Spinale Muskelatrophie – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Erhalt und Verbesserung motorischer Funktionen (Bewegungsfähigkeiten) sowie der Selbstständigkeit und Lebensqualität [1-3, 5-7].
• Verlangsamung beziehungsweise Stabilisierung des Krankheitsverlaufs und Verbesserung des Überlebens ohne dauerhafte Beatmung [1, 6].
• Vermeidung irreversibler Motoneuronverluste (Verluste muskelsteuernder Nervenzellen) durch frühestmögliche Behandlung: Eine vollständige Heilung oder normale Entwicklung kann auch nach Gentherapie (Behandlung durch Übertragung von Erbinformation) nicht zugesichert werden [6, LL1].

Therapieempfehlungen

• Geltungsbereich: Die folgenden krankheitsmodifizierenden Therapien betreffen die molekulargenetisch gesicherte 5q-assoziierte spinale Muskelatrophie (erblicher Muskelschwund durch Schädigung muskelsteuernder Nervenzellen) (5q-SMA); sie sind nicht allgemein auf andere spinale Muskelatrophien übertragbar [LL1, FI1-FI5].
• Frühzeitiger Therapiebeginn im spezialisierten Zentrum: Besonders bei präsymptomatisch diagnostizierten Säuglingen ist eine unverzügliche Therapieentscheidung unter Berücksichtigung der SMN2-Kopienzahl erforderlich. Bei bestehender Therapieindikation den Behandlungsbeginn nicht bis zum Auftreten motorischer Defizite (Bewegungseinschränkungen) verzögern [6, LL1].
• Genetische Beratung: Parallel zur Behandlung anbieten. Sind beide Eltern heterozygote Anlageträger, beträgt das Erkrankungsrisiko pro Schwangerschaft 25 %. Der Schweregrad eines betroffenen Geschwisterkindes ist dadurch nicht sicher vorherzusagen [LL1].
• Individuelle Wirkstoffwahl: Zulassung, Alter, Gewicht, Krankheitsstadium, Applikationsmöglichkeit, Begleiterkrankungen und Patientenpräferenz berücksichtigen. Behandlungserfolg anhand motorischer Funktionen, Atmung, Schlucken und Alltagsfähigkeiten regelmäßig beurteilen; auch Stabilisierung kann ein relevantes Therapieziel sein [3, LL1].
• Supportive Behandlung fortführen: Atemunterstützung, Sekretmanagement, Ernährung, Physio- und Ergotherapie (Bewegungstherapie und Training von Alltagsfähigkeiten) sowie orthopädische Versorgung bleiben erforderlich. Siehe unter „Weitere Therapie“ [LL1].

Antisense-Oligonukleotide

• Wirkweise: Bindung an die SMN2-prä-mRNA mit verstärktem Einschluss von Exon 7; dadurch vermehrte Bildung vollständigen, funktionsfähigen Survival-Motor-Neuron-(SMN-)Proteins [1, 2, FI1].
• Indikationen: 5q-SMA ohne formale Alters- oder Typbeschränkung in der EU-Zulassung [FI1].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit (allergische Reaktion); zusätzlich Kontraindikationen der Lumbalpunktion beachten [FI1].
• Nebenwirkungen: Insbesondere punktionsassoziierte Kopf- und Rückenschmerzen, Erbrechen; außerdem Fieber. Berichtet wurden aseptische Meningitis (Hirnhautentzündung ohne Nachweis typischer bakterieller Erreger), Arachnoiditis (Entzündung einer Hirn- und Rückenmarkshaut) und kommunizierender Hydrozephalus (Erweiterung der Hirnkammern durch gestörte Aufnahme von Nervenwasser). Klassenbezogene Warnhinweise betreffen Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen), Gerinnungsstörungen und Nephrotoxizität (nierenschädigende Wirkung); Thrombozyten, Gerinnung und Urinprotein bei klinischer Indikation kontrollieren [FI1].

Orale SMN2-Spleißmodulatoren

• Wirkweise: Niedermolekularer, systemisch wirksamer SMN2-Spleißmodulator; kein Oligonukleotid. Fördert den Einschluss von Exon 7 und erhöht die Bildung funktionsfähigen SMN-Proteins im zentralen Nervensystem und in peripheren Geweben [4].
• Indikationen: 5q-SMA mit klinisch diagnostiziertem Typ 1, 2 oder 3 oder mit einer bis vier SMN2-Kopien. Die Lösung kann auch vor dem zweiten Lebensmonat eingesetzt werden [FI2].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit. Wegen potenzieller embryofetaler Toxizität (Schädlichkeit für das ungeborene Kind) wird die Anwendung während der Schwangerschaft nicht empfohlen [FI2, FI3].
• Nebenwirkungen: Vor allem Fieber, Diarrhoe (Durchfall), Exanthem (Hautausschlag) und Kopfschmerzen; außerdem unter anderem Harnwegsinfektionen (Entzündungen der Harnwege durch Krankheitserreger) und orale Ulzerationen (Geschwüre im Mund). Mögliche Beeinträchtigung der männlichen Fertilität (Zeugungsfähigkeit) aufgrund tierexperimenteller Befunde [5, FI2, FI3].

Genersatztherapie

• Wirkweise: Ein nicht replizierender adenoassoziierter Virusvektor des Serotyps 9 (AAV9) überträgt eine funktionsfähige SMN-Genkopie. Diese ermöglicht die Bildung von SMN-Protein; das erkrankte körpereigene SMN1-Gen wird nicht repariert [6, 7, LL2].
• Indikationen: Zolgensma: 5q-SMA mit biallelischer SMN1-Mutation und klinischem Typ 1 oder bis zu drei SMN2-Kopien. Itvisma: 5q-SMA mit biallelischer SMN1-Mutation ab 2 Jahren [FI4, FI5].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit. Aktive beziehungsweise unkontrollierte Infektionen erfordern einen Behandlungsaufschub; präexistente Lebererkrankungen eine besonders sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung [FI4, FI5].
• Nebenwirkungen: Zolgensma: Transaminasenerhöhung, Hepatotoxizität (leberschädigende Wirkung), Thrombozytopenie, Troponin-I-Anstieg, Erbrechen und Fieber; auch Anaphylaxie (schwere, möglicherweise lebensbedrohliche allergische Reaktion). Akutes Leberversagen (plötzliches Versagen der Leberfunktion) mit Todesfällen und thrombotische Mikroangiopathie (Schädigung kleiner Blutgefäße durch Blutgerinnsel) (TMA) sind dokumentiert [9, 10, FI4]. Itvisma: unter anderem Atemwegsinfektionen, Kopfweh, Erbrechen, Fieber, Transaminasenerhöhung, Thrombozytopenie sowie periphere sensible Neuropathie (Schädigung von Nerven, die Berührung, Schmerz und andere Empfindungen weiterleiten); TMA-Warnhinweis beachten [FI5].

Glucocorticoide zur Begleitung der Gentherapie

• Wirkweise: Glucocorticoidrezeptorvermittelte antiinflammatorische und immunsuppressive Wirkung; Abschwächung der vektorassoziierten Immunantwort [FI4-FI6].
• Indikationen: Begleitende Immunmodulation bei Onasemnogen-Abeparvovec; keine eigenständige krankheitsmodifizierende SMA-Behandlung [FI4, FI5].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit. Bei Infektionen, schwer einstellbarem Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) oder arterieller Hypertonie (Bluthochdruck), Ulkuskrankheit (Geschwürserkrankung des Magens oder Zwölffingerdarms) und weiteren Risikokonstellationen strenge Abwägung und gegebenenfalls zusätzliche Behandlung. Lebendimpfungen mit der immunsuppressiven Therapie abstimmen [FI6].
• Nebenwirkungen: Infektionsneigung, Hyperglykämie (erhöhter Blutzucker), Blutdruckanstieg, Schlaf- und psychische Störungen; bei längerer Anwendung unter anderem Wachstumshemmung, Osteoporose (Knochenschwund), Myopathie (Muskelerkrankung) und Nebennierenrindensuppression (Unterdrückung der körpereigenen Hormonproduktion in der Nebennierenrinde). Nicht abrupt absetzen [FI6].

Therapiesicherheit und Verlaufskontrollen

• Vor Gentherapie: Anti-AAV9-Antikörper, Blutbild einschließlich Thrombozyten, Kreatinin, ALT (GPT), AST (GOT) und Bilirubin bestimmen. Vor Zolgensma zusätzlich Gerinnung, Albumin im Serum und Troponin I prüfen. Ein Anti-AAV9-Titer über 1:50 erfordert besondere Beurteilung; hierfür ist die Sicherheit und Wirksamkeit nicht gesichert [LL2, FI4, FI5].
• Nach Gentherapie: Leberparameter mindestens drei Monate überwachen: zunächst und während der Glucocorticoid-Ausschleichphase wöchentlich, anschließend bei unauffälligem Verlauf weitere vier Wochen alle zwei Wochen. Thrombozyten mindestens im ersten Monat wöchentlich, danach präparate- und verlaufsabhängig kontrollieren [10, FI4, FI5].
• Bei Thrombozytenabfall: TMA durch zusätzliche Abklärung auf Hämolyse (Zerfall roter Blutkörperchen) und akute Nierenschädigung (plötzlich auftretende Schädigung der Nierenfunktion) ausschließen; bei Verdacht unverzüglich hämatologisch und nephrologisch mitbeurteilen lassen [9].
• Unter Risdiplam: Schwangerschaft vor Beginn ausschließen; zuverlässige Kontrazeption während der Behandlung und danach mindestens einen Monat bei Frauen beziehungsweise vier Monate bei Männern. Männliche Patienten über Fertilitätserhalt beraten. Wechselwirkungen mit MATE-Transportersubstraten, beispielsweise Metformin, berücksichtigen [FI3].

Weitere Hinweise zur Evidenz

• Nusinersen: In ENDEAR erreichten 51 % der auswertbaren behandelten Säuglinge ein motorisches Meilenstein-Ansprechen gegenüber 0 % unter Scheinintervention; auch das Überleben ohne dauerhafte Beatmung verbesserte sich. Diese Zahl gilt nicht pauschal für Kinder bis zwölf Jahre. CHERISH belegt einen Nutzen bei späterem Krankheitsbeginn [1, 2]. Bei Erwachsenen ergänzen Beobachtungsdaten zu motorischen Funktionen und patientenberichteten Ergebnissen die Evidenz; die ursprüngliche Arbeit von Osmanovic et al. ist hierfür weiterhin relevant [3].
• Risdiplam: SUNFISH Teil 2 untersuchte 180 Patienten im Alter von 2 bis 25 Jahren mit Typ 2 oder nicht gehfähigem Typ 3. Nach zwölf Monaten betrug der Gruppenunterschied auf der Motor Function Measure mit 32 Aufgaben 1,55 Punkte zugunsten von Risdiplam. Die Wirkstoffentwicklungsarbeit von Ratni et al. beschreibt den Mechanismus, ersetzt aber keinen klinischen Wirksamkeitsnachweis [4, 5].
• Intravenöse Gentherapie: In der präsymptomatischen SPR1NT-Kohorte mit zwei SMN2-Kopien erreichten alle 14 früh behandelten Kinder freies Sitzen. Ergebnisse hängen wesentlich vom Behandlungszeitpunkt und Ausgangsbefund ab; eine allgemeine Erfolgsquote von über 90 % für Sitzen, Gehen und normale Sprachentwicklung ist daraus nicht ableitbar [6].
• Intrathekale Gentherapie: In STEER wurden 126 zuvor unbehandelte Patienten von 2 bis unter 18 Jahren untersucht, die sitzen, aber nie selbstständig gehen konnten. Der Unterschied auf der erweiterten Hammersmith-Funktionsskala betrug nach 52 Wochen 1,88 Punkte zugunsten der Gentherapie. Die EU-Zulassung umfasst auch Erwachsene; direkte klinische Studiendaten ab 18 Jahren fehlen in der Fachinformation [7, FI5].
• Pränatale Risdiplam-Therapie: Der Bericht von 2025 beschreibt eine experimentelle Behandlung eines einzelnen Fetus über die mütterliche Einnahme mit anschließender postnataler Weiterbehandlung. Er liefert keinen gesicherten Nachweis für die Verhinderung einer schweren SMA. Eine pränatale Anwendung ist nicht zugelassen, wäre Off-Label-Use und ist keine leitliniengerechte Routinebehandlung; die Warnhinweise zur embryofetalen Toxizität bleiben maßgeblich [8, FI2, FI3].
• Kombination und Therapiewechsel: Ein gesicherter Zusatznutzen einer routinemäßigen Kombination SMN-gerichteter Behandlungen ist nicht belegt. Wechselentscheidungen gehören in das spezialisierte Zentrum [LL1].
• Myostatinhemmung: Apitegromab ist zum Stand 30. September 2026 keine EU-zugelassene Standardtherapie. Der europäische Zulassungsantrag für Isembyld wurde am 13. August 2026 zurückgezogen [11].

Red Flags (Warnzeichen) bei spinaler Muskelatrophie

• Akute Atemnot, Apnoen (Atemaussetzer), Zyanose (bläuliche Verfärbung von Haut oder Schleimhäuten) oder Aspiration (Eindringen von Nahrung, Flüssigkeit oder Speichel in die Atemwege): unverzügliche Notfallbeurteilung [LL1].
• Ikterus (Gelbsucht), anhaltendes Erbrechen oder Bewusstseinsstörung nach Gentherapie: sofortige Abklärung einer schweren Leberschädigung [10].
• Petechien (punktförmige Hautblutungen), Hämatome (Blutergüsse), Oligurie (stark verminderte Urinmenge) oder Krampfanfälle nach Gentherapie: TMA-Verdacht; unverzügliche stationäre Abklärung [9].
• Neue Parästhesien (Missempfindungen wie Kribbeln), Sensibilitätsverluste (Verlust der Berührungs- oder anderer Körperempfindungen) oder neuropathische Schmerzen (durch Nervenschädigung verursachte Schmerzen) nach Itvisma: zeitnahe neurologische Untersuchung [FI5].

Abkürzungsverzeichnis

• 5q: langer Arm von Chromosom 5
• 5q-SMA: 5q-assoziierte spinale Muskelatrophie
• AAV9: adenoassoziiertes Virus des Serotyps 9
• ALT: Alaninaminotransferase; auch GPT genannt
• AST: Aspartataminotransferase; auch GOT genannt
• AWMF: Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften
• CHERISH: Studienbezeichnung für eine Nusinersen-Studie bei späterem Krankheitsbeginn
• doi: Digital Object Identifier; dauerhafte Kennung einer wissenschaftlichen Veröffentlichung
• ENDEAR: Studienbezeichnung für eine Nusinersen-Studie bei Säuglingen mit frühem Krankheitsbeginn
• et al.: et alii; und weitere Autoren
• EU: Europäische Union
• FI: Fachinformation
• GOT: Glutamat-Oxalacetat-Transaminase; auch AST genannt
• GPT: Glutamat-Pyruvat-Transaminase; auch ALT genannt
• kg: Kilogramm
• LL: Leitlinie
• MATE: Multidrug and Toxin Extrusion; Bezeichnung einer Gruppe von Transportproteinen
• mg: Milligramm
• ml: Milliliter
• mRNA: messenger ribonucleic acid; Boten-Ribonukleinsäure
• prä-mRNA: Vorläuferform der Boten-Ribonukleinsäure
• S2k: Leitlinie auf Grundlage einer strukturierten Konsensfindung
• SMA: spinale Muskelatrophie
• SMN: Survival Motor Neuron
• SMN1: Survival-Motor-Neuron-1-Gen
• SMN2: Survival-Motor-Neuron-2-Gen
• SPR1NT: Studienbezeichnung für eine intravenöse Gentherapie-Studie bei präsymptomatischen Kindern
• STEER: Studienbezeichnung für eine intrathekale Gentherapie-Studie bei zuvor unbehandelten Patienten
• SUNFISH: Studienbezeichnung für eine Risdiplam-Studie bei SMA Typ 2 und Typ 3
• TMA: thrombotische Mikroangiopathie

Literatur

1. Finkel RS, Mercuri E, Darras BT et al.: Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017;377(18):1723-1732. doi: 10.1056/NEJMoa1702752
2. Mercuri E, Darras BT, Chiriboga CA et al.: Nusinersen versus Sham Control in Later-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2018;378(7):625-635. doi: 10.1056/NEJMoa1710504
3. Osmanovic A, Ranxha G, Kumpe M et al.: Treatment expectations and patient-reported outcomes of nusinersen therapy in adult spinal muscular atrophy. J Neurol. 2020;267(8):2398-2407. doi: 10.1007/s00415-020-09847-8
4. Ratni H, Ebeling M, Baird J et al.: Discovery of Risdiplam, a Selective Survival of Motor Neuron-2 (SMN2) Gene Splicing Modifier for the Treatment of Spinal Muscular Atrophy (SMA). J Med Chem. 2018;61(15):6501-6517. doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b00741
5. Mercuri E, Deconinck N, Mazzone ES et al.: Safety and efficacy of once-daily risdiplam in type 2 and non-ambulant type 3 spinal muscular atrophy (SUNFISH part 2): a phase 3, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2022;21(1):42-52. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00367-7
6. Strauss KA, Farrar MA, Muntoni F et al.: Onasemnogene abeparvovec for presymptomatic infants with two copies of SMN2 at risk for spinal muscular atrophy type 1: the Phase III SPR1NT trial. Nat Med. 2022;28(7):1381-1389. doi: 10.1038/s41591-022-01866-4
7. Proud CM et al.: Intrathecal onasemnogene abeparvovec in treatment-naive patients with spinal muscular atrophy: a phase 3, randomized controlled trial. Nat Med. 2026;32(2):481-487. doi: 10.1038/s41591-025-04103-w
8. Finkel RS, Hughes SH, Parker J et al.: Risdiplam for Prenatal Therapy of Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2025;392(11):1138-1140. doi: 10.1056/NEJMc2300802
9. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Rote-Hand-Brief zu Zolgensma (Onasemnogen-Abeparvovec): Risiko einer thrombotischen Mikroangiopathie. Drug Safety Mail 2021-17, 18.03.2021. Sicherheitsinformation und Rote-Hand-Brief
10. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Rote-Hand-Brief zu Zolgensma (Onasemnogen-Abeparvovec): Tödliche Fälle von akutem Leberversagen. Drug Safety Mail 2023-07, 16.02.2023. Sicherheitsinformation und Rote-Hand-Brief
11. European Medicines Agency: Isembyld (apitegromab). Withdrawal of application for marketing authorisation, 13.08.2026. EMA-Verfahrensinformation

Leitlinien

1. S2k-Leitlinie: Diagnostik und Therapie der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie im Kindes- und Erwachsenenalter. (AWMF-Registernummer: 022-030). Version 2.1, Dezember 2024. Langfassung [LL1]
2. Ziegler A, Wilichowski E, Schara U et al.: Handlungsempfehlungen zur Gentherapie der spinalen Muskelatrophie mit Onasemnogene Abeparvovec – AVXS-101. Konsensuspapier der deutschen Vertretung der Gesellschaft für Neuropädiatrie und der deutschen Behandlungszentren unter Mitwirkung des Medizinisch-Wissenschaftlichen Beirates der Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke. Nervenarzt. 2020;91(6):518-529. doi: 10.1007/s00115-020-00919-8. Ergänzendes älteres Konsensuspapier; aktuelle Zulassungs- und Sicherheitsangaben nach Fachinformation beachten [LL2]

Fachinformationen

1. Biogen: Spinraza 12/28/50 mg Injektionslösung. Stand Juli 2026. Fachinformation [FI1]
2. Roche: Evrysdi 0,75 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen. Stand Februar 2026. Fachinformation [FI2]
3. Roche: Evrysdi 5 mg Filmtabletten. Stand April 2026. Fachinformation [FI3]
4. Novartis: Zolgensma 2 × 10¹³ Vektorgenome/ml Infusionslösung. Stand Juli 2026. Fachinformation [FI4]
5. European Medicines Agency: Itvisma 1,2 × 10¹⁴ Vektorgenome Injektionslösung. EU-Produktinformation, veröffentlicht Juli 2026. Fachinformation [FI5]
6. mibe: Prednisolon acis 5 mg, 10 mg, 20 mg und 50 mg Tabletten. Stand Januar 2026. Fachinformation [FI6]