zugeführt. Sie werden dort schrittweise über mehrere Proteinkomplexe und bewegliche Elektronenüberträger schließlich auf Sauerstoff übertragen [1, 6].

Die dabei frei werdende Energie nutzt die Atmungskette, um Protonen (H⁺; positiv geladene Wasserstoffionen) aus der mitochondrialen Matrix in den Intermembranraum zu transportieren. Dadurch entsteht ein elektrochemischer Protonengradient, in dem ein Teil der zuvor in den Elektronen enthaltenen Energie gespeichert ist.

Die ATP-Synthase nutzt anschließend den Rückstrom der Protonen in die mitochondriale Matrix, um Adenosindiphosphat (ADP) und anorganisches Phosphat zu ATP zu verbinden. Dieser Gesamtprozess aus Elektronentransport, Aufbau des Protonengradienten und ATP-Synthese wird als oxidative Phosphorylierung bezeichnet [1, 6].

Der Gesamtweg der Energieumwandlung lässt sich damit vereinfacht zusammenfassen:

Nährstoffe → Acetyl-CoA und energiereiche Elektronen → Citratzyklus → Atmungskette → Protonengradient → ATP

Die einzelnen Atmungskettenkomplexe, die Weiterleitung der Elektronen über Coenzym Q und Cytochrom c sowie die Kopplung des Protonengradienten an die ATP-Synthase bilden einen eigenständigen Teilmechanismus der mitochondrialen Energiegewinnung.

Mikronährstoffe und Cofaktoren des mitochondrialen Energiestoffwechsels

Die mitochondriale Energiegewinnung ist von einem Netzwerk verschiedener Mikronährstoffe und Cofaktoren abhängig. Einige ermöglichen vorgelagerte Stoffwechselreaktionen, andere sind Bestandteil von Elektronenüberträgern oder Atmungskettenkomplexen, wieder andere unterstützen ATP-Nutzung und mitochondriale Schutzsysteme [2-5, 7-12].

Coenzym Q10 und Liponsäure unterscheiden sich von klassischen essentiellen Mikronährstoffen, da der menschliche Organismus sie grundsätzlich selbst synthetisieren kann [3, 12]. Bei Liponsäure ist für die mitochondrialen Dehydrogenasekomplexe insbesondere die endogen synthetisierte und kovalent an Enzymproteine gebundene Lipoylgruppe funktionell relevant. Diese physiologische Cofaktorfunktion ist daher nicht mit einer Wirkung oral zugeführter freier α-Liponsäure gleichzusetzen [12].

Mitochondrialer Redoxstoffwechsel und reaktive Sauerstoffspezies

Der mitochondriale Elektronentransport ist eng mit der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS; reaktive Sauerstoffverbindungen) verbunden. Kleine, kontrolliert gebildete Mengen von ROS erfüllen physiologische Funktionen in der zellulären Signalübertragung und Regulation. Werden dagegen übermäßig viele ROS gebildet oder reichen die antioxidativen Schutzsysteme nicht aus, kann die Redoxhomöostase (Gleichgewicht zwischen oxidierenden und schützenden reduzierenden Prozessen) gestört werden [3, 6].

Eine erhöhte ROS-Bildung kann unter anderem auftreten, wenn der Elektronenfluss in der Atmungskette gestört ist oder sich das mitochondriale Membranpotential verändert. Dabei können Elektronen vorzeitig auf Sauerstoff übertragen werden und reaktive Sauerstoffverbindungen entstehen. Übersteigt deren Bildung dauerhaft die antioxidative Abwehr, entsteht oxidativer Stress (Übergewicht oxidierender Prozesse). Dieser kann mitochondriale Proteine, Membranlipide (Fettbestandteile der Mitochondrienmembranen) und die mitochondriale DNA schädigen. Solche Schäden können wiederum die Funktion der Atmungskette und damit die mitochondriale Energiegewinnung beeinträchtigen [3, 6].

Zum Schutz vor einer übermäßigen oxidativen Belastung verfügen die Mitochondrien über mikronährstoffabhängige Enzymsysteme. Eine zentrale Rolle spielt die in der mitochondrialen Matrix lokalisierte Mangan-Superoxiddismutase (MnSOD bzw. SOD2). Dieses Enzym benötigt Mangan als Cofaktor und wandelt Superoxid (besonders reaktive Sauerstoffverbindung) in Wasserstoffperoxid um. Wasserstoffperoxid ist weiterhin reaktiv, kann jedoch durch nachgeschaltete antioxidative Enzymsysteme kontrolliert und weiter abgebaut werden [10].

Auch Selenoproteine (selenhaltige Proteine und Enzyme) tragen zur mitochondrialen Redoxregulation bei. Dazu gehören unter anderem die mitochondriale Form der Glutathionperoxidase 4 (GPX4), die insbesondere dem oxidativen Abbau von Membranlipiden entgegenwirkt, sowie die Thioredoxinreduktase 2 (TXNRD2). Letztere ist Bestandteil des mitochondrialen Thioredoxinsystems, eines Enzymsystems zur Regulation oxidativer und reduzierender Prozesse innerhalb der Mitochondrien [11].

Mangan und Selen sind damit nicht unmittelbar an der ATP-Synthese durch die Atmungskette beteiligt. Sie unterstützen jedoch mikronährstoffabhängige antioxidative und redoxregulatorische Schutzsysteme und tragen dadurch zur Erhaltung der strukturellen und funktionellen Integrität der Mitochondrien bei. Dies ist insbesondere deshalb relevant, weil eine zunehmende oxidative Schädigung ihrerseits den Elektronentransport und die ATP-Bildung weiter beeinträchtigen kann [10, 11].

Pathophysiologische Folgen einer gestörten mitochondrialen Energiegewinnung

Störungen des mitochondrialen Energiestoffwechsels können an unterschiedlichen Stellen der Energiegewinnung entstehen. Ursachen sind unter anderem genetische Veränderungen mitochondrialer oder nukleärer Gene, eine unzureichende Bereitstellung energieliefernder Substrate, Störungen des Cofaktorstoffwechsels, Funktionsstörungen der Atmungskette, eine verminderte Sauerstoffverfügbarkeit oder eine gestörte mitochondriale Redoxregulation [1-6]. Entscheidend ist, welcher Stoffwechselweg betroffen ist und wie stark seine Funktion eingeschränkt wird.

Ein Beispiel ist ein ausgeprägter Vitamin-B1-(Thiamin-)Mangel. Thiamin wird unter anderem für den Pyruvatdehydrogenase- und den α-Ketoglutaratdehydrogenase-Komplex benötigt. Fehlt dieser Cofaktor, kann Pyruvat weniger effizient zu Acetyl-Coenzym A (Acetyl-CoA) weiterverarbeitet werden. Zugleich wird eine zentrale Reaktion des Citratzyklus beeinträchtigt. Dadurch stehen weniger Ausgangsstoffe und energiereiche Elektronen für die nachgeschaltete Atmungskette zur Verfügung. Pyruvat kann zudem vermehrt zu Lactat (Milchsäure) umgewandelt werden. Die Folge kann eine verminderte oxidative ATP-Bildung sein [2].

Eisen und Kupfer wirken noch unmittelbarer auf die Atmungskette. Eisen ist Bestandteil von Eisen-Schwefel-Clustern und Hämgruppen verschiedener Atmungskettenkomplexe. Sind Bildung oder Funktion dieser Strukturen gestört, kann die Weiterleitung der Elektronen innerhalb der Atmungskette beeinträchtigt werden [1, 4]. Kupfer wird insbesondere für die Cytochrom-c-Oxidase (Komplex IV) benötigt, an der die Elektronen am Ende der Atmungskette auf Sauerstoff übertragen werden [5]. Eine unzureichende mitochondriale Verfügbarkeit dieser Spurenelemente kann somit den Elektronenfluss und damit auch den Aufbau des für die ATP-Synthese erforderlichen Protonengradienten begrenzen.

Der gemeinsame funktionelle Endpunkt verschiedener mitochondrialer Störungen ist häufig eine verminderte ATP-Bildung. Gleichzeitig kann ein gestörter Elektronenfluss dazu führen, dass Elektronen vorzeitig auf Sauerstoff übertragen werden und vermehrt reaktive Sauerstoffspezies entstehen. Dadurch können sich verminderte Energiegewinnung und oxidative Schädigung gegenseitig verstärken [1, 3, 6].

Besonders empfindlich reagieren Gewebe mit einem hohen und kontinuierlichen Energiebedarf. Dazu gehören insbesondere Gehirn, Herz- und Skelettmuskulatur. Ausgeprägte Störungen der mitochondrialen Energiegewinnung können sich deshalb beispielsweise durch neuromuskuläre Funktionsstörungen, Muskelschwäche oder eingeschränkte körperliche Belastbarkeit sowie – abhängig von Ursache und Schweregrad – durch neurologische oder kardiale (das Herz betreffende) Funktionsstörungen bemerkbar machen [1, 3, 5]. Die klinischen Folgen sind jedoch nicht für alle mitochondrialen Störungen gleich, sondern hängen wesentlich vom betroffenen Stoffwechselweg, vom Ausmaß der Funktionsstörung und vom betroffenen Gewebe ab.

Mikronährstoffverfügbarkeit und mitochondriale Funktion

Für die mitochondriale Energiegewinnung ist nicht allein die alimentäre Zufuhr (Aufnahme über die Ernährung) eines Mikronährstoffs entscheidend. Erforderlich sind je nach Mikronährstoff eine ausreichende intestinale Resorption (Aufnahme aus dem Darm), der Transport in die Zielgewebe, die zelluläre Aufnahme, die Umwandlung in biologisch aktive Cofaktorformen und gegebenenfalls deren gezielte Bereitstellung in den Mitochondrien [2, 8].

Die innere Mitochondrienmembran ist für zahlreiche polare Moleküle nur eingeschränkt durchlässig. Für verschiedene aus B-Vitaminen gebildete Cofaktoren bestehen daher spezifische Transport- und Stoffwechselsysteme. Dies betrifft unter anderem Thiaminpyrophosphat, Coenzym A, FAD und NAD+ [2]. Auch Vitamin B12 benötigt eine komplexe intrazelluläre Verarbeitung und gezielte Bereitstellung seiner aktiven Cofaktorform für die mitochondriale Methylmalonyl-CoA-Mutase [8].

Eine funktionelle Beeinträchtigung mikronährstoffabhängiger mitochondrialer Stoffwechselwege kann daher nicht nur durch eine unzureichende Zufuhr, sondern auch durch Störungen der Resorption, Aktivierung, intrazellulären Verarbeitung oder mitochondrialen Cofaktorbereitstellung entstehen [2, 8].

Umgekehrt bedeutet die biochemische Beteiligung eines Mikronährstoffs am mitochondrialen Energiestoffwechsel nicht, dass eine über den physiologischen Bedarf hinausgehende Zufuhr die ATP-Produktion zwangsläufig steigert. Entscheidend ist, ob die Verfügbarkeit des jeweiligen Mikronährstoffs tatsächlich einen limitierenden Faktor des betreffenden Stoffwechselweges darstellt. Aus der physiologischen Cofaktorfunktion allein lässt sich daher keine generelle Indikation für eine hochdosierte Supplementierung ableiten.

Fazit

Der mitochondriale Energiestoffwechsel lässt sich vereinfacht als mehrstufige Umwandlung von Nahrungsenergie in ATP verstehen. Kohlenhydrate, Fettsäuren und Aminosäuren werden zunächst in kleinere Stoffwechselprodukte zerlegt. Im Citratzyklus, bei der β-Oxidation und in weiteren mitochondrialen Reaktionen entstehen daraus energiereiche Elektronen, die vor allem über NADH und FAD-abhängige Enzymsysteme an die Atmungskette weitergegeben werden. Die bei ihrem schrittweisen Transport frei werdende Energie wird genutzt, um einen Protonengradienten über der inneren Mitochondrienmembran aufzubauen. Der Rückstrom der Protonen durch die ATP-Synthase treibt schließlich die Bildung von ATP an. Sauerstoff nimmt am Ende der Atmungskette die Elektronen auf und ermöglicht damit den kontinuierlichen Ablauf dieses Prozesses [1, 3, 6].

Mikronährstoffe sind an nahezu allen Stufen dieser Energieumwandlung beteiligt. Vitamin B1, B2, B3 und B5 liefern wesentliche Cofaktoren für den Abbau und die oxidative Verwertung energieliefernder Nährstoffe. Biotin und Vitamin B12 ermöglichen spezifische mitochondriale Stoffwechselreaktionen und unterstützen damit die Bereitstellung wichtiger Zwischenprodukte. Eisen und Kupfer sind Bestandteile der Atmungskette und unmittelbar am Elektronentransport beteiligt. Magnesium ist für die Bildung und biologische Nutzung von ATP von zentraler Bedeutung. Coenzym Q transportiert Elektronen innerhalb der Atmungskette, während enzymgebundenes Lipoamid an wichtigen mitochondrialen Dehydrogenase-Reaktionen beteiligt ist [2-5, 7-9, 12].

Mangan und Selen übernehmen eine ergänzende Schutzfunktion: Sie sind Bestandteile antioxidativer bzw. redoxregulatorischer Enzymsysteme und tragen dazu bei, die Mitochondrien vor einer übermäßigen oxidativen Belastung zu schützen [10, 11].

Damit wird die zentrale Bedeutung der Mikronährstoffe für die mitochondriale Energiegewinnung deutlich: Sie stellen nicht selbst die Energie bereit, sind aber als Cofaktoren, Struktur- und Funktionselemente sowie Bestandteile von Schutzsystemen notwendig, damit die in Kohlenhydraten, Fetten und Proteinen gespeicherte Energie effizient in ATP überführt werden kann. Eine unzureichende Verfügbarkeit einzelner essentieller Mikronährstoffe kann daher spezifische Schritte des mitochondrialen Energiestoffwechsels begrenzen und dadurch die zelluläre Energiegewinnung beeinträchtigen.

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