Elektronentransport und ATP-Bildung: Mikronährstoffe in der mitochondrialen Atmungskette

Die mitochondriale Atmungskette ermöglicht es der Zelle, die Energie energiereicher Elektronen für die Bildung von Adenosintriphosphat (ATP; unmittelbar nutzbarer Energieträger der Zelle) zu verwenden. Diese Elektronen entstehen beim Abbau von Kohlenhydraten, Fettsäuren und Aminosäuren und werden über Elektronenüberträger wie NADH (Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid-Hydrid oder Coenzym 1) an die Atmungskette weitergegeben [1].

Innerhalb der inneren Mitochondrienmembran werden die Elektronen schrittweise über mehrere Proteinkomplexe und bewegliche Elektronenüberträger schließlich auf Sauerstoff übertragen. Die dabei frei werdende Energie wird nicht unmittelbar zur ATP-Bildung genutzt. Sie dient zunächst dazu, Protonen über die innere Mitochondrienmembran zu transportieren und dadurch einen elektrochemischen Protonengradienten (Unterschied in Protonenkonzentration und elektrischer Ladung zwischen beiden Seiten der Membran) aufzubauen. Die ATP-Synthase nutzt anschließend die darin gespeicherte Energie, um ATP (Adenosintriphosphat) aus Adenosindiphosphat (ADP) und anorganischem Phosphat zu bilden [1].

Die funktionelle Kopplung von Elektronentransport, Aufbau des Protonengradienten und ATP-Synthese wird als oxidative Phosphorylierung bezeichnet. Mehrere Mikronährstoffe sind für die einzelnen Schritte dieses Systems unverzichtbar: Vitamin B2 und Vitamin B3 liefern Vorstufen wichtiger Elektronenüberträger, Eisen und Kupfer sind Bestandteile von Redoxzentren der Atmungskette, Magnesium ist eng mit Bildung und Nutzung von ATP verbunden und Coenzym Q10 wirkt als beweglicher Elektronenüberträger innerhalb der Mitochondrienmembran [2-8].

Wie aus Elektronen ATP entsteht

Der Ablauf lässt sich zum besseren Verständnis in vier funktionelle Schritte gliedern. Diese Vorgänge laufen in der Zelle kontinuierlich und teilweise parallel ab. Die Nummerierung beschreibt daher keinen streng zeitlich voneinander getrennten Prozess.

Damit wird die Energie nicht unmittelbar von einem Nährstoff auf ATP übertragen. Vielmehr erfolgt eine Kette aufeinanderfolgender Energieumwandlungen: Energie der Nährstoffe → energiereiche Elektronen → Protonengradient → ATP [1].

1. Schritt: Elektronen werden der Atmungskette zugeführt

Beim Abbau von Kohlenhydraten, Fettsäuren und Aminosäuren entstehen reduzierte Elektronenüberträger (Moleküle, die energiereiche Elektronen aufgenommen haben). Besonders wichtig ist Nicotinamidadenindinukleotid in seiner reduzierten Form NADH. NADH kann vereinfacht als Transportmolekül verstanden werden, das energiereiche Elektronen aus vorgelagerten Stoffwechselwegen zur Atmungskette bringt.

Vitamin B3 (Niacin) ist eine Vorstufe für die Bildung von NAD+. NAD+ nimmt bei Stoffwechselreaktionen Elektronen auf und wird dadurch zu NADH reduziert. NADH gibt diese Elektronen anschließend an Komplex I der Atmungskette ab. Nach der Elektronenabgabe entsteht wieder NAD+, das erneut für Stoffwechselreaktionen zur Verfügung steht [1, 3, 8].

Ein zweiter wichtiger Zugang zur Atmungskette besteht über Flavin-Adenin-Dinukleotid (FAD), einen aus Vitamin B2 (Riboflavin) gebildeten Cofaktor (für eine Enzymreaktion benötigter Hilfsstoff). FAD ist unter anderem fest an Komplex II gebunden und beteiligt sich dort an der Übertragung von Elektronen aus dem Citratzyklus (zentraler Stoffwechselweg zur Energiegewinnung aus Nährstoffen) auf die Atmungskette [1, 2, 8].

2. Schritt: Elektronen werden durch die Atmungskette weitergeleitet

Die Atmungskette besteht im engeren Sinne aus den Komplexen I-IV. Zwischen diesen Komplexen bewegen sich zusätzlich Coenzym Q und Cytochrom c als Elektronenüberträger. Komplex V ist die ATP-Synthase und übernimmt anschließend die eigentliche ATP-Bildung [1].

Komplex I: Elektroneneintritt aus NADH

• Komplex I, die NADH:Ubiquinon-Oxidoreduktase, ist einer der wichtigsten Eintrittspunkte für Elektronen in die Atmungskette. NADH gibt seine Elektronen zunächst an Flavinmononukleotid (FMN; aus Vitamin B2 gebildeter Cofaktor für Elektronenübertragungen) ab. Anschließend werden die Elektronen über mehrere Eisen-Schwefel-Zentren innerhalb des Komplexes weitergeleitet und schließlich auf Coenzym Q übertragen [1, 2].
• Bei dieser schrittweisen Weitergabe wird ein Teil der in den Elektronen verfügbaren Energie frei. Komplex I nutzt diese Energie, um Protonen (H+; positiv geladene Wasserstoffionen) aus der mitochondrialen Matrix (Innenraum des Mitochondriums) in den Intermembranraum (Raum zwischen innerer und äußerer Mitochondrienmembran) zu transportieren [1].

Komplex II: Verbindung zwischen Citratzyklus und Atmungskette

• Komplex II ist zugleich Bestandteil des Citratzyklus und der Atmungskette. Er entspricht der Succinatdehydrogenase, einem Enzym des Citratzyklus, das Succinat zu Fumarat umsetzt. Dabei nimmt das an das Enzym gebundene FAD Elektronen auf. Diese werden anschließend über Eisen-Schwefel-Zentren auf Coenzym Q übertragen [1].
• Komplex II unterscheidet sich damit in einem wichtigen Punkt von Komplex I: Er führt ebenfalls Elektronen in die Atmungskette ein, transportiert jedoch selbst keine Protonen über die innere Mitochondrienmembran. Elektronen, die über Komplex II eintreten, tragen deshalb weniger zum Aufbau des Protonengradienten bei als Elektronen aus NADH, die über Komplex I eintreten [1].

Coenzym Q: Sammelstelle für Elektronen aus verschiedenen Stoffwechselwegen

• Coenzym Q10 bzw. Ubiquinon befindet sich innerhalb der inneren Mitochondrienmembran und kann sich dort zwischen den Atmungskettenkomplexen bewegen. Es übernimmt Elektronen aus Komplex I und Komplex II und transportiert sie zu Komplex III [6].
• Ferner gelangen auch Elektronen aus weiteren Stoffwechselwegen über spezifische Enzymsysteme zu Coenzym Q, beispielsweise aus dem Fettsäure- und Aminosäurestoffwechsel. Coenzym Q bildet daher eine zentrale Schnittstelle zwischen verschiedenen Wegen des oxidativen Nährstoffabbaus zur Energiegewinnung und der Atmungskette [6].

Komplex III und Cytochrom c: Weiterleitung der Elektronen

• Komplex III übernimmt die Elektronen vom reduzierten Coenzym Q und überträgt sie auf Cytochrom c. Auch bei diesem Elektronentransport wird Energie frei, die zum Aufbau des Protonengradienten genutzt wird [1].
• Cytochrom c ist ein eisenhaltiges Elektronenüberträgerprotein mit einer Hämgruppe (eisenhaltiger Bestandteil bestimmter Proteine). Es bewegt sich an der Außenseite der inneren Mitochondrienmembran und transportiert Elektronen von Komplex III zu Komplex IV. Eisen ist damit nicht nur für die Sauerstoffbindung im Hämoglobin relevant, sondern auch unmittelbar an Elektronenübertragungen innerhalb der mitochondrialen Atmungskette beteiligt [1, 4].

Komplex IV: Sauerstoff nimmt die Elektronen auf

• Komplex IV, die Cytochrom-c-Oxidase, bildet das Ende der Atmungskette. Hier werden die Elektronen schließlich auf molekularen Sauerstoff übertragen. Sauerstoff ist damit der terminale Elektronenakzeptor (letzter Empfänger der Elektronen). Gemeinsam mit Protonen entsteht daraus Wasser [1].
• Für diese Reaktion besitzt Komplex IV Häm- und Kupferzentren. Kupfer ist insbesondere Bestandteil der CuA- und CuB-Zentren. Eine ausgeprägte Störung der Kupferverfügbarkeit oder des intrazellulären Kupfertransports kann deshalb die Funktion der Cytochrom-c-Oxidase und damit die mitochondriale Energiegewinnung beeinträchtigen [5].

3. Schritt: Aufbau des Protonengradienten

Der entscheidende Zweck des Elektronentransports besteht darin, Energie für den Aufbau eines Protonengradienten bereitzustellen. Die Komplexe I, III und IV pumpen Protonen aus der mitochondrialen Matrix in den Intermembranraum. Dadurch entsteht zwischen beiden Seiten der inneren Mitochondrienmembran ein Unterschied in der Protonenkonzentration [1].

Gleichzeitig entsteht eine elektrische Ladungsdifferenz über der Membran. Diese elektrische Spannungsdifferenz wird als Membranpotential bezeichnet. Konzentrationsunterschied und Membranpotential bilden zusammen die protonenmotorische Kraft (im Protonengradienten gespeicherte elektrochemische Energie) [1].

Die Funktion lässt sich damit einfach zusammenfassen: Die Atmungskette nutzt die Energie der Elektronen, um einen Energiespeicher in Form des Protonengradienten aufzubauen. Erst anschließend wird diese gespeicherte Energie zur ATP-Bildung verwendet.

4. Schritt: Die ATP-Synthase bildet ATP

Protonen können die innere Mitochondrienmembran nicht frei passieren. Ein wesentlicher kontrollierter Rückweg in die mitochondriale Matrix führt über die ATP-Synthase (Komplex V). Strömen Protonen durch diesen Enzymkomplex zurück, setzen sie Teile der ATP-Synthase in Rotation. Diese mechanische Bewegung verändert die räumliche Struktur der katalytischen Bereiche (Bereiche, in denen die chemische Reaktion stattfindet) des Enzyms [1].

Dadurch kann die ATP-Synthase Adenosindiphosphat (ADP) und anorganisches Phosphat miteinander verbinden: ADP + Phosphat → ATP

Das gebildete ATP stellt anschließend chemisch nutzbare Energie für zahlreiche energieabhängige Prozesse der Zelle bereit.

Elektronentransport und ATP-Bildung sind somit eng gekoppelt, aber nicht identisch: Die Atmungskette erzeugt den Protonengradienten und die ATP-Synthase nutzt diesen Protonengradienten zur ATP-Bildung [1].

ADP, ATP und Phosphat müssen transportiert werden

Damit die ATP-Synthase kontinuierlich arbeiten kann, müssen ihr ADP und anorganisches Phosphat zur Verfügung stehen. Gleichzeitig muss das neu gebildete ATP aus der mitochondrialen Matrix zu den Orten gelangen, an denen die Zelle Energie benötigt.

Die Adeninnukleotid-Translokase (ANT; Transportprotein für ADP und ATP) tauscht deshalb ADP aus dem Zellinneren gegen ATP aus der mitochondrialen Matrix aus. Funktionsstörungen dieses Transporters können die Energieversorgung der Zelle beeinträchtigen, obwohl die eigentlichen Atmungskettenkomplexe noch funktionsfähig sind [9].

Anorganisches Phosphat gelangt vor allem über den mitochondrialen Phosphattransporter SLC25A3 in die Matrix. Dort steht es als unmittelbarer Ausgangsstoff für die Bildung von ATP zur Verfügung [10].

Eine funktionierende ATP-Produktion setzt somit vier Komponenten voraus: einen ausreichenden Elektronenfluss, einen intakten Protonengradienten, eine funktionsfähige ATP-Synthase sowie die Bereitstellung von ADP und Phosphat.

Relevante Mikronährstoffe für Elektronentransport und ATP-Bildung

Die beteiligten Mikronährstoffe erfüllen sehr unterschiedliche Aufgaben. Einige sind Bestandteil der Atmungskette selbst, andere dienen als Vorstufen mobiler Elektronenüberträger oder werden für die Bildung und Nutzung von ATP benötigt.

Vitamin B2 und Vitamin B3: Elektronen aufnehmen und weitergeben

• Vitamin B2 ist für die Atmungskette besonders unmittelbar relevant. Aus Riboflavin werden FMN und FAD gebildet. FMN nimmt in Komplex I Elektronen aus NADH auf. FAD ist unter anderem fest an Komplex II gebunden und nimmt dort Elektronen aus der Oxidation von Succinat auf [2, 8].
• Vitamin B3 erfüllt eine andere Funktion. Es ist eine Vorstufe des NAD⁺/NADH-Systems. NAD⁺ nimmt bei zahlreichen Stoffwechselreaktionen Elektronen auf und wird zu NADH. NADH transportiert diese Elektronen anschließend zu Komplex I. Vitamin B3 ist somit nicht selbst Bestandteil von Komplex I, trägt aber zur Bildung eines der wichtigsten Elektronenträger der mitochondrialen Energiegewinnung bei [1, 3, 8].
• Die NAD⁺-Verfügbarkeit wird allerdings nicht ausschließlich durch die Niacinzufuhr bestimmt. Auch körpereigene Synthesewege, Wiederverwertung, Verbrauch und Verteilung zwischen verschiedenen Zellkompartimenten (abgegrenzten Zellbereichen) spielen eine Rolle [3, 8].

Eisen und Kupfer: Bestandteile der Elektronenübertragung

• Eisen ist Bestandteil zahlreicher Eisen-Schwefel-Zentren der Atmungskette. Diese Strukturen können Elektronen kontrolliert aufnehmen und wieder abgeben und bilden dadurch eine Art molekulare Übertragungskette innerhalb mehrerer Atmungskettenkomplexe. Eisen findet sich außerdem in den Hämgruppen verschiedener Cytochrome [1, 4].
• Die Funktion dieser Eisen-Schwefel-Proteine hängt nicht nur von einer ausreichenden Eisenversorgung ab. Die Eisen-Schwefel-Cluster müssen in den Mitochondrien zunächst korrekt aufgebaut und anschließend in die jeweiligen Proteine eingebaut werden. Störungen dieser Eisen-Schwefel-Cluster-Biogenese (Aufbau und Einbau von Eisen-Schwefel-Strukturen in Proteine) können deshalb die Atmungskette beeinträchtigen, ohne einem einfachen ernährungsbedingten Eisenmangel zu entsprechen [4].
• Kupfer ist vor allem für Komplex IV entscheidend. Gemeinsam mit Hämgruppen ermöglicht es dort die kontrollierte Übertragung der Elektronen auf Sauerstoff. Störungen des Kupferstoffwechsels können daher insbesondere diesen letzten Abschnitt der Atmungskette beeinträchtigen [5].

Coenzym Q10: beweglicher Elektronenüberträger

• Coenzym Q10 bzw. Ubiquinon wird beim Menschen überwiegend körpereigen synthetisiert und befindet sich in der inneren Mitochondrienmembran. Dort nimmt es Elektronen aus verschiedenen Stoffwechselwegen auf und überträgt sie auf Komplex III [6].
• Coenzym Q ist damit ein zentraler Verbindungspunkt zwischen der Oxidation verschiedener Nährstoffe und der Atmungskette. Primäre Coenzym-Q-Mangelerkrankungen können durch genetische Störungen seiner Biosynthese entstehen; sekundäre Verminderungen werden bei unterschiedlichen Erkrankungen beobachtet [6].
• Aus der zentralen Funktion von Coenzym Q folgt jedoch nicht, dass eine zusätzliche Zufuhr bei Menschen ohne funktionellen Mangel grundsätzlich zu einer höheren ATP-Produktion führt [6].

Magnesium und Phosphat: ATP bilden und nutzbar machen

• Magnesium transportiert keine Elektronen innerhalb der Atmungskette. Seine zentrale Bedeutung liegt vor allem darin, dass ATP in der Zelle überwiegend an Magnesium gebunden vorliegt. Dieser Magnesium-ATP-Komplex (MgATP) ist die funktionell relevante Form für zahlreiche ATP-abhängige Enzyme und Transportproteine [7].
• Magnesium verbindet damit die mitochondriale ATP-Bildung mit der späteren Verwendung des ATP in der Zelle. Eine gestörte Magnesiumhomöostase kann daher die zelluläre Bioenergetik beeinträchtigen, auch wenn Magnesium selbst kein Bestandteil der Elektronentransportkette ist [7].
• Phosphat hat dagegen eine unmittelbare Funktion bei der ATP-Synthese: ATP entsteht aus ADP und anorganischem Phosphat. Damit dies innerhalb der Mitochondrien möglich ist, muss Phosphat über einen spezifischen Transporter in die mitochondriale Matrix gelangen [1, 10].

Abgrenzung zu vorgelagerten Mikronährstofffunktionen

Nicht jeder für die mitochondriale Energiegewinnung relevante Mikronährstoff wirkt unmittelbar innerhalb der Atmungskette. Vitamin B1 und Vitamin B5 unterstützen beispielsweise vorgelagerte Reaktionen der Pyruvatoxidation und des Citratzyklus. Sie beeinflussen damit die Bereitstellung von Acetyl-CoA und energiereichen Elektronen, sind jedoch keine Bestandteile der Atmungskettenkomplexe I-IV [8].

Der Schwerpunkt der oxidativen Phosphorylierung liegt dagegen auf den Elektronenüberträgern und Redoxzentren der Atmungskette, dem Aufbau des Protonengradienten und seiner Nutzung durch die ATP-Synthase.

Folgen eines gestörten Elektronentransports

Wird der Elektronentransport wesentlich eingeschränkt, können die Komplexe I, III und IV weniger Energie für den Protonentransport bereitstellen. Der Protonengradient nimmt ab und die ATP-Synthase kann weniger ATP bilden. Der Zelle steht dann weniger unmittelbar nutzbare Energie zur Verfügung [1, 12].

Wie ausgeprägt die Folgen sind, hängt davon ab, welcher Teil des Systems betroffen ist, wie viel Restfunktion vorhanden ist und wie hoch der Energiebedarf des jeweiligen Gewebes ist. Besonders relevant können mitochondriale Funktionsstörungen daher in Geweben mit hohem Energiebedarf sein.

Ein gestörter Elektronenfluss kann außerdem dazu führen, dass Elektronen vorzeitig auf Sauerstoff übertragen werden. Dabei können reaktive Sauerstoffspezies (reaktionsfreudige sauerstoffhaltige Moleküle) entstehen, insbesondere Superoxid. Aus Superoxid kann unter anderem Wasserstoffperoxid gebildet werden. Komplex I und Komplex III gehören zu wichtigen mitochondrialen Orten dieser Reaktionen [1, 11].

Reaktive Sauerstoffspezies sind allerdings nicht grundsätzlich schädlich. In niedrigen und kontrollierten Konzentrationen wirken sie auch als Signalmoleküle. Problematisch wird eine übermäßige oder räumlich fehlgeleitete Bildung, wenn die redoxregulatorischen Schutzsysteme der Zelle (Systeme zur Kontrolle oxidativer und reduktiver Reaktionen) nicht mehr ausreichen und empfindliche Zellstrukturen geschädigt werden können [11].

Entkopplung: Elektronentransport ohne entsprechende ATP-Ausbeute

Eine besondere Situation ist die Entkopplung von Atmungskette und ATP-Synthese. Dabei wird der Protonengradient teilweise abgebaut, ohne dass die Protonen vollständig über die ATP-Synthase zurückströmen. Die Atmungskette kann deshalb weiterhin Elektronen transportieren und Sauerstoff verbrauchen, während im Verhältnis zum oxidativen Abbau der Nährstoffe weniger ATP entsteht [12].

Die nicht für die ATP-Bildung genutzte Energie wird überwiegend als Wärme freigesetzt. Ein physiologisches Beispiel ist das Entkopplungsprotein 1 (UCP1) im braunen Fettgewebe, das gezielt der Wärmebildung dient [12].

Ein hoher Sauerstoffverbrauch bedeutet daher nicht automatisch eine hohe ATP-Produktion. Entscheidend ist, wie effizient Elektronentransport, Protonengradient und ATP-Synthase miteinander gekoppelt sind.

Mikronährstoffmedizinische Bedeutung

Elektronentransport und ATP-Bildung zeigen deutlich, dass Mikronährstoffe nicht isoliert wirken. Vitamin B2, Vitamin B3, Eisen, Kupfer, Magnesium und weitere Faktoren übernehmen unterschiedliche Aufgaben innerhalb eines eng aufeinander abgestimmten Stoffwechselsystems. Fällt ein essentieller Cofaktor in relevantem Ausmaß aus, kann dadurch ein bestimmter Reaktionsschritt zum begrenzenden Faktor werden und die ATP-Bildung beeinträchtigen [2-10].

Die Funktion eines Mikronährstoffs lässt sich dabei nicht allein aus seiner Nahrungszufuhr ableiten. Entscheidend sind ebenso die Aufnahme aus dem Darm, der Transport zum Zielgewebe, die Aufnahme in die Zelle, die Umwandlung in eine biologisch aktive Form und gegebenenfalls der Einbau in Enzyme oder andere Proteine.

Umgekehrt bedeutet die Cofaktorabhängigkeit der Atmungskette nicht, dass eine über den Bedarf hinausgehende Mikronährstoffzufuhr die ATP-Produktion beliebig steigern kann. Die mitochondriale Energiegewinnung wird gleichzeitig durch Substratangebot, NADH-Verfügbarkeit, Sauerstoffversorgung, ADP- und Phosphatverfügbarkeit, Membranpotential (elektrische Spannungsdifferenz über der inneren Mitochondrienmembran), Enzymkapazität (Leistungsfähigkeit der beteiligten Enzymsysteme) und den aktuellen Energiebedarf der Zelle reguliert [1, 9, 10, 12].

Mikronährstoffmedizinisch entscheidend ist daher nicht eine möglichst hohe Zufuhr, sondern die ausreichende Verfügbarkeit aller für das jeweilige System erforderlichen Cofaktoren und die gezielte Korrektur eines tatsächlich bestehenden Mangels bzw. einer krankheitsbedingten Funktionsstörung.

Fazit

Bei der mitochondrialen Energiegewinnung werden energiereiche Elektronen schrittweise über die Atmungskette auf Sauerstoff übertragen. Die dabei frei werdende Energie wird genutzt, um Protonen über die innere Mitochondrienmembran zu transportieren und dadurch einen elektrochemischen Protonengradienten aufzubauen. Die ATP-Synthase nutzt die darin gespeicherte Energie anschließend zur Bildung von ATP aus ADP und anorganischem Phosphat.

Vitamin B2, Vitamin B3, Eisen, Kupfer, Magnesium, Phosphat und Coenzym Q10 übernehmen dabei unterschiedliche und nicht gegeneinander austauschbare Funktionen. Vitamin B1 und Pantothensäure wirken vor allem in vorgelagerten Stoffwechselwegen und unterstützen dadurch die Bereitstellung von Substraten und Elektronen für die Atmungskette.

Damit ist eine ausreichende Verfügbarkeit der beteiligten Mikronährstoffe eine Voraussetzung für einen physiologischen Elektronentransport und eine regelrechte ATP-Bildung. Eine zusätzliche Zufuhr über den Bedarf hinaus führt jedoch nicht zwangsläufig zu einer höheren ATP-Produktion.

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