Knochentumoren – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Schmerzen lindern, Mobilität und Lebensqualität erhalten.
• Bei malignen primären Knochentumoren (bösartigen Tumoren, die im Knochen entstehen) eine langfristige Tumorkontrolle oder Heilung durch histologiespezifische systemische Therapie und vollständige lokale Behandlung erreichen.
• Pathologische Frakturen (Knochenbrüche ohne angemessene Gewalteinwirkung) und neurologische Ausfälle (Störungen der Nervenfunktion) verhindern bzw. bei Auftreten unverzüglich behandeln.
• Bei Knochenmetastasen (Absiedlungen einer Krebserkrankung in Knochen) skelettbezogene Komplikationen verringern und den Primärtumor entsprechend seiner Entität behandeln.

Therapieempfehlungen

Eine histologisch gesicherte Diagnose und die Therapieplanung im spezialisierten interdisziplinären Sarkomzentrum sind bei primären malignen Knochentumoren erforderlich. Die Arzneimittelwahl richtet sich nach Histologie, Stadium, Alter, Organfunktion und Therapieziel. Die nachfolgenden Dosierungen sind Protokollbeispiele; Freigabe, zeitliche Abfolge, Dosisanpassungen und supportive Maßnahmen erfolgen ausschließlich nach dem aktuellen Zentrumsprotokoll. Knochenmetastasen eines Karzinoms (Krebs aus Deck- oder Drüsengewebe) und ossäre Manifestationen des multiplen Myeloms (Knochenmarkkrebs durch entartete Plasmazellen) erhalten zusätzlich eine primärtumorspezifische systemische Behandlung; diese ist nicht Gegenstand der Sarkomprotokolle. [LL1, LL2, LL3]

• Osteosarkom (bösartiger, knochenbildender Tumor): Beim resektablen hochgradigen Osteosarkom erfolgt in der Regel neoadjuvante MAP-Chemotherapie (Behandlung mit Krebsmedikamenten vor der Operation), Resektion (operative Entfernung) und adjuvante Chemotherapie. Hoch dosiertes Methotrexat wird wegen seiner Toxizität standardmäßig bei Patienten bis 40 Jahren eingesetzt; bei älteren Patienten kommen altersadaptierte, insbesondere doxorubicin-, cisplatin- und ifosfamidhaltige Protokolle infrage. Niedriggradige Osteosarkome werden in erster Linie operiert; eine routinemäßige Chemotherapie ist hier nicht angezeigt. Eine alleinige Eskalation auf MAPIE aufgrund schlechten histologischen Ansprechens verbessert die Ergebnisse nicht. [LL1, 1, 2]
• Ewing-Sarkom (bösartiger Knochen- oder Weichteiltumor): Induktion mit alternierenden VDC- und IE-Zyklen, gefolgt von lokaler Therapie und risikoadaptierter Konsolidierung; VDC/IE hat VIDE als bevorzugtes Erstlinienregime abgelöst. Im Rezidiv kann hoch dosiertes Ifosfamid nach erneuter interdisziplinärer Prüfung eingesetzt werden. [LL2, LL4, 3]
• Chondrosarkom (bösartiger Tumor des Knorpelgewebes): Bei konventioneller Histologie ist die vollständige Resektion entscheidend; eine routinemäßige perioperative Zytostatikatherapie ist nicht etabliert. Mesenchymale und dedifferenzierte Subtypen sind gesondert im Sarkomzentrum zu beurteilen; die pauschale Aussage, eine Operation sei stets die einzige Option, ist nicht zutreffend. [LL3]
• Riesenzelltumor des Knochens (meist gutartiger, örtlich aggressiver Knochentumor): Denosumab bei nicht resektabler Erkrankung oder wenn die Resektion voraussichtlich mit schwerer Morbidität verbunden wäre; Operationsindikation und Behandlungsdauer im erfahrenen Zentrum prüfen. [LL3, FI1]
• Osteoidosteom (gutartiger, oft schmerzhafter Knochentumor): Zur symptomatischen Überbrückung kann ein nicht steroidales Antirheumatikum (NSAR) eingesetzt werden. Bei persistierenden Beschwerden oder erforderlicher langfristiger Analgetikagabe ist die bildgesteuerte Ablation (gezielte Zerstörung des erkrankten Gewebes) zu prüfen. [LL3]
• Knochenmetastasen: Zusätzlich zur tumorartspezifischen Therapie können bei entsprechender Indikation Bisphosphonate oder Denosumab skelettbezogene Ereignisse vermindern; sie ersetzen weder eine indizierte Stabilisierung noch die lokale Strahlentherapie (Behandlung mit ionisierender Strahlung). Ibandronat, Pamidronat und Clodronat sind hinsichtlich ihrer zugelassenen Tumorentitäten enger begrenzt als Zoledronsäure bzw. Denosumab. [LL3, FI1, FI2, FI3, FI4]
• Schmerztherapie: Analgetika bedarfsgerecht und regelmäßig evaluieren. Bei mittelstarken bis starken Tumorschmerzen können starke Opioide unmittelbar erforderlich sein; eine Begrenzung auf kurzfristige Gabe ist fachlich nicht gerechtfertigt. Eine prophylaktische Obstipationsbehandlung (Behandlung einer Verstopfung) und Bedarfsmedikation gehören zur Opioidtherapie. [LL5]

Analgetika: Paracetamol und NSAR

• Wirkweise: Paracetamol wirkt vorwiegend zentral analgetisch und antipyretisch; NSAR hemmen Cyclooxygenasen und damit die Prostaglandinsynthese.
• Indikationen: Leichte Schmerzen oder Ergänzung zur Opioidtherapie; NSAR insbesondere bei Osteoidosteom, sofern verträglich.
• Kontraindikationen: Paracetamol bei schwerer Leberfunktionsstörung; NSAR insbesondere bei aktivem Ulkus (Geschwür) bzw. gastrointestinaler Blutung, schwerer Niereninsuffizienz (eingeschränkte Nierenfunktion) oder NSAR-Überempfindlichkeit; individuelle Fachinformation beachten.
• Nebenwirkungen: Paracetamol: Hepatotoxizität (Schädigung der Leber) bei Überdosierung. NSAR: gastrointestinale Blutung bzw. Ulzera, akute Nierenschädigung, Flüssigkeitsretention und kardiovaskuläre Risiken; Acetylsalicylsäure zusätzlich irreversible Hemmung der Thrombozytenfunktion. [LL5]

Analgetika: Opioide

• Wirkweise: Morphin aktiviert vor allem μ-Opioidrezeptoren; Tramadol wirkt zusätzlich über noradrenerge und serotonerge Mechanismen.
• Indikationen: Mittelstarke bis starke Tumorschmerzen entsprechend individueller Schmerzeinschätzung; starke Opioide bei entsprechendem Bedarf ohne vorgeschaltete Pflichtbehandlung mit Tramadol.
• Kontraindikationen: Atemdepression (gefährlich verlangsamte Atmung) und relevante Überempfindlichkeit; bei Tramadol zusätzlich gleichzeitige oder kürzlich beendete MAO-Hemmer-Therapie sowie unkontrollierte Epilepsie (Anfallserkrankung); Fachinformation und Organfunktion beachten.
• Nebenwirkungen: Obstipation, Übelkeit, Sedierung, Sturzrisiko und dosisabhängige Atemdepression; bei Tramadol zusätzlich Krampfanfälle und Serotoninsyndrom. [LL5]

Zytostatika: MAP-Protokoll beim hochgradigen Osteosarkom

Die folgenden Angaben beschreiben Protokolldosen pro Gabe bzw. Zyklus bei geeigneten jüngeren Patienten. MAP bezeichnet Methotrexat, Doxorubicin und Cisplatin. [LL1, 1]

• Wirkweise: Methotrexat hemmt den Folatstoffwechsel, Doxorubicin schädigt die DNA unter anderem über Topoisomerase II, Cisplatin bildet DNA-Quervernetzungen.
• Indikationen: Perioperative systemische Therapie des geeigneten Patienten mit resektablem hochgradigem Osteosarkom; keine Standardtherapie des niedriggradigen Osteosarkoms. [LL1, 1, 2]
• Kontraindikationen: Schwere Nierenfunktionsstörung bzw. unzureichende Methotrexat-Clearance, relevante kardiale Erkrankung oder ausgeschöpfte Anthrazyklinexposition, erhebliche Hörschädigung und weitere substanzspezifische Gegenanzeigen; interdisziplinär prüfen.
• Nebenwirkungen: Myelosuppression (Unterdrückung der Blutbildung), Mukositis (Entzündung der Schleimhäute), Übelkeit, Fertilitätsschädigung und Spätfolgen; spezifisch Methotrexat-Nephrotoxizität, Doxorubicin-Kardiomyopathie (Erkrankung des Herzmuskels) sowie Cisplatin-Nephro- und Ototoxizität.

Zytostatika: altersadaptiertes Osteosarkomprotokoll

Bei Patienten über 40 Jahren wird hoch dosiertes Methotrexat meist durch Ifosfamid ersetzt. Die folgenden Dosen sind keine allgemeingültige feste Kombination; Reihenfolge und Einzeldosen richten sich nach dem Euro-B.O.S.S.- bzw. lokalen Protokoll. [LL1, 8]

• Wirkweise: DNA-Schädigung durch Anthrazyklin, Platinkomplex und alkylierenden Wirkstoff.
• Indikationen: Hochgradiges Osteosarkom, wenn ein altersadaptiertes Vorgehen ohne routinemäßiges HD-MTX erforderlich ist. [LL1]
• Kontraindikationen: Jeweils substanzspezifische kardiale, renale, neurologische und hämatologische Gegenanzeigen; Ifosfamid bei ausgeprägter Blasenabflussbehinderung bzw. aktiver Zystitis (Blasenentzündung) besonders kritisch.
• Nebenwirkungen: Myelosuppression, Infektionen, Übelkeit und Fertilitätsschädigung; bei Ifosfamid hämorrhagische Zystitis, Enzephalopathie (Störung der Gehirnfunktion) und Tubulopathie (Schädigung der Nierenkanälchen); bei Doxorubicin Kardiotoxizität, bei Cisplatin Nephro- und Ototoxizität.

Zytostatika: VDC/IE beim Ewing-Sarkom

VDC und IE werden abwechselnd nach dem geltenden Studien- bzw. Zentrumsprotokoll gegeben. Die nachstehenden Dosen illustrieren ein intervallkomprimiertes Schema; Zahl und Abstand der Zyklen sowie Konsolidierung werden risikoadaptiert festgelegt. [LL2, LL4, 3]

• Wirkweise: Vincristin hemmt Mikrotubuli; Doxorubicin und Etoposid beeinflussen Topoisomerase II; Cyclophosphamid und Ifosfamid alkylieren DNA.
• Indikationen: Erstlinienbehandlung des Ewing-Sarkoms als Bestandteil der multimodalen Therapie. [LL2, LL4, 3]
• Kontraindikationen: Substanzspezifisch unter anderem schwere Knochenmarkinsuffizienz, erhebliche Organfunktionsstörungen, aktive Zystitis bzw. Harnabflussstörung und relevante Neuropathie; vor jedem Zyklus prüfen.
• Nebenwirkungen: Schwere Zytopenien (verminderte Blutzellzahlen), febrile Neutropenie, Übelkeit, Mukositis, Neuropathie, Fertilitätsschädigung und Zweitneoplasien; ifosfamidspezifisch Nieren- und ZNS-Toxizität, anthrazyklinspezifisch Kardiomyopathie.

Immunmodulation beim resezierten Osteosarkom

• Wirkweise: Liposomaler Immunmodulator; aktiviert Monozyten und Makrophagen über angeborene Immunmechanismen.
• Indikationen: Zugelassene adjuvante Ergänzung in der genannten Konstellation; keine Monotherapie des Osteosarkoms. [LL1, FI5]
• Kontraindikationen: Gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin oder anderen Calcineurinhemmern sowie hoch dosierten NSAR; Überempfindlichkeit gegen Bestandteile.
• Nebenwirkungen: Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Übelkeit und infusionsassoziierte Reaktionen.

Rezidivtherapie bei Ewing-Sarkom und Osteosarkom

Erneute Resektabilität, Metastasenlokalisation, Vorbehandlung und Studieneinschluss haben Vorrang bei der Auswahl. Für das Ewing-Rezidiv ist hoch dosiertes Ifosfamid ein relevantes Referenzregime; für das Osteosarkomrezidiv sind mehrere zytotoxische und zielgerichtete Strategien beschrieben, ohne ein universell geeignetes Standardschema. Zulassungsstatus und Off-Label-Use sind im Einzelfall zu prüfen. [LL1, LL2]

• Wirkweise: Ifosfamid und Cyclophosphamid alkylieren DNA; Topotecan hemmt Topoisomerase I; Regorafenib hemmt mehrere Kinasen.
• Indikationen: Individuell ausgewähltes Rezidiv nach Ausschöpfen bzw. Prüfen lokaler Optionen und Studien. [LL1, LL2]
• Kontraindikationen: Entsprechend Vorbehandlung und substanzspezifischer Organfunktion; Regorafenib insbesondere bei schwerer Leberfunktionsstörung kritisch; aktuelle Fachinformationen beachten.
• Nebenwirkungen: Ifosfamid: Enzephalopathie, Nephrotoxizität, Zystitis und Myelosuppression. Topotecan/Cyclophosphamid: Zytopenien und Infektionen. Regorafenib: Hand-Fuß-Hautreaktion, Hypertonie (Bluthochdruck), Diarrhoe (Durchfall) und Hepatotoxizität.

Supportivtherapie bei intensiver Chemotherapie

• Wirkweise: Folinat umgeht die Methotrexat-bedingte Folatblockade; Mesna bindet urotoxische Metaboliten; Glucarpidase spaltet zirkulierendes Methotrexat.
• Indikationen: Folinat bei HD-MTX, Mesna bei ifosfamid- und protokollabhängig cyclophosphamidhaltiger Therapie, Glucarpidase bei verzögerter MTX-Elimination mit toxischen Konzentrationen. [FI6]
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit und präparatespezifische Gegenanzeigen; Glucarpidase ersetzt weder Folinat noch intensivierte supportive Maßnahmen.
• Nebenwirkungen: Selten Überempfindlichkeitsreaktionen; Glucarpidase kann durch gleichzeitige Gabe die Folinatwirkung abschwächen.

Bisphosphonate bei Knochenmetastasen

Die Wahl richtet sich nach Primärtumor, Zulassung, Nierenfunktion, Applikationsweg und Patientenpräferenz. Vor Therapiebeginn Zahnbefund erheben; Kreatinin, Calcium und weitere Elektrolyte nach Präparat und klinischer Situation überwachen. Calcium- und Vitamin-D-Zufuhr bei unzureichender Versorgung sicherstellen, sofern keine Hyperkalzämie (zu hoher Calciumspiegel im Blut) vorliegt. Die hier genannte Substitution dient der sicheren antiresorptiven Therapie und ist kein gesonderter Supplemente-Artikel. [FI2, FI3, FI4]

• Wirkweise: Bindung an Knochenmineral und Hemmung der osteoklastären Knochenresorption; Zoledron-, Ibandron- und Pamidronsäure sind stickstoffhaltige Bisphosphonate.
• Indikationen: Prävention skelettbezogener Komplikationen bei hierfür zugelassenen Tumorkonstellationen; die Wirkung setzt nicht sofort ein. [4, FI2, FI3, FI4]
• Kontraindikationen: Insbesondere Überempfindlichkeit, relevante nicht korrigierte Hypokalzämie (zu niedriger Calciumspiegel im Blut) und präparatespezifische Nierenfunktionsgrenzen; Schwangerschaft und Stillzeit nach Fachinformation.
• Nebenwirkungen: Akutphase-Reaktion, Hypokalzämie, Nierenfunktionsstörung und selten Kieferosteonekrose (Absterben von Kieferknochen) oder atypische Femurfraktur (ungewöhnlicher Bruch des Oberschenkelknochens); orale Präparate können Ösophagitis (Entzündung der Speiseröhre) verursachen. Sehr selten ist eine Osteonekrose (Absterben von Knochengewebe) des äußeren Gehörgangs beschrieben. [5]

RANKL-Antikörper: Denosumab

• Wirkweise: Monoklonaler Antikörper gegen RANKL; hemmt Bildung und Aktivität von Osteoklasten.
• Indikationen: Prävention skelettbezogener Komplikationen bei Erwachsenen mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen und Knochenbefall; Behandlung eines nicht resektablen Riesenzelltumors oder einer Resektion mit voraussichtlich schwerer Morbidität bei Erwachsenen und skelettreifen Jugendlichen. [FI1]
• Kontraindikationen: Schwere unbehandelte Hypokalzämie, nicht verheilte Läsionen nach Zahn- oder Kieferoperationen sowie Überempfindlichkeit. Patientenerinnerungskarte aushändigen; keine parallele Gabe anderer Denosumab-Präparate. [5, FI1]
• Nebenwirkungen: Hypokalzämie, muskuloskelettale Schmerzen, Kieferosteonekrose, atypische Femurfraktur und selten Osteonekrose des äußeren Gehörgangs. Eine Sicherheitsmitteilung berichtete eine höhere Inzidenz neuer primärer Malignome gegenüber Zoledronsäure in gepoolten Studien; dies ist als Sicherheitssignal bei der individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen, nicht als gesicherter Kausalnachweis. [5, 6, FI1]

Beachte

• Red Flags: Neue Paresen (Lähmungen), Sensibilitätsstörungen (Störungen des Fühlens), Blasen- oder Mastdarmstörung oder rasch zunehmende Rückenschmerzen erfordern eine sofortige Abklärung einer spinalen Kompression (Druck auf das Rückenmark). Eine drohende oder eingetretene pathologische Fraktur erfordert umgehende unfallchirurgisch-onkologische Beurteilung.
• Diagnostische Sicherung: Eine vermeintliche Knochenmetastase kann ein primärer Knochentumor sein; Biopsie (Entnahme einer Gewebeprobe) und Bildgebung vor definitiver Therapie im Sarkomzentrum planen.
• Antiresorptiva: Skelettbezogene Ereignisse und Tumorschmerzen sind getrennte Behandlungsziele. Zahnärztliche Prävention, Calciumkontrollen und eine individuell geplante Therapiedauer sind erforderlich; Absetzen von Denosumab beim Riesenzelltumor wegen möglicher Rebound-Hyperkalzämie und lokalen Wiederauftretens besonders sorgfältig begleiten. [FI1]
• Systemtherapie: Bei HD-MTX Folinat-Rescue, Hydratation, Alkalisierung und MTX-Spiegel; bei Ifosfamid Mesna, Hydratation und neurologische Überwachung; bei Anthrazyklinen kardiale Überwachung verbindlich umsetzen. Bleomycin und Dactinomycin sind keine routinemäßigen Bestandteile der hier beschriebenen Standardregime; „Adriamycin“ bezeichnet Doxorubicin und „Citrovorum-Faktor“ Folinsäure.

Abkürzungsverzeichnis

• AWMF: Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften
• DNA: Desoxyribonukleinsäure
• ESMO: European Society for Medical Oncology
• EURAMOS: European and American Osteosarcoma Study
• Euro-B.O.S.S.: European Bone Over 40 Sarcoma Study
• EU: Europäische Union
• FI: Fachinformation
• HD-MTX: hoch dosiertes Methotrexat
• IE: Ifosfamid und Etoposid
• i. v.: intravenös
• LL: Leitlinie
• MAO: Monoaminooxidase
• MAP: Methotrexat, Doxorubicin und Cisplatin
• MAPIE: Methotrexat, Doxorubicin, Cisplatin, Ifosfamid und Etoposid
• MTX: Methotrexat
• NSAR: nicht steroidale Antirheumatika
• RANKL: Receptor Activator of Nuclear Factor κB Ligand
• S1: Klassifikationsstufe einer Leitlinie
• VDC: Vincristin, Doxorubicin und Cyclophosphamid
• VIDE: Vincristin, Ifosfamid, Doxorubicin und Etoposid
• ZNS: Zentralnervensystem

Literatur

1. Whelan JS et al.: EURAMOS-1, an international randomised study for osteosarcoma: results from pre-randomisation treatment. Ann Oncol. 2015;26:407 bis 414. doi: 10.1093/annonc/mdu526.
2. Marina NM et al.: Comparison of MAPIE versus MAP in patients with a poor response to preoperative chemotherapy for newly diagnosed high-grade osteosarcoma (EURAMOS-1): an open-label, international, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17:1396 bis 1408. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30214-5.
3. Brennan B et al.: Comparison of two chemotherapy regimens in patients with newly diagnosed Ewing sarcoma (EE2012): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2022;400:1513 bis 1521. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01790-1.
4. Holzer G: Bisphosphonate bei malignen Knochentumoren. Orthopäde. 2009;38:316, 318 bis 323. doi: 10.1007/s00132-008-1375-5.
5. Paul-Ehrlich-Institut: Rote-Hand-Brief zu Xgeva (Denosumab): neue Kontraindikation und Patientenerinnerungskarte zur Minimierung des Risikos einer Kieferosteonekrose, 30. Juli 2015. Mitteilung. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Osteonekrosen des Kieferknochens und des äußeren Gehörgangs unter Bisphosphonaten und Denosumab, 13. Mai 2016. Mitteilung.
6. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Information zu Xgeva 120 mg Injektionslösung (Denosumab): Risiko neuer primärer Malignome. Drug Safety Mail 2018, Nr. 23, 18. Mai 2018. Mitteilung.
7. Paterson AH et al.: Double-blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from breast cancer. J Clin Oncol. 1993;11:59 bis 65. doi: 10.1200/JCO.1993.11.1.59.
8. Palmerini E et al.: Outcome of rare primary malignant bone sarcoma treated with multimodal therapy: Results from the EUROpean Bone Over 40 Sarcoma Study (EURO-B.O.S.S.). Cancer. 2023;129:3564 bis 3573. doi: 10.1002/cncr.34964.
9. Davis LE et al.: Randomized Double-Blind Phase II Study of Regorafenib in Patients With Metastatic Osteosarcoma. J Clin Oncol. 2019;37:1424 bis 1431. doi: 10.1200/JCO.18.02374.

Leitlinien

1. Onkopedia: Osteosarkome, Stand April 2026. Leitlinie [LL1].
2. Onkopedia: Ewing Sarkom, Stand Juni 2023. Leitlinie [LL2].
3. Strauss SJ et al.: Bone sarcomas: ESMO-EURACAN-GENTURIS-ERN PaedCan Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021;32:1520 bis 1536. doi: 10.1016/j.annonc.2021.08.1995 [LL3].
4. S1-Leitlinie: Ewing-Sarkom des Kinder- und Jugendalters. (AWMF-Registernummer: 025-006), Version 5.0, Februar 2022. Langfassung [LL4].
5. Fallon M et al.: Management of cancer pain in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2018;29(Suppl 4):iv166 bis iv191. doi: 10.1093/annonc/mdy152 [LL5].

Fachinformationen

1. European Medicines Agency: Xgeva (Denosumab), Produktinformation. Fachinformation [FI1].
2. European Medicines Agency: Zometa (Zoledronsäure), Produktinformation. Fachinformation [FI2].
3. European Medicines Agency: Bondronat (Ibandronsäure), Produktinformation. Fachinformation [FI3].
4. Pamidronate Disodium, Summary of Product Characteristics, Abschnitt 4.2. Fachinformation [FI4].
5. European Medicines Agency: Mepact (Mifamurtid), Produktinformation. Fachinformation [FI5].
6. European Medicines Agency: Voraxaze (Glucarpidase), Produktinformation. Fachinformation [FI6].