Aktinische Keratose – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Vollständige Abheilung klinisch sichtbarer aktinischer Keratosen (durch chronische Lichtschädigung entstandener rauer Hautveränderungen) und Behandlung subklinischer Läsionen (noch nicht sichtbarer Hautveränderungen) innerhalb eines kanzerisierten Hautfeldes (durch Sonnenschäden krebsgefährdeten Hautbereichs).
• Linderung von Beschwerden sowie Verbesserung des funktionellen und kosmetischen Ergebnisses.
• Verringerung der Läsionslast, der Rezidivhäufigkeit (Häufigkeit des Wiederauftretens) und des Risikos einer Progression (eines Fortschreitens) zum invasiven kutanen Plattenepithelkarzinom (in die Tiefe wachsenden weißen Hautkrebs). Eine vollständige Verhinderung des Plattenepithelkarzinoms ist durch die Behandlung einzelner aktinischer Keratosen nicht garantiert [LL1, LL2].

Beachte: Die aktinische Keratose ist Ausdruck einer chronischen, UV‑bedingten Feldkanzerisierung. Langfristig können wiederholte oder intermittierende Behandlungszyklen und konsequenter Lichtschutz erforderlich sein.

Therapieempfehlungen

Grundsatz

• Aufgrund des Progressionsrisikos und der fehlenden zuverlässigen Möglichkeit, die später invasiv wachsende Läsion klinisch vorherzusagen, wird grundsätzlich eine adäquate Behandlung empfohlen.
• Die Entscheidung ist an Anzahl, Ausdehnung, Lokalisation und Morphologie (Form und Beschaffenheit) der Läsionen, Immunsuppression (Unterdrückung des körpereigenen Abwehrsystems), Begleiterkrankungen, Lebenserwartung, frühere Therapien und Patientenpräferenz anzupassen [LL1, LL2].
• Ein kontrolliertes Abwarten kommt nur in begründeten Einzelfällen nach Aufklärung und bei gesicherter klinischer Verlaufskontrolle infrage.
• Bei einzelnen aktinischen Keratosen kann eine läsionsgerichtete Behandlung erfolgen. Bei multiplen Läsionen und Feldkanzerisierung soll eine feldgerichtete Therapie bevorzugt werden.
• Bei hyperkeratotischen Läsionen (stark verhornten Hautveränderungen) kann vor der Pharmakotherapie (medikamentösen Behandlung) eine Abtragung der Hyperkeratose erforderlich sein. Klinisch suspekte Läsionen dürfen nicht ohne vorherige histologische Abklärung rein topisch (örtlich auf der Haut) behandelt werden.

Red Flags

• Induration (Verhärtung), Infiltration (Eindringen in das umgebende Gewebe) oder Fixierung (fehlende Verschieblichkeit) der Läsion.
• Rasches Größenwachstum, knotige Entwicklung oder ausgeprägte Hyperkeratose.
• Spontane Blutung, Ulzeration (Geschwürbildung), anhaltender Schmerz oder Druckempfindlichkeit.
• Therapieresistenz (fehlendes Ansprechen auf die Behandlung) beziehungsweise frühes Rezidiv nach adäquater Behandlung.
• Läsionen an der Lippe oder am Ohr sowie Läsionen bei immunsupprimierten Patienten.
• Bei diesen Befunden ist zeitnah eine dermatologische Untersuchung mit Biopsie beziehungsweise histologischer Sicherung zum Ausschluss eines invasiven Plattenepithelkarzinoms erforderlich [LL1, LL2].

Auswahl der Pharmakotherapie

• Einzelne beziehungsweise umschriebene Läsionen: Unter anderem kommen 5-Fluorouracil mit Salicylsäure, 5-Fluorouracil, Imiquimod oder Diclofenac infrage. Bei ausgeprägter Hyperkeratose sind ablative Verfahren häufig geeigneter.
• Feldkanzerisierung: Bevorzugte Optionen sind 5-Fluorouracil, Imiquimod, Tirbanibulin, Diclofenac oder eine photodynamische Therapie. Die Auswahl richtet sich unter anderem nach Wirksamkeit, Behandlungsdauer, Lokalreaktion, Lokalisation und Patientenpräferenz [LL1, LL2].
• Kombinationstherapie: Bei multiplen, hyperkeratotischen, ausgedehnten oder therapieresistenten aktinischen Keratosen können sequenzielle oder kombinierte Verfahren angeboten werden [LL1].

In einer randomisierten Studie mit 624 Patienten und mindestens fünf aktinischen Keratosen im Kopf-Hals-Bereich zeigte 5-Fluorouracil 5 % nach zwölf Monaten die höchste Wahrscheinlichkeit eines anhaltenden Behandlungserfolgs. Eine Reduktion der Läsionszahl um mindestens 75 % ohne Therapieversagen erreichten 74,7 % unter 5-Fluorouracil, 53,9 % unter Imiquimod, 37,7 % nach methylaminolävulinatbasierter photodynamischer Therapie und 28,9 % unter dem inzwischen nicht mehr zugelassenen Ingenolmebutat [4].

Wirkstoffe (Hauptindikation)

• Wirkweise: 5-Fluorouracil hemmt als Antimetabolit (Stoffwechselhemmer) die DNA- und RNA-Synthese proliferierender dysplastischer Keratinozyten (krankhaft veränderter hornbildender Hautzellen). Salicylsäure wirkt zusätzlich keratolytisch (hornlösend). Imiquimod aktiviert über Toll-like-Rezeptor 7 die angeborene und adaptive Immunantwort (erworbene Abwehrreaktion). Diclofenac hemmt Cyclooxygenasen und beeinflusst unter anderem Apoptose (programmierten Zelltod) und Angiogenese (Bildung neuer Blutgefäße). Tirbanibulin bindet an Tubulin, beeinträchtigt die Mikrotubuli und ist mit einer Hemmung des Src-Tyrosinkinase-Signalwegs assoziiert.
• Indikationen (Anwendungsgebiete): Die Wahl richtet sich nach Läsionszahl, Olsen-Grad, Hyperkeratose, Lokalisation, Größe des kanzerisierten Feldes, Immunstatus, erforderlicher Therapiedauer und erwarteter Adhärenz (Therapietreue). Tirbanibulin und Imiquimod sind im Wesentlichen auf Gesicht beziehungsweise Kopfhaut begrenzt; die jeweilige Fachinformation ist zu beachten.
• Kontraindikationen (Gegenanzeigen): 5-Fluorouracilhaltige Präparate sind unter anderem bei Schwangerschaft, Stillzeit, bekannter vollständiger Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangelkrankheit (angeborenem vollständigem Mangel eines für den Arzneimittelabbau erforderlichen Enzyms) sowie während und bis vier Wochen nach einer Behandlung mit Brivudin, Sorivudin oder entsprechenden Analoga kontraindiziert. Für Diclofenac sind unter anderem eine Überempfindlichkeit gegen Diclofenac beziehungsweise andere nicht-steroidale Antirheumatika und das letzte Schwangerschaftsdrittel zu beachten. Augen, Schleimhäute und offene Wunden dürfen mit den Präparaten nicht in Kontakt kommen. Maßgeblich sind die produktspezifischen Fachinformationen.
• Nebenwirkungen: Häufig sind lokale Entzündungsreaktionen mit Erythem, Schuppung, Juckreiz, Brennen, Schmerzen, Erosionen und Krusten. Unter 5-Fluorouracil und Imiquimod können die Lokalreaktionen deutlich ausgeprägt sein. Imiquimod kann zusätzlich grippeähnliche Allgemeinsymptome auslösen. Systemische Nebenwirkungen (den ganzen Körper betreffende Nebenwirkungen) von topischem 5-Fluorouracil sind selten, bei Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel jedoch potenziell schwerwiegend.

Spezielle Situationen

Immunsuppression

• Immunsupprimierte Patienten besitzen ein deutlich erhöhtes Progressions- und Rezidivrisiko und sollen engmaschig dermatologisch kontrolliert werden.
• Diclofenac, 5-Fluorouracil 5 % und konventionelle photodynamische Therapie können eingesetzt werden. Imiquimod kann in ausgewählten Fällen off-label angeboten werden; Wirksamkeit und immunologische Verträglichkeit sind individuell zu beurteilen [LL1, LL2].
• Bei ausgeprägter Feldkanzerisierung können wiederholte oder proaktive Feldbehandlungen erwogen werden.

Cheilitis actinica (durch Lichtschädigung verursachte chronische Lippenentzündung)

• Wegen des erhöhten Risikos eines invasiven Plattenepithelkarzinoms soll insbesondere bei Induration, Ulzeration, Blutung, Schmerzen oder Therapieresistenz eine histologische Abklärung erfolgen.
• Bei einer feldgerichteten Behandlung ist das gesamte klinisch betroffene Lippenrot zu berücksichtigen.
• Diclofenac 3 % kann leitlinienbasiert angeboten werden. Für 5-Fluorouracil und Imiquimod reicht die Evidenz für eine sichere Empfehlung bei Cheilitis actinica nicht aus. Bei ausgedehnten oder suspekten Befunden sind photodynamische beziehungsweise operative Verfahren zu bevorzugen [LL1].

Weitere Hinweise

• Nachkontrolle: Das Behandlungsergebnis soll erst nach Abklingen der Lokalreaktion beurteilt werden. Abhängig vom Präparat erfolgt die erste abschließende Kontrolle üblicherweise etwa acht bis zwölf Wochen nach Therapiebeginn beziehungsweise Therapieende.
• Langzeitkontrolle: Auch nach vollständiger Abheilung besteht aufgrund der Feldkanzerisierung ein erhöhtes Risiko neuer aktinischer Keratosen und kutaner Plattenepithelkarzinome.
• 5-Fluorouracil und Karzinomprävention (Krebsvorbeugung): Bei Hochrisikopatienten reduzierte ein einmaliger Behandlungszyklus mit 5-Fluorouracil 5 % die Zahl operationspflichtiger Plattenepithelkarzinome im behandelten Gesichts- und Ohrenbereich während des ersten Folgejahres. Ein dauerhafter Langzeiteffekt wurde nicht nachgewiesen [10].
• Calcipotriol plus 5-Fluorouracil: Die kurzzeitige Kombination zeigte in Studien eine ausgeprägte Immunantwort und Reduktion aktinischer Keratosen. Die eingesetzten Konzentrationen und Behandlungszeiten waren nicht einheitlich. Die Kombination ist nicht für die Behandlung aktinischer Keratosen zugelassen und stellt derzeit eine fachärztlich zu begründende Off-Label-Therapie dar [5, 8, 9, LL2].
• Ingenolmebutat: Ingenolmebutat darf nicht mehr angeboten werden. Die europäische Zulassung ist nach Hinweisen auf eine erhöhte Häufigkeit von Hauttumoren nicht mehr gültig. Frühere Wirksamkeitsstudien ändern die ungünstige Nutzen-Risiko-Bewertung nicht [1, 2, FI8].
• HPV-Impfstoff: In der VAXAK-Studie führte die 9-valente HPV-Impfung bei stark mit aktinischen Keratosen belasteten immunkompetenten Erwachsenen zu einer stärkeren Abnahme der Läsionslast als Placebo. Ein signifikanter Schutz vor neuen aktinischen Keratosen oder Keratinozytenkarzinomen (Hauttumoren aus hornbildenden Hautzellen) wurde nicht nachgewiesen. Die Impfung ist keine zugelassene oder leitlinienmäßig empfohlene Therapie der aktinischen Keratose [6].

Andere Topika (äußerlich angewendete Arzneimittel)

• Für Colchicin, Difluormethylornithin, Canola-Phenolsäure, topisches Nicotinamid und Sonnenschutzfilter als eigentliche Therapie bereits bestehender aktinischer Keratosen reicht die Evidenz nicht für eine Empfehlung aus [3, LL1].
• Birkenkork und Glucane sollen wegen fehlenden Nutzennachweises nicht zur Behandlung aktinischer Keratosen eingesetzt werden [LL1].
• Topische Retinoide wie Adapalen oder Tazaroten sind nicht zur Behandlung aktinischer Keratosen zugelassen; die Datenlage erlaubt keine allgemeine Therapieempfehlung.
• Systemische Retinoide sind keine Standardtherapie bestehender aktinischer Keratosen. Eine systemische Chemoprävention (medikamentöse Vorbeugung), beispielsweise mit Acitretin bei Hochrisiko-Organtransplantierten, ist davon abzugrenzen und gehört in die spezialisierte dermatologische Betreuung.

Abkürzungsverzeichnis

• AWMF: Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften
• DNA: Desoxyribonukleinsäure
• EMA: European Medicines Agency (Europäische Arzneimittel-Agentur)
• EU: Europäische Union
• FI: Fachinformation
• HPV: Humane Papillomaviren
• LL: Leitlinie
• RNA: Ribonukleinsäure
• UV: ultraviolett

Literatur

1. Anderson L et al.: Randomized, double-blind, double-dummy, vehicle-controlled study of ingenol mebutate gel 0.025 % and 0.05 % for actinic keratosis. J Am Acad Dermatol. 2009;60(6):934 bis 943. doi: 10.1016/j.jaad.2009.01.008.
2. Siller G et al.: PEP005 (ingenol mebutate) gel, a novel agent for the treatment of actinic keratosis: results of a randomized, double-blind, vehicle-controlled, multicentre phase IIa study. Australas J Dermatol. 2009;50(1):16 bis 22. doi: 10.1111/j.1440-0960.2008.00497.x.
3. Miola AC et al.: Effectiveness and safety of 0.5 % colchicine cream versus photodynamic therapy with methyl aminolaevulinate in the treatment of actinic keratosis and skin field cancerization of the forearms: a randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2018;179(5):1081 bis 1087. doi: 10.1111/bjd.16824.
4. Jansen MHE et al.: Randomized Trial of Four Treatment Approaches for Actinic Keratosis. N Engl J Med. 2019;380:935 bis 946. doi: 10.1056/NEJMoa1811850.
5. Oka T et al.: T helper 2 cell-directed immunotherapy eliminates precancerous skin lesions. J Clin Invest. 2025;135(1):e183274. doi: 10.1172/JCI183274.
6. Wenande E et al.: Human Papillomavirus Vaccination and Actinic Keratosis Burden: The VAXAK Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. 2025;161(6):605 bis 614. doi: 10.1001/jamadermatol.2025.0531.
7. Blauvelt A et al.: Tirbanibulin Ointment 1 % for Actinic Keratosis. N Engl J Med. 2021;384:512 bis 520. doi: 10.1056/NEJMoa2024040.
8. Cunningham TJ et al.: Randomized trial of calcipotriol combined with 5-fluorouracil for skin cancer precursor immunotherapy. J Clin Invest. 2017;127(1):106 bis 116. doi: 10.1172/JCI89820.
9. Rosenberg AR et al.: Skin cancer precursor immunotherapy for squamous cell carcinoma prevention. JCI Insight. 2019;4(6):e125476. doi: 10.1172/jci.insight.125476.
10. Pomerantz H et al.: Chemoprevention of Basal and Squamous Cell Carcinoma With a Single Course of Fluorouracil, 5 %, Cream: A Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. 2018;154(2):167 bis 174. doi: 10.1001/jamadermatol.2017.3631.

Leitlinien

1. S3-Leitlinie: Aktinische Keratose und Plattenepithelkarzinom der Haut. Version 2.0. (AWMF-Registernummer: 032-022OL), Dezember 2022. Langfassung [LL1].
2. Kandolf L et al.: European consensus-based interdisciplinary guideline for diagnosis, treatment and prevention of actinic keratoses, epithelial UV-induced dysplasia and field cancerization. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2024;38(6):1024 bis 1047. doi: 10.1111/jdv.19897 [LL2].

Fachinformationen

1. Fachinformation Solaraze 3 % Gel, aktueller Stand. Fachinformation [FI1].
2. Fachinformation Efudix 5 % Creme, aktueller Stand. Fachinformation [FI2].
3. Fachinformation Tolak 40 mg/g Creme, aktueller Stand. Produktinformation [FI3].
4. Fachinformation Actikerall 5 mg/g plus 100 mg/g Lösung zur Anwendung auf der Haut, aktueller Stand. Fachinformation [FI4].
5. Fachinformation Aldara 5 % Creme, aktueller Stand. Fachinformation [FI5].
6. Fachinformation Zyclara 3,75 % Creme, aktueller Stand. Fachinformation [FI6].
7. Fachinformation Klisyri 10 mg/g Salbe, aktueller Stand. Fachinformation [FI7].
8. European Medicines Agency: Picato – referral; EU-weite Bewertung des Hautkrebsrisikos und Beendigung der Zulassung. EMA-Sicherheitsinformation [FI8].